Tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Tổn thương thận hay còn gọi là bệnh thận mãn do đái tháo đường là một biến chứng nguy hiểm và thường gặp. Bệnh thận mạn do đái tháo đường được xếp vào biến chứng mạch máu nhỏ, là nguyên nhân dẫn đến suy thận mãn tính trong đó có suy thận mãn tính giai đoạn cuối phải áp dụng các biện pháp điều trị thay thế thận. Hiện nay ở nhiều quốc gia, suy thận mãn tính giai đoạn cuối do đái tháo đường týp 2 là nguyên nhân hàng đầu phải áp dụng biện pháp điều trị thay thế.

Dịch tễ học

Bệnh thận mạn do đái tháo đường đặc trưng bởi các mức độ tổn thương tăng dần bao gồm sự xuất hiện MAU, protein niệu và suy thận mãn tính các giai đoạn. Suy thận mạn tính giai đoạn cuối xảy ra trên 50% bệnh nhân đái tháo đường týp 1 trong 10 năm từ khi có bệnh thận toàn phát. Khác với đái tháo đường týp 1, đái tháo đường týp 2 do có MAU một thời gian ngắn sau khi được chẩn đoán đái tháo đường. Nếu như MAU xuất hiện trong cộng đồng nói chung bao gồm cả những bệnh nhân mắc bệnh với tỷ lệ khoảng 7% thì ở bệnh nhân đái tháo đường cả týp 1 và 2 tỷ lệ đó là 16-18%. Nếu như ở người bình thường lượng albumin mất qua nước tiểu mỗi ngày <10 mg, trong khi đó ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có MAU (+) thì lượng albumin bài xuất qua nước tiểu với lượng 30-299 mg/ngày hoặc 30-299 mg/mg creatinin. Đây là biểu hiện tổn thương thận giai đoạn sớm ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Khoảng 20-40% trường hợp bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có MAU tiến triển sang bệnh thận toàn phát. Trên thực tế, những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 lớn tuổi lại dễ bị tử vong do bệnh mạch vành khi còn ở giai đoạn sớm của bệnh thận do đái tháo đường, sau 20-25 năm khởi phát bệnh 100% trường hợp có tổn thương thận với mức độ, giai đoạn khác nhau. Nếu bệnh nhân không được điều trị hoặc điều trị không thường xuyên, hiệu quả điều trị kém thì sau 5-10 năm 80-100% bệnh nhân đái tháo đường týp 1, 40-60% bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có MAU (+) sẽ tiến triển sang giai đoạn protein niệu lâm sàng (MAC) với mức albumin ≥ 300 mg/24 giờ hoặc ≥ 300 mg/mg creatinin của mẫu nước tiểu ngẫu nhiên hoặc > 200 mg/phút khi xét nghiệm nước tiểu trong một khoảng thời gian. Microalbumin niệu là dấu hiệu chỉ điểm, tiên lượng rất tốt đối với tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường. Thật vậy, khoảng 75-80% bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và 34-42% bệnh nhân đái tháo đường týp 2 với MAU (+) sẽ xuất hiện suy thận mãn tính.

Kết quả nghiên cứu UKPDS cho thấy ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có albumin niệu âm tính thì cứ mỗi năm lại xuất hiện 2% trường hợp có MAU dương tính và 2,8-3% trường hợp có MAU (+) chuyển sang MAC/năm. Nếu tại thời điểm được chẩn đoán đái tháo đường týp 2, tỷ lệ MAU (+) vào khoảng 7,3-8% thì sau 10 năm tỷ lệ đó đạt tới 25% và 5,3% trường hợp có MAC (+), đó là chưa kể đến những trường hợp đã có suy thận mãn tính.

Suy thận mạn tính là một biến chứng ngày càng gia tăng do bệnh đái tháo đường týp 2. Tại Mỹ có khoảng 15% dân số nói chung mắc bệnh thận mãn, trong số đó có đến 90% trường hợp mắc đái tháo đường týp 2 hoặc tăng huyết áp hoặc phối hợp cả hai, 43% bệnh nhân bệnh thận mãn mới được chẩn đoán liên quan đến bệnh đái tháo đường và bệnh thận mãn do đái tháo đường cũng là nguyên nhân thường gặp nhất trong số các trường hợp điều trị bằng ghép thận. Trong số bệnh nhân nhập viện điều trị suy thận mãn tính giai đoạn cuối thì nguyên nhân do đái tháo đường chiếm tới 44% và chiếm 50% trong số các trường hợp suy thận mãn tính giai đoạn cuối nói chung. Ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có albumin niệu (+) thì tốc độ giảm mức lọc cầu thận (MLCT) khoảng 10-12ml/ph/năm. Số lượng bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có suy thận mãn tính giai đoạn cuối cần được thay thế thận gia tăng không ngừng ở tất cả các quốc gia. Tại Maroc, tỷ lệ đó là 30%. Tại Hoa Kỳ trung bình mỗi năm có khoảng 145 bệnh nhân đái tháo đường týp 2/1 triệu dân cần được thay thế thận. Ở Nhật Bản, Đài Loan con số này là 100/1 triệu dân. Tỷ lệ cao nhất trong khối liên minh châu Âu là Đức với tỷ lệ 63/1 triệu dân. Nhìn chung ở các nước kinh tế phát triển thì đái tháo đường là nguyên nhân phổ biến nhất của bệnh thận mạn giai đoạn cuối.

Sự xuất hiện bệnh thận do đái tháo đường týp 2 sẽ làm gia tăng nguy cơ bệnh mạch vành, đột quỵ não lên gấp 10 lần. Nếu bệnh nhân đái tháo đường týp 2 khi chưa có MAU thì nguy cơ bệnh tim mạch gia tăng 2-4 lần so với bệnh nhân không bị đái tháo đường có cùng tuổi, giới song khi xuất hiện MAU thì nguy cơ đó tăng lên 9 lần. Cũng là suy thận mãn tính giai đoạn cuối điều trị thay thế thận song nếu do đái tháo đường týp 2 thì thời gian sống của bệnh nhân sẽ giảm đi 20-25% so với các nguyên nhân khác. Ngay trong năm đầu chạy thận nhân tạo có khoảng 20 -25% tử vong và sau đó sẽ tăng lên trong 4-5 năm tiếp theo. Tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường chạy thận nhân tạo sống > 10 năm chỉ chiếm khoảng 10-20%.

Sinh bệnh học bệnh thận do đái tháo đường

Sinh bệnh học bệnh thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bao gồm 3 yếu tố chủ yếu, đó là sự thay đổi huyết động, rối loạn chuyển hóa một số chất và ảnh hưởng của yếu tố gen.

Sự thay đổi huyết động bao gồm huyết động hệ thống và huyết động tại thận đều là các yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường. Tăng huyết áp (THA) thường xuất hiện trước khi giảm mức lọc cầu thận và là yếu tố làm tăng tỷ lệ tiến triển bệnh thận. Tăng huyết áp hệ thống chủ yếu do tăng nồng độ của angiotensin 2- một chất có tác dụng co mạch. Các thụ cảm thể tiếp nhận angiotensin 2 phân bố tại động mạch đi của cầu thận nhiều hơn so với động mạch đến, do đó khi angiotensin gắn vào các thụ thể tại động mạch đi nhiều hơn sẽ gây co động mạch đi của cầu thận. Hậu quả của tình trạng trên là gây tăng áp lực trong cầu thận, làm màng nền cầu thận dày hơn, thải nhiều albumin ra nước tiểu. Đây là cơ chế huyết động quan trọng gây tổn thương thận. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh sự giảm albumin niệu và việc làm chậm lại sự giảm độ lọc cầu thận bằng kiểm soát tốt huyết áp. Dựa vào cơ chế rối loạn huyết động trên đây mà các tác giả đã khuyến cáo mức kiểm soát huyết áp động mạch ở bệnh nhân đái tháo đường thấp hơn so với bệnh nhân không bị đái tháo đường, theo đó nếu bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa có biểu hiện tổn thương thận thì mức kiểm soát huyết áp được đề nghị là <125/75 mmHg. Đây là mục tiêu để dự phòng hoặc điều trị bệnh thận mãn do đái tháo đường týp 2.

Tăng mức lọc cầu thận là một chỉ điểm cho sự xuất hiện MAU độc lập với HbA1c. Tăng mức lọc cầu thận xảy ra ở giai đoạn rất sớm khi có tăng huyết áp do hoạt hóa thần kinh giao cảm. Tăng tính thấm màng nền cầu thận cũng như tăng mức lọc cầu thận là do giảm sức cản của các tiểu động mạch thận. Sự thay đổi này xảy ra do ảnh hưởng của cơ chế tự điều hòa áp lực bên trong cầu thận bởi các cytokin như prostanoid, nitric oxide, yếu tố tăng sinh nội mạc mạch máu, hệ renin- angiotensin- aldosterol đặc biệt là angiotensin 2. Những thay đổi về huyết động tạo điều kiện thoát albumin ra khỏi mao mạch cầu thận, tăng sản xuất chất mầm tế bào gian mạch làm màng đáy cầu thận dày lên, gây tổn thương tế bào đáy có chân (podocytes) ở mặt ngoài màng đáy cầu thận.

Cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường là kết quả tác động của nhiều yếu tố bao gồm: sự nhiễm độc trực tiếp glucose, quá trình glycat hóa protein, sự tích tụ các sản phẩm cuối cùng của quá trình glycat hóa muộn, sự gia tăng hoạt động qua con đường chuyển hóa polyol và hexosamin gây ra sự dư thừa quá mức các phân tử phản ứng với oxygen. Chính các phân tử này kích hoạt trở lại các con đường chuyển hóa không bình thường đã nêu trên gây ra vòng xoắn bệnh lý. Glucose có tác dụng kích thích một số phân tử có vai trò như phát tín hiệu: protein-kinase C, diacyl-glycerol, mitogenic kinase, các yếu tố sao chép làm gia tăng áp lực trong cầu thận, kích hoạt bệnh thận do đái tháo đường.

Các yếu tố tăng trưởng (growth factors) cũng liên quan đến cơ chế sinh bệnh học tổn thương thận do đái tháo đường. Các yếu tố tăng trưởng bao gồm TGF- ß1, yếu tố tăng trưởng mô liên kết (connective tissue growth factors) có tác dụng gây xơ hóa khoảng kẽ và gian bào. Hormon tăng trưởng GH và insulin like growth factors 1 (ILGF-1) làm tăng mức lọc cầu thận và phì đại cầu thận. Nồng độ VEGF- vascular endothelial growth factor trong máu nói chung và trong mao mạch cầu thận nói riêng gia tăng càng làm tăng nguy cơ xuất hiện và tiến triển bệnh thận do đái tháo đường. Angiotensin 2 ngoài tác dụng gây rối loạn huyết động còn kích thích tăng sinh tế bào gian mạch làm tích lũy và phì đại chất mầm của khoang gian bào. Khi tiểu động mạch cầu thận bị co thắt dẫn đến tăng áp lực mao mạch cầu thận, kích thích các thụ thể áp lực, tăng tiết TGF-b1 và fibronectin là những chất có tác dụng tăng sinh tổ chức liên kết khoảng kẽ và thâm nhập đại thực bào vào khoảng kẽ. Hormon tuyến cận giáp có tác dụng phân bào tại thận. Trong bệnh đái tháo đường có sự gia tăng parathyroid hormon related protein (PTHrP) qua trung gian receptor PTH1. Tăng glucose và angiotensin 2 làm tăng PTHrP thông qua thụ thể PTH 1 do đó làm tăng PTH.

Vitamin D cũng tham gia vào cơ chế bệnh sinh của bệnh thận do đái tháo đường. Chất 1,25 dihydroxy vitamin D3 ngăn cản quá trình sản xuất fibrinectin và collagen N protein do tăng glucose gây ra. Ngoài ra vitamin D 3 còn ngăn chặn protein ức chế đại thực bào- MIP1 (macrophage inhibitor-protein 1), renin-angiotensin, TGF- ß1 của tế bào gian mạch và tế bào cạnh cầu thận. Ở bệnh nhân đái tháo đường khi đã có tổn thương thận và nhất là khi đã có suy thận mãn tính sẽ giảm nồng độ vitamin D 3 do đó các tác dụng ức chế trên của nó sẽ không xảy ra.

Trong những nghiên cứu gần đây cho thấy ion magnesium đóng vai trò trong việc xuất hiện các biến chứng nói chung và biến chứng thận do đái tháo đường nói riêng. Nếu thiếu magnesium gây rối loạn chức năng nội mạc, viêm, giảm đáp ứng với stress oxy hóa, hậu quả là gia tăng vữa xơ động mạch. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có khoảng 1/3 trường hợp giảm nồng độ magnesium trong máu do tăng đào thải qua thận. Khi bổ sung magnesium sẽ cải thiện được tình trạng kháng insulin. Giảm magnesium còn góp phần gây biến chứng thần kinh, mắt, loét bàn chân và albumin niệu. Sakaguchi năm 2012 đã nêu ra nhận xét: giảm magnesium là một chỉ điểm có giá trị đối với tiến triển của suy thận mạn tính ở bệnh nhân đái tháo đường  týp 2.

Yếu tố gen và di truyền cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh thận mãn do đái tháo đường. Những biến đổi của gen đa hình thái tác động lên biến chứng thận thông qua hệ renin- angiotensin-aldosterol, peroxysome proliferator activated receptor gamma (PPARg), nitric oxid nội mạc, glucose transporter 1, aldose reductase và apolipoprotein E. Ảnh hưởng của gen lên quá trình chuyển hóa tế bào ở bệnh nhân đái tháo đường xảy ra theo nhiều hướng khác nhau, tùy theo từng cá thể và chủng tộc.

 Bên cạnh 3 cơ chế chủ yếu trên gây tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 còn tồn tại 1 số yếu tố nguy cơ gây bệnh thận bao gồm: thời gian mắc bệnh kéo dài, mức độ kiểm soát glucose huyết thanh, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, dư cân, béo phì. Khi các chỉ số glucose, huyết áp, lipid máu và chỉ số khối cơ thể (BMI) kiểm soát kém chiếm tỉ lệ cao sẽ là những yếu tố phối hợp gây tác động lên các cơ quan đích trong đó có thận, bên cạnh đó còn làm gia tăng mức độ kháng insulin và giảm độ nhạy cảm insulin, chức năng tế bào b. Đặc biệt hút thuốc lá được xác định là yếu tố nguy cơ cho sự xuất hiện, tiến triển của albumin niệu. Nicotin kích thích tăng sinh các tế bào gian mạch cầu thận và tham gia điều hòa quá trình sản xuất các chất khung của ngoại bào. Hút thuốc lá thúc đẩy nhanh sự xuất hiện bệnh thận do đái tháo đường týp 2 mặc dù bệnh nhân  được kiểm soát tốt các chỉ số, được dùng ức chế men chuyển.

Protein niệu là một dấu ấn sinh học quan trọng chứng tử sự xuất hiện bệnh thận mạn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Về phần mình khi nồng độ protein niệu tăng cao lại trở thành yếu tố nguy cơ làm cho tiến triển bệnh thận mạn đã có.

Mối liên quan giữa kháng insulin và tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường

Kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu của bệnh đái tháo đường týp 2 đồng thời cũng là yếu tố đóng vai trò quan trọng trong sự xuất hiện biến chứng cơ quan đích trong đó có bệnh thận mãn. Hơn thế nữa, kháng insulin còn là chỉ số có ảnh hưởng đến tiến triển, hiệu quả điều trị của bệnh nói chung và biến chứng nói riêng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: kháng insulin xuất hiện từ 10-12 năm trước khi bệnh đái tháo đường týp 2 biểu hiện trên lâm sàng. Trong thời gian trên tuy nồng độ glucose huyết thanh vẫn bình thường hoặc thuộc giai đoạn tiền lâm sàng của bệnh song đã xuất hiện tổn thương thận chủ yếu biểu hiện bằng MAU. Những trường hợp tiền đái tháo đường có MAU (+) nếu sau đó chuyển sang giai đoạn lâm sàng của bệnh thì MAU vẫn tồn tại và sau đó tiến triển sang giai đoạn tiếp theo. Ngược lại, nếu tình trạng trên không phát triển thành bệnh thật sự thì MAU cũng có thể vẫn tồn tại hoặc trở về bình thường.

Kháng insulin đóng vai trò quan trọng trong việc xuất hiện vữa xơ động mạch. Biến chứng mạch máu các cơ quan đích ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chủ yếu thông qua cơ chế vữa xơ động mạch. Vì vậy sự hiện diện và mức độ kháng insulin sẽ tác động lên quá trình vữa xơ động mạch. Kháng insulin gây rối loạn tế bào nội mạc mạch máu dẫn đến tăng tính thấm thành mạch, tăng endothelin 1 gây co thắt và tiểu đạm vi thể. Mối liên quan qua lại giữa kháng insulin và tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 xuất hiện và đã được khẳng định, tồn tại trong tất cả các giai đoạn tiến triển của biến chứng thận. Các biện pháp can thiệp nhằm giảm mức độ kháng insulin đồng thời cũng là biện pháp dự phòng hoặc điều trị bệnh thận mãn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận còn được bổ sung bằng sự tích lũy các sản phẩm chuyển hóa từ đạm, giảm tiết adiponectin, viêm mạn tính, gia tăng nồng độ các yếu tố tiền viêm như TNF a, cường cận giáp thứ phát. Erythropoietin cũng được xác định có vai trò trong kháng insulin. Kraus và cộng sự trong nghiên cứu của mình đã nhận thấy: khi nồng độ ure máu tăng mạn tính thì các chất có gốc ure cyanat tương tác với các acid amin tạo ra carbamoyl. Về phần mình carbamoyl có ảnh hưởng đến khả năng gắn kết, lưu hành và chuyển hóa glucose. Chất N-carbamoyl-L-Asparagin (N-C-Asn) có tác dụng làm giảm nhạy cảm của insulin tại các mô đích ngoại vi, có thể tới 34%.

Ở những bệnh nhân suy thận mãn tính không do đái tháo đường cũng hiện hữu kháng insulin được đặc trưng bằng tăng nồng độ insulin máu, rối loạn dung nạp glucose, tăng glucose huyết thanh gây đái tháo đường thứ phát, RLLM, nhiễm dyscelectrolyteria, nhiễm toan do tăng ure, tăng các chất trung gian hay sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hóa. Kháng insulin ở bệnh nhân suy thận mãn tính cũng làm gia tăng nguy cơ biến chứng tim mạch cho BN. Kháng insulin có thể là hậu quả trực tiếp của bệnh thận mạn. Do đó kháng insulin ở đái tháo đường týp 2 có tổn thương thận là sự phối hợp kháng insulin thuộc cơ chế bệnh sinh của bệnh và kháng insulin do bệnh thận mạn gây ra.

Kháng insulin có thể là yếu tố tiên đoán của bệnh thận mãn do đái tháo đường. Kháng insulin xuất hiện ở những bệnh nhân ngay trong giai đoạn nhẹ của bệnh thận mãn. Nếu như chỉ số huyết áp, lipid máu chỉ có giá trị tiên đoán bệnh thận trong thời gian ngắn thì kháng insulin lại có giá trị tiên đoán bệnh thận do đái tháo đường trong thời gian dài. Giảm nhạy cảm insulin đã được xác định có liên quan đến chức năng thận bị suy giảm ngay cả khi giai đoạn tiền đái tháo đường. Có mối liên quan giữa kháng insulin với các giai đoạn khác nhau của tổn thương thận do đái tháo đường . Kháng insulin có liên quan với sự tiến triển của bệnh thận mãn do đái tháo đường song không tìm thấy tương quan có ý nghĩa giữa mức độ kháng insulin và nồng độ albumin niệu. Có bằng chứng về mối tương quan giữa độ nhạy cảm insulin với suy thận chức năng cũng như suy thận thực thể ngay từ giai đoạn sớm của bệnh đái tháo đường týp 2 thậm chí ở giai đoạn tiền đái tháo đường. Ở bệnh nhân đái tháo đường  týp 2 khi đã có suy thận mạn tính nhất là khi mức lọc cầu thận < 30 ml/phút thì chức năng tế bào b tuy giảm song thời gia bán hủy của insulin tăng lên 2-5 lần do đó tuy liều insulin điều trị có thể thấp song vẫn có thể gây hạ glucose huyết thanh và tác dụng của insulin sẽ kéo dài hơn.

Kháng insulin đóng vai trò có ý nghĩa trong sự xuất hiện biến chứng thận do đái tháo đường týp 2 và các biện pháp điều trị nhằm giảm tình trạng kháng insulin cũng sẽ góp phần thuyên giảm biến chứng thận. Nếu kiểm soát tốt các chỉ số bao gồm glucose, HbA1c, huyết áp, lipid, dư cân, béo phì sẽ cải thiện được mức độ kháng insulin. Bằng cách đó trực tiếp hay gián tiếp cũng sẽ cải thiện được mức độ tổn thương các cơ quan đích nói chung và biến chứng thận nói riêng. Nếu sau điều trị tích cực và mức độ kháng insulin không thuyên giảm, tiếp tục gia tăng sẽ là bằng chứng định hướng cho sự tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường týp 2.

Tổn thương giải phẫu bệnh của thận do đái tháo đường

Bệnh thận do đái tháo đường là bệnh lý vi mạch của thận đặc trưng bởi sự dày màng đáy mao mạch cầu thận, lắng đọng các glycoprotein ở trung mạc. Các tổn thương giải phẫu bệnh cấu trúc thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bao gồm tổn thương ở cầu thận, mạch máu và ống kẽ thận.

Biến đổi mô bệnh học thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 được Kimmelstiel và Wilson mô tả lần đầu tiên vào năm 1936, sau đó được khẳng định và bổ sung thêm bằng các kết quả nghiên cứu của Fahr-1942, Spuhler và Zollinger-1943. Các nghiên cứu sinh thiết và tử thiết thận đều nhận định biến đổi mô bệnh học ở thận giữa bệnh nhân đái tháo đường týp 1 và 2 là tương tự nhau.

Tổn thương dạng hạch (nodula lesion) trong cầu thận mà Kimmelstiel và Wilson mô tả được coi là tổn thương đặc trưng, hay gặp của bệnh thận đái tháo đường, gọi là xơ cầu thận dạng nốt hay thận Kimmelstiel- Wilson thường kèm theo xơ hóa toàn bộ cầu thận. Hình ảnh mô bệnh học điển hình là xơ lan tỏa của khoang gian mạch và sự dày lên của màng nền cầu thận.

Các tổn thương hay gặp cấu trúc thận do đái tháo đường bao gồm:

Tổn thương cầu thận: xơ cứng gian mạch cầu thận lan tỏa, xơ cứng gian mạch cầu thận khu trú, tổn thương bao dạng giọt (capsular drop lesion), dày màng nền cầu thận.

Tổn thương mạch máu: xơ cứng dưới nội mạc tiểu động mạch do hyalin, vữa xơ động mạch lành tính.

Tổn thương ống - kẽ thận: tổn thương dạng giọt nhỏ do lắng đọng hyalin ở ống lượn gần, lắng đọng glycogen (tổn thương Armanni- Ebstain), teo đét ống thận, xơ hóa khe thận.

Ngoài các tổn thương thường gặp trên đây còn quan sát thấy hoại tử nhú thận. Dựa vào phương pháp chụp bể thận tĩnh mạch (UIV) ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có nồng độ creatinin máu bình thường phát hiện 24% trường hợp có hoại tử nhú thận. Nếu xét nghiệm nước tiểu thì hồng cầu niệu vi thể, mủ niệu  không có nhiễm khuẩn là triệu chứng của hoại tử nhú thận gặp với tỷ lệ cao. Nhú thận hoại tử có thể bong ra và trôi theo dòng nước tiểu, có thể thấy được mẩu nhú thận trong nước tiểu hoặc khi chụp UIV với hình ảnh dấu hiệu sâu ăn hoặc dấu hiệu hình chuông lồi về phía nhu mô thận hoặc có vệt thuốc cản quang xen vào giữa nhú thận và nhu mô thận. Có thể nhú thận hoại tử bong ra trôi theo dòng nước tiểu gây tắc nghẽn đường niệu xuất hiện cơn đau quặn thận hoặc suy thận cấp.

Biểu hiện và phân loại tổn thương thận do đái tháo đường

Tổn thương cầu thận là biểu hiện đặc trưng nhất của bệnh thận do đái tháo đường týp 2. Đặc điểm tổn thương cầu thận được biểu hiện với 3 giai đoạn nối tiếp nhau bao gồm: MAU, MAC hay còn gọi là bệnh thận lâm sàng và sau đó là suy thận mạn tính các giai đoạn.

Sự xuất hiện MAU là biểu hiện đầu tiên sớm nhất của bệnh thận do đái tháo đường, đây là hậu quả trực tiếp của tổn thương mao mạch cầu thận, là biến chứng mạch máu nhỏ ở bệnh nhân đái tháo đường

Khái niệm vi protein niệu – MAU được đề cập lần đầu cách đây 40 năm. Lúc đầu người ta lấy nước tiểu 24 giờ, sau đó lại dựa vào tỷ lệ protein/creatinin nước tiểu là tỷ số có tương quan chặt chẽ với protein niệu 24 giờ. Cho đến năm 2004, sau nghiên cứu REENAL đã khẳng định giá trị của tỷ lệ protein/ creatinin nước tiểu nhưng sau đó cho đến năm 2005, một nhóm các chuyên gia quốc tế đã nêu khái niệm albumin/creatinin nước tiểu thấy có những ưu điểm hơn do đó sử dụng thay thế cho tỷ lệ protein/creatinin nước tiểu. Chính vì vậy có thể sử dụng 1 vài chỉ số để xác định vi protein niệu hay protein niệu trong thực hành lâm sàng.

Ngưỡng chẩn đoán MAU (+) có thể khác biệt nhau giữa các mức được nêu. Các tác giả Pháp xác định MAU (+) khi tỷ lệ albumin/ creatinin trong khoảng 2,5 – 25 mg/mmol đối với nam và 3,5 – 35 mg/mmol đối với nữ. Tuy vậy sự khác biệt về mức độ khá nhỏ nên ít gây bỏ sót chẩn đoán.

Liên đoàn đái tháo đường Quốc tế (IDF) năm 2003 đã nêu 5 cách xác định sự xuất hiện MAU hoặc protein niệu.

Khi so sánh mẫu nước tiểu ngẫu nhiên buổi sáng với 24 giờ nếu ngưỡng dưới MAU trong khoảng 17-20 mg/l thì mẫu nước tiểu buổi sáng vẫn đạt độ nhạy 100%, độ đặc hiệu 80% so với kết quả xét nghiệm nước tiểu 24 giờ định lượng theo phương pháp chuẩn và được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán MAU. Đa số các tác giả thường sử dụng nồng độ albumin tính bằng mg/l hoặc tỷ lệ albumin/ creatinin (mg//mmol) trong thực hành lâm sàng để xác định MAU.

Cần lưu ý một số nguyên nhân có thể gây tăng thải albumin niệu như sốt cao, suy tim nặng, tăng huyết áp ác tính, hôn mê do tăng glucose huyết thanh, hoạt động thể lực nặng, phụ nữ có thai, nhiễm trùng đường niệu, đái máu đại thể.

Giai đoạn tổn thương thận với MAU hoặc protein niệu hầu hết đều biểu hiện không triệu chứng trên lâm sàng. Một số trường hợp với protein niệu đạt mức > 3,5g/24 giờ hoặc có tỷ lệ protein creatinin ≥ 3/1 thì có thể biểu hiện lâm sàng của HCTH với biểu hiện phù to toàn thân, tràn dịch các khoang thanh mạc, giảm albumin máu, tăng lipid máu.

Tổn thương mô bệnh học dựa vào sinh thiết thận không cho kết quả đặc hiệu trong việc xác định xơ hóa cầu thận do đái tháo đường nhất là khi đã có bệnh võng mạc xuất hiện. Chính vì vậy không cần thiết phải tiến hành sinh thiết thận để xác định thể tổn thương mô bệnh học do đái tháo đường mà chỉ cần dựa vào xét nghiệm MAU, protein niệu hoặc mức lọc cầu thận cũng đủ để đánh giá đặc điểm, mức độ tổn thương.

Một trong các thể tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường là suy thận mãn tính các giai đoạn. Do tổn thương mạn tính các cấu trúc của thận đặc biệt là cầu thận sẽ đến giai đoạn suy giảm chức năng thận. Khi suy thận mạn tính xuất hiện tăng ure, creatinin, acid uric máu, giảm ure, creatinin niệu và khách quan nhất là giảm mức lọc cầu thận.

Mức lọc cầu thận có thể ước lượng dựa vào công thức Cockcroft- Gault:

MLCT=[140-tuổi(năm) x cân nặng(kg)]/0,814 x Creatinin huyết thanh (mmol/l).

Nếu là bệnh nhân nữ thì nhân kết quả tính được với 0,85 là hệ số điều chỉnh theo giới. Đơn vị tính mức lọc cầu thận: ml/phút.

Tuy vậy nếu bệnh nhân tổn thương thận có phù nhất là khi có biểu hiện của HCTH thì nên tính mức lọc cầu thận dựa vào công thức của Hội thận học Hoa Kỳ (MDRD) bằng phương trình chuẩn có điều chỉnh, theo đó:

MLCT (ml/phút/1,73m2) = 1,86 x(Pcr) ^-1,154 x (tuổi) ^-0,203

Trong đó Pcr là nồng độ creatinin huyết thanh tính bằng mmol/l, tuổi tính bằng năm. Nếu là bệnh nhân nam thì nhân kết quả với 1,212; bệnh nhân nữ: 0,742 là hệ số điều chỉnh theo giới. Công thức trên được tính bằng phần mềm tại trang web:http:///www.kidney.org/professionals/kidoqigfr- calculator.cfm.

Ngoài 3 thể lâm sàng bệnh thận đái tháo đường gồm: MAU, protein niệu và suy thận mãn tính các giai đoạn thì Hội thận học Hoa Kỳ còn phân chia giai đoạn bệnh thận mãn dựa vào mức lọc cầu thận.

Bảng 1.2: Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn do đái tháo đường

Điều trị tổn thương thận ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Tổn thương thận do đái tháo đường týp 2 có thể dự phòng nhằm tránh sự xuất hiện hoặc kéo dài thời gian dẫn đến xuất hiện. Khi đã có tổn thương thận thì các biện pháp can thiệp vẫn có thể điều chỉnh về bình thường nếu tổn thương ở mức độ nhẹ hoặc kéo dài thời gian tồn tại của mức độ tổn thương đã có thậm chí kéo dài thời gian phải áp dụng biện pháp điều trị thay thế thận nếu bệnh nhân đã có suy thận mãn tính hoặc kéo dài thời gian sống của bệnh nhân đã áp dụng biện pháp điều trị thay thế thận. Nói chung bệnh thận mãn do đái tháo đường týp 2 là một biến chứng mạn tính, nguy hiểm, tiến triển không ngừng song vẫn có các biện pháp nhằm làm chậm hoặc giảm nhẹ tổn thương thận đã xuất hiện. Các biện pháp dự phòng, điều trị bệnh thận do đái tháo đường cũng bao gồm các biện pháp điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 nói chung song cũng có 1 số nét đặc thù dành riêng cho bệnh thận mãn. Các biện pháp nhằm kiểm soát tốt hơn các yếu tố với 1 số mục tiêu riêng biệt.

Biện pháp và mục tiêu điều trị tổn thương thận do đái tháo đường cần phải cá thể hóa dựa vào đặc điểm, mức độ tổn thương đã có.

Điều trị bệnh thận do đái tháo đường týp 2 có microalbumin hoặc protein niệu đơn thuần

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tổn thương thận thể MAU hoặc protein niệu đơn thuần không kèm theo HCTH thì các biện pháp kiểm soát glucose huyết thanh vẫn bao gồm tiết chế ăn uống, rèn luyện thể lực và dùng thuốc. Các thuốc kiểm soát glucose huyết thanh giai đoạn này có thể sử dụng đơn độc hoặc phối hợp bao gồm  metformin, glucobay,TZD, ức chế DPP-4 và insulin. Nếu ngoài biến chứng thận còn xuất hiện biến chứng các cơ quan đích khác, thời gian phát hiện bệnh đã lâu, mức độ kiểm soát glucose ở mức kém thì nên ưu tiên sử dụng insulin. Khi sử dụng các thuốc uống để kiểm soát glucose huyết thanh nên lựa chọn nhóm thuốc cải thiện kháng insulin như metformin, TZD. Ở giai đoạn này, mục tiêu kiểm soát glucose huyết thanh lúc đói <7,5 mmol/l, tương đương như  bệnh nhân không có tổn thương thận, HbA1c <7,0%.

Nếu như bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có biến chứng thận thì mục tiêu kiểm soát HA< 125/75 mmHg. Thuốc được lựa chọn để kiểm soát huyết áp là ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể AT1. Cũng có thể phối hợp với lợi tiểu hoặc ức chế thụ thể b giao cảm. Nếu sử dụng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể AT1 có thể làm giảm hoặc đưa MAU (+) về mức bình thường, làm chậm tiến triển từ MAU sang MAC, đưa MAC về MAU hoặc làm chậm tiến triển từ MAC (+) với chức năng thận bình thường sang giai đoạn giảm chức năng thận. Ngay cả khi huyết áp bình thường song đã có MAU hoặc MAC (+) thì vẫn nên dùng ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể AT1 liều thấp để làm giảm áp lực cầu thận và giảm thải albumin theo nước tiểu. Hiệu quả điều trị cần đạt mục tiêu là giảm albumin niệu càng nhiều càng tốt. Mục tiêu hợp lý nếu đưa protein niệu về mức < 1g/24 giờ hoặc giảm ít nhất 50% so với nồng độ trước khi điều trị.

Kiểm soát lipid cũng rất cần thiết ở những bệnh nhân đã có tổn thương thận nhằm mục đích làm giảm tác động gây vữa xơ động mạch, giảm mức độ kháng insulin. Kiểm soát lipid máu tối ưu có thể góp phần làm đảo ngược hoặc làm chậm tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường. Thuốc sử dụng tốt nhất để hạ lipid máu là nhóm statin. Mục tiêu hạ lipid máu tối ưu là: cholesterol < 5,0 mmol/l; LDL-c < 2,6 mmol/l và triglycerid < 1,7 mmol/l.

Chế độ ăn hạn chế protein khi chưa có suy thận có tác dụng làm chậm quá trình tiến triển suy thận mãn tính ở bệnh nhân đã có MAU hoặc MAC (+). Nên duy trì chế độ ăn protein ở mức ≤ 0,8g/kg cân nặng/ ngày.

Có nhiều bằng chứng cho thấy bỏ thuốc lá có thể hạn chế được tiến triển bệnh thận do đái tháo đường ở những bệnh nhân có MAU hoặc MAC (+).

Nói chung các biện pháp điều trị tích cực, phù hợp, đạt hiệu quả cao khi mà bệnh nhân đái tháo đường týp 2 mới có MAU hoặc MAC (+) có thể sẽ đảo ngược được mức độ hoặc làm chậm tiến triển tổn thương thận, thuyên giảm được mức độ kháng insulin, cải thiện chức năng tế bào.

 Điều trị hội chứng thận hư ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Hội chứng thận hư ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 xuất hiện là do cơ chế xơ hóa các mao mạch cầu thận, sự dày lên của màng nền cầu thận chứ không do sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch lên màng nền cầu thận gây viêm giống như trong bệnh cầu thận mạn tính tiên phát hoặc lupus ban đỏ hệ thống. Do đó các biện pháp điều trị bệnh nhân có hội chứng thận hư chủ yếu là kiểm soát tốt glucose huyết thanh, giảm mức độ kháng insulin, cải thiện chức năng tế bào b, điều trị triệu chứng hiện có.

Nếu bệnh nhân HCTH mà chức năng thận bình thường thì biện pháp kiểm soát glucose huyết thanh ngoài insulin thì TZD và ức chế DPP-4 vẫn được chỉ định.

Huyết áp cần được kiểm soát tốt dưới mức 125/75 mmHg bằng việc sử dụng ức chế men chuyển hoặc ức chế AT1. Sự kết hợp giữa ức chế men chuyển hoặc ức chế AT1 với aldacton sẽ gia tăng hiệu quả kiểm soát HA và giảm thải protein niệu. Lợi tiểu quai nhóm furosemid cùng với aldacton sẽ sử dụng để điều trị triệu chứng phù, tràn dịch các khoang thanh mạc, tuy vậy phải chú ý tác dụng của thuốc có thể gây rối loạn điện giải hoặc mất nước nhiều dẫn đến tăng áp lực thẩm thấu ở bệnh nhân kiểm soát glucose huyết thanh không tốt. Để điều chỉnh áp lực keo do giảm protein, albumin máu cần được bổ sung albumin, đạm thích hợp. Rối loạn lipid máu ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có hội chứng thận hư là sự kết hợp RLLM tiên phát và thứ phát, do đó cần được sử dụng thuốc nhóm statin trong điều trị.

Hiện nay việc sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch để điều trị HCTH ở bệnh nhân đái tháo đường chưa có sự thống nhất, do đó không được nêu trong các khuyến cáo, trong y văn. Các thuốc ức chế miễn dịch có thể cân nhắc chỉ định cho một số trường hợp nhằm tác động vào quá trình xâm nhập, lắng đọng tế bào lympho, các bổ thể tại cầu thận, khe thận và ống thận thông qua miễn dịch trung gian tế bào chứ không phải là miễn dịch dịch thể.

Điều trị suy thận mạn ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2

Suy thận mạn tính là giai đoạn tổn thương thận không hồi phục, tiến triển từ từ và cuối cùng là suy thận mãn tính giai đoạn cuối. Mục tiêu của điều trị suy thận mãn tính ở giai đoạn chưa phải áp dụng điều trị thay thế thận là kéo dài thời gian phải áp dụng biện pháp thay thế, còn đối với bệnh nhân đã áp dụng điều trị thay thế thận thì kéo dài thời gian sống, chất lượng cuộc sống cho BN. Điều trị suy thận mãn tính do đái tháo đường týp 2 cũng bao gồm các biện pháp tương tự như một bệnh nhân suy thận mãn tính do các nguyên nhân khác song có 1 số điểm đặc biệt cần lưu ý.

Mục tiêu chính của điều trị tăng glucose huyết thanh là kiểm soát được HbA1c mà không gây hạ glucose huyết thanh nặng trên lâm sàng. Trước hết về kiểm soát glucose huyết thanh phải sử dụng insulin, song do bệnh nhân suy thận mãn tính kèm theo nhiều rối loạn chuyển hóa các chất khác cho nên mức kiểm soát glucose huyết thanh có thể chấp nhận được ở mức 8% đối với HbA1c, glucose huyết thanh lúc đói 8,0 - 10,0 mmol/l. Tuy suy thận mãn tính làm gia tăng mức độ kháng insulin, so với bệnh nhân không có suy thận mãn tính cho nên liều lượng insulin thường thấp hơn, ưu tiên dùng loại tác dụng nhanh, chia nhiều lần trong ngày để đề phòng hạ đường huyết. Các khuyến cáo về  HbA1c của ADA, AACE chỉ là những khuyến cáo chung, vì vậy cần cá nhân hóa mục tiêu điều trị dựa vào lâm sàng. Phải cân nhắc giữa mục tiêu hạ thấp HbA1c và các tác dụng có lợi với tính an toàn, trong đó có xem xét đến thời gian phát hiện đái tháo đường, tuối/tuổi thọ, bệnh kèm, các biến chứng mạch máu nhỏ trong đó có bệnh thận đái tháo đường và khả năng phát hiện hạ glucose huyết thanh của bệnh nhân.

Bệnh nhân suy thận mãn tính cần tiết chế ăn uống, giảm đạm, có thể bổ sung keto acid dạng uống hoặc dung dịch truyền như Amiyu, Neoamiyu, Nephrosteril… Kiềm hóa máu bằng dung dịch natri bicarbonate cũng được sử dụng sớm hơn khi mức lọc cầu thận < 30 ml/phút. Lợi tiểu nhóm furosemid được chỉ định nhất là khi có phù, tăng huyết áp. Nếu bệnh nhân không có tăng kali máu có thể phối hợp với aldacton.

Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 đã có suy thận mãn tính nhất là khi mức lọc cầu thận < 30,0 ml/phút thì suy chức năng tế bào ß giảm song thời gian bán hủy của insulin tăng lên 2-5 lần do đó dù liều lượng insulin sử dụng có thể không cao nhưng vẫn gây hạ đường huyết và tác dụng của insulin kéo dài hơn.

Huyết áp bệnh nhân cần được kiểm soát tốt với mục tiêu huyết áp tâm thu (HATT) 120-125 mmHg, huyết áp tâm trương (HATTr) 75-80 mmHg. Nếu không có tăng kali máu thì ức chế men chuyển, ức chế AT1, ức chế thụ thế b giao cảm vẫn là những thuốc được lựa chọn hàng đầu. Nếu khó kiểm soát huyết áp hoặc tăng huyết áp kháng trị có thể phối hợp với thuốc chẹn kênh canxi hoặc alpha-methyldopa.

Điều trị thiếu máu do suy thận mãn tính ở bệnh nhân đái tháo đường cần được chỉ định sớm hơn. Nếu ở bệnh nhân thiếu máu do suy thận mãn tính không có đái tháo đường chỉ định sử dụng erythropoietin tái tổ hợp người theo công nghệ gien khi Hb ở mức 10-11 g/l thì ở bệnh nhân đái tháo đường cần sử dụng khi Hb ở mức 11-12 g/l. Liều lượng, cách sử dụng EPO tương tự như những bệnh nhân không có đái tháo đường.

Áp dụng các biện pháp điều trị thay thế thận cũng cần được chỉ định sớm khi bệnh thận mãn ở giai đoạn 4 hoặc mức lọc cầu thận <30 ml/phút. Tùy theo từng bệnh nhân mà lựa chọn lọc màng bụng, lọc máu ngoài cơ thể hoặc ghép thận.