Zolpidem: thuốc an thần gây ngủ, Ambinox, Jonfa, Stilnox, Zoltsan

Tên chung quốc tế: Zolpidem.

Loại thuốc: An thần gây ngủ.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén, viên bao phim 5 mg và 10 mg (zolpidem tartrat).

Viên giải phóng chậm 6,25 mg và 12,5 mg (zolpidem tartrat).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Zolpidem tartrat là một dẫn chất của imidazopyridin có tác dụng an thần mạnh gây ngủ. Tuy zolpidem có cấu trúc không liên quan đến benzodiazepin nhưng zolpidem có một vài tính chất dược lý của benzodiazepin và đã tương tác với phức hợp kênh Cl - thụ thể GABA(acid gamma-aminobutyric) ở hệ TKTW tại các thụ thể benzodiazepin (BZ, omega). Không giống một số benzodiazepin tác động không chọn lọc vào các thụ thể týp 1 (BZ1, omega1), týp 2 (BZ2, omega2) ở hệ thần kinh trung ương cũng như các thụ thể týp 3 (BZ3, omega3) ở ngoại vi, dẫn đến các tác dụng dược lý không đặc hiệu, zolpidem gắn chọn lọc vào các thụ thể BZ1 với một tỷ lệ ái lực cao đối với đơn vị phụ alpha1/alpha2 nên zolpidem ít có tác dụng giãn cơ, giải lo âu và chống co giật so với benzodiazepin. Zolpizem cũng gây quên đôi chút. Zolpidem tác dụng nhanh và ngắn. Với liều thông thường gây ngủ ở người, zolpidem rút ngắn thời gian bắt đầu ngủ và kéo dài thời gian ngủ, duy trì giấc ngủ sâu (giai đoạn 3 và 4). Tính gắn chọn lọc của zolpidem vào thụ thể BZ1 có thể làm giảm tiềm năng lạm dụng thuốc và làm giảm phát triển quen thuốc nhưng chưa được công nhận. Tính chọn lọc của zolpidem về dược lý học và về độc chất học có thể phụ thuộc vào liều và loài. Ngoài ra, những thay đổi trên điện não đồ lúc ngủ do zolpidem tương tự như khi dùng với benzodiazepin. Chứng cứ hiện nay cho thấy rất ít có nguy cơ buồn ngủ ban ngày và ảnh hưởng đến hoạt động tâm lý và tâm trí.

Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy zolpidem có tác dụng gây ngủ lớn hơn giả dược và thường tương tự các benzodiazepin khi so sánh. Đã có báo cáo về lạm dụng thuốc. Về phương diện tác dụng còn dư lại ngày sau, hội chứng cai thuốc hoặc lệ thuộc thuốc, zolpidem không hơn so với các benzodiazepin tác dụng ngắn.

Nghiên cứu ở trẻ em và thiếu niên từ 6 - 17 tuổi bị mất ngủ kèm giảm chú ý/tăng hoạt động cho thấy tác dụng của zolpidem không tác dụng hơn giả dược, ngoài ra còn có một số ADR như chóng mặt, nhức đầu, ảo giác. Do đó, không nên dùng thuốc này cho trẻ em và thiếu niên.

Dược động học

Hấp thu: Zolpidem hấp thu nhanh và hầu như hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn làm chậm và giảm hấp thu thuốc. Sau khi uống từ 30 phút đến 2 giờ, thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (sau 30 phút khi uống liều 20 mg zolpidem, nồng độ đỉnh trong máu đạt được khoảng 200 nanogam/ml). Zolpidem chuyển hóa bước đầu, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 70%.

Phân bố: Thể tích phân bố khoảng 0,54 lít/kg. Zolpidem qua được sữa mẹ (3 giờ sau khi uống liều 20 mg, nồng độ trong sữa đạt từ 0,004 - 0,019%). Liên kết với protein huyết tương khoảng 92%.

Chưa biết zolpidem có qua nhau thai không.

Thải trừ và chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan nhờ cytochrom P450 tạo chất chuyển hóa không còn hoạt tính. Những chất chuyển hóa không còn hoạt tính được thải trừ chủ yếu qua thận (48 - 67% đào thải qua nước tiểu) và phân (29 - 42%). Zolpidem có nửa đời thải trừ trung bình 2,5 giờ (từ 1,4 đến 4,5 giờ); nửa đời thải trừ của thuốc kéo dài ở người cao tuổi, kéo dài hơn ở người suy gan (9,9 giờ) và suy thận. Không loại zolpidem được bằng thẩm phân lọc máu.

Chỉ định

Điều trị ngắn ngày chứng mất ngủ không thường xuyên (như khi đi du lịch).

Điều trị ngắn chứng mất ngủ tạm thời (do stress).

Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Chứng ngừng thở khi ngủ. Suy hô hấp cấp. Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính.

Chứng nhược cơ.

Suy gan, suy thận nặng.

Loạn thần.

Người mang thai và người cho con bú.

Thận trọng

Vì mất ngủ có thể là một biểu hiện của một bệnh thực thể và/hoặc một bệnh tâm thần, nên trước khi điều trị triệu chứng mất ngủ, phải thăm khám cẩn thận người bệnh. Nếu sau 7 - 10 ngày điều trị bằng zolpidem mà không đỡ, cần phải đánh giá lại, có thể do một bệnh tâm thần hoặc một bệnh nội khoa cần phải điều trị căn nguyên.

Không nên dùng thuốc ngủ quá 2 - 3 tuần.

Các thuốc ngủ và an thần bao gồm cả zolpidem có khả năng làm thay đổi nghiêm trọng cách ứng xử và tâm trạng bất thường như lái xe khi ngủ (nghĩa là lái xe trong khi không hoàn toàn tỉnh sau khi uống thuốc an thần gây ngủ mà không nhớ sự kiện đã xảy ra).

Khi dùng các thuốc này kết hợp với rượu hoặc các thuốc ức chế hệ hệ thần kinh trung ương khác, trầm cảm có thể xuất hiện hoặc nặng lên (ý tưởng tự tử), lo âu, hiện tượng quên. Do đó, khi thấy xuất hiện bất cứ ứng xử mới nào ở người đang dùng zolpidem cũng phải được thăm khám đánh giá lại. Vì một số tác dụng phụ xảy ra liên quan đến liều, nên điều quan trọng là cố gắng dùng liều thấp nhất có hiệu quả, đặc biệt đối với người cao tuổi.

Vì zolpidem tác dụng nhanh nên chỉ uống ngay trước khi đi ngủ.

Cần phải cảnh báo cho người bệnh biết thuốc ảnh hưởng đến khả năng hoạt động đòi hỏi khéo léo, phối hợp như lái xe, vận hành máy móc. Người bệnh cũng không được dùng thuốc nếu không thể được ngủ đầy đủ suốt đêm liên tục trong nhiều giờ (7 - 8 giờ) và thuốc đào thải ra khỏi cơ thể trước khi trở lại hoạt động và làm việc vì có thể xảy ra giai đoạn quên.

Thận trọng khi kết hợp với các thuốc ức chế hệ hệ thần kinh trung ương và rượu vì có cộng hợp hoặc tăng tác dụng.

Tránh ngừng zolpidem đột ngột hoặc giảm liều quá nhanh ở người bệnh dùng thuốc kéo dài (như trên 1 - 2 tuần) vì có thể thúc đẩy các biểu hiện của triệu chứng cai thuốc. Triệu chứng này tương tự như khi kết hợp với các thuốc an thần gây ngủ khác. Triệu chứng cai thuốc kết hợp với các thuốc an thần gây ngủ đi từ trạng thái khó chịu mất ngủ đến hội chứng cai thuốc gồm có co cứng cơ và bụng, nôn, vã mồ hôi, run và co giật hoặc mệt mỏi, buồn nôn, bừng đỏ mặt, chóng mặt, khóc không kiềm chế, đau bụng, hoảng sợ xảy ra trong vòng 48 giờ sau liều cuối cùng.

Thuốc nên sử dụng thận trọng ở người bệnh suy giảm chức năng hô hấp do các thuốc an thần gây ngủ có khả năng ức chế hô hấp.

Phải ngừng thuốc khi có phản ứng dị ứng như phát ban ngứa mày đay, nhất là phù mạch.

Dùng thuốc thận trọng ở người trầm cảm, người có tiền sử nghiện thuốc, người bệnh bị tổn thương chức năng hô hấp, nghiện rượu, suy gan (trường hợp nặng không được dùng), suy thận và người cao tuổi.

Tránh dùng thuốc kéo dài. Cần giải thích rõ ràng thời gian dùng thuốc cho người bệnh, tùy theo loại mất ngủ. Khi dùng thuốc từ 1 - 2 tuần trở lên, phải giảm liều dần dần trước khi ngừng để tránh hội chứng cai thuốc.

Thời kỳ mang thai

Người mang thai không nên dùng zolpidem bất kỳ thời điểm nào.

Thời kỳ cho con bú

Zolpidem phân bố vào sữa mẹ một lượng nhỏ, ảnh hưởng của thuốc trên trẻ bú mẹ chưa rõ. Tuy nhiên, để tránh ADR đối với trẻ, trong thời kỳ cho con bú người mẹ không nên dùng thuốc này hoặc ngừng cho con bú khi đã cân nhắc lợi ích của việc dùng thuốc cho mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Zolpidem nói chung dung nạp tốt ở liều điều trị. ADR có xu hướng tăng theo liều dùng, thời gian dùng thuốc, đặc biệt với người cao tuổi. ADR chủ yếu liên quan đến hệ thần kinh trung ương và tiêu hóa như buồn ngủ, chóng mặt, tiêu chảy.

Thường gặp, ADR > 1/100

Thần kinh: Buồn ngủ, ngủ lịm, nhức đầu, chóng mặt, suy nhược, lú lẫn, quên, lo âu, khó tập trung, mất vận động điều phối, toát mồ hôi.

Tiêu hóa: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, khó tiêu, táo bón, đau bụng, chán ăn.

Cơ: Đau cơ, khớp.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Ức chế tâm thần, lo âu, hồi hộp, rối loạn giấc ngủ, dị cảm, đau nửa đầu, vô cảm, đau dây thần kinh, viêm thần kinh, bại não, giảm dục cảm, nhức nửa đầu, run, khó nói.

Ngoài ra có thể gặp: Khó nuốt, rối loạn vị giác, đầy hơi, ho, khó thở, chuột rút, viêm phế quản.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Thần kinh: Ảo giác, kích thích, mất ngủ, khuynh hướng tự sát, co giật, đau dây thần kinh tọa.

Phản ứng dị ứng: Sốc phản vệ, dị ứng da và mẫn cảm với ánh sáng.

Khác: Tắc ruột, chảy máu trực tràng, chảy máu cam, co thắt phế quản, yếu cơ, viêm gân, thoái khớp, tăng enzym gan, hạ huyết áp.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Do thuốc gây buồn ngủ, chóng mặt và giảm trí nhớ nên uống thuốc vào buổi tối khi đi ngủ; không nên uống trong khi làm việc, nhất là người lái tàu xe hoặc vận hành máy móc.

Mặc dầu các thử nghiệm lâm sàng đối với zolpidem không thấy rõ khả năng gây lệ thuộc thuốc nhưng có một số báo cáo về hội chứng cai thuốc của zolpidem. Vì vậy, sau khi dùng thuốc kéo dài hoặc liều cao cần giảm liều dần dần trước khi ngừng hẳn.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Uống thuốc ngay trước khi đi ngủ. Viên giải phóng chậm phải nuốt toàn viên, không được nhai hoặc chia nhỏ.

Liều dùng

Liều dùng thay đổi tùy từng người, phải dùng liều nhỏ nhất có hiệu quả (đặc biệt đối với người cao tuổi, người suy nhược, người có bệnh gan). Tránh điều trị kéo dài.

Người lớn: Liều thường dùng: Viên nén thông thường: 10 mg trước khi đi ngủ. Hoặc viên giải phóng kéo dài: 12,5 mg. Trong tất cả các trường hợp, không được vượt quá liều 10 mg mỗi ngày.

Người cao tuổi, người suy nhược: Liều khởi đầu 5 mg (viên nén thông thường) hoặc 6,25 mg (viên giải phóng kéo dài) trước khi đi ngủ; điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Người suy gan: Liều khởi đầu 5 mg (viên nén thông thường) hoặc 6,25 mg (viên giải phóng kéo dài) trước khi đi ngủ; điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Người suy thận: Ý kiến chưa thống nhất. Nhà sản xuất cho là không cần điều chỉnh nhưng phải giám sát chặt. Một số khác cho là cần phải giảm liều vì tốc độ đào thải zolpidem chậm hơn và có những thay đổi khác về dược động học ở người suy thận không thẩm phân máu và có thẩm phân máu.

Thời gian điều trị: Càng ngắn càng tốt, nếu có thể, từ vài ngày đến 4 tuần, kể cả thời gian giảm liều. Cần hướng dẫn thời gian điều trị cho người bệnh như mất ngủ không thường xuyên (thí dụ như đi du lịch): 2 - 5 ngày; mất ngủ tạm thời (stress tinh thần): 2 - 3 tuần. Nếu điều trị rất ngắn, không cần giảm dần liều. Nếu phải điều trị lâu dài, cần phải đánh giá nhiều lần và chính xác tình trạng của người bệnh.

Cần giảm liều ở người bệnh có dùng đồng thời thuốc ức chế thần kinh trung ương khác do tăng khả năng tác dụng.

Liều cũng cần giảm ở người bệnh suy gan: Liều uống khởi đầu là 5 mg khi đi ngủ, liều có thể tăng lên 10 mg, nếu cần, ở người dưới 65 tuổi.

Sự an toàn và hiệu lực của thuốc với trẻ dưới 18 tuổi chưa được xác minh; không có khuyến cáo dùng thuốc này cho trẻ em.

Tương tác thuốc

Zolpidem được chuyển hóa chính bởi CYP3A4 và ở một mức độ ít hơn bởi CYP1A2 và CYP2D6.

Thuốc tác động đến enzym vi tiểu thể ở gan: Có tiềm năng tương tác về dược động học.

Các azol chống nấm (ketoconazol, fluconazol...) ức chế chuyển hóa, làm tăng nồng độ và tăng tác dụng của zolpidem. Vì vậy, khi dùng đồng thời với các azol chống nấm cần giảm liều zolpidem.

Rifampicin: Làm tăng chuyển hóa qua cytochrom P450 CYP3A4, làm giảm nồng độ trong huyết tương và giảm tác dụng của zolpidem. Vì vậy, khi dùng đồng thời với rifampicin cần tăng liều zolpidem.

Ritonavir và thuốc cùng nhóm: Ức chế chuyển hóa qua gan, làm tăng nồng độ của zolpidem dẫn đến gây tác dụng an thần mạnh và ức chế hô hấp. Vì vậy các nhà sản xuất khuyên không nên dùng đồng thời hai loại thuốc đó.

Thuốc ức chế hấp thu serotonin (fluoxetin, paroxetin…) ức chế chuyển hóa làm tăng tác dụng của zolpidem.

Flumazepin: Làm đảo ngược tác dụng an thần gây ngủ của zolpidem.

Độ ổn định và bảo quản

Trừ những chỉ dẫn khác của nhà sản xuất, thuốc bảo quản ở nhiệt độ từ 15 - 25 độ C; trong bao bì kín.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Tính mạng có thể bị đe dọa, nhất là khi dùng nhiều thuốc bao gồm các thuốc ức chế hệ thần kinh trung ương (kể cả rượu). Nếu chỉ nhiễm độc duy nhất zolpidem, tiên lượng thường tốt với liều lên tới 400 mg. Các dấu hiệu quá liều (zolpidem duy nhất hay nhiều thuốc) chủ yếu là ức chế hệ TKTW đi từ buồn ngủ đến hôn mê, tùy theo lượng uống. Trường hợp nhẹ: Lú lẫn, ngủ li bì. Trường hợp nặng hơn: Mất điều phối động tác, giảm trương lực cơ, hạ huyết áp, suy thở, hãn hữu tử vong.

Xử trí: Nếu quá liều do uống trước 1 giờ, gây nôn nếu người bệnh tỉnh, nếu mê, tiến hành rửa dạ dày kèm bảo vệ đường hô hấp. Quá thời gian đó, cho than hoạt tính có thể làm giảm hấp thu. Phải đặc biệt theo dõi chức năng tim mạch hô hấp ở đơn vị chăm sóc tăng cường. Có thể dùng flumazenil để chẩn đoán và/hoặc điều trị quá liều do cố ý hoặc ngẫu nhiên các loại benzodiazepin. Tính đối kháng của flumazepin đối với tác dụng của benzodiazepin có thể làm xuất hiện các rối loạn thần kinh (co giật), chủ yếu ở người bị bệnh động kinh. Không thẩm phân được zolpidem.

Tên thương mại

Ambinox; Jonfa; Stilnox; Zoltsan.