Tizanidine hydrochlorid: thuốc giãn cơ xương, Musidin, Novalud, Sirdalud, Sirvasc

Tên chung quốc tế: Tizanidine hydrochloride.

Loại thuốc: Giãn cơ xương, tác động hệ thần kinh trung ương.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 2 mg, 4 mg (tizanidin).

Viên nang: 2 mg, 4 mg, 6 mg (tizanidin).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Tizanidin là chất chủ vận alpha2-adrenergic, tác động vào thần kinh trung ương vùng tủy sống và trên tủy sống. Thuốc làm tăng ức chế tiền synap của các nơron vận động tại thụ thể alpha2-adrenergic, có thể bằng cách làm giảm giải phóng các amino acid kích thích và ức chế quá trình kích thích caeruleospinal, dẫn đến làm giảm co cứng. Có giả thuyết từ một số công trình nghiên cứu cho rằng tizanidin có thể có tác động sau synap tại các thụ thể aminoacid kích thích. Ngoài ra, tizanidin còn có thể có tác dụng tại các thụ thể imidazol. Tizanidin tác dụng chủ yếu trên nơron có nhiều synap, do đó làm giảm quá trình kích thích các nơron vận động trên tủy sống nên làm giảm co cơ và không làm yếu cơ quá mức. Trên động vật thực nghiệm, tizanidin không tác dụng trực tiếp trên các sợi cơ - xương hay bản vận động thần kinh - cơ. Tizanidin cũng có tác dụng nhẹ trên phản xạ đơn synap, do vậy có tác dụng kích thích caeruleospinal. Chưa biết rõ cơ chế tác dụng chính xác của tizanidin.

Tizanidin có tác dụng làm giảm huyết áp có thể do thuốc gắn vào thụ thể imidazolin. Trên động vật thực nghiệm, tizanidin có hoạt lực làm giảm huyết áp bằng 1/15 đến 1/10 của clonidin, một chất chủ vận alpha2-adrenergic. Tác dụng làm giảm huyết áp này nhẹ và nhất thời, có liên quan đến hoạt tính giãn cơ của thuốc.

Tinazidin cũng có tác dụng chống nhận cảm. Tuy nhiên, tác dụng được tạo ra thông qua cơ chế thụ thể alpha2-adrenergic chứ không phải cơ chế gây ngủ hoặc morphin nội sinh. Liều chống nhận cảm được xác lập thấp hơn liều tạo giãn cơ.

Nhiều công trình nghiên cứu khác nhau cho thấy tinazidin còn chống co giật, hạ nhiệt, tác dụng ở dạ dày - ruột và ức chế giao cảm.

Dược động học

Tizanidin hấp thu tốt qua đường uống. Ở điều kiện dạ dày không có thức ăn, viên nén và nang thuốc có tương đương sinh học; nhưng nếu có thức ăn thì mức độ và tốc độ hấp thu, nồng độ đỉnh đều thay đổi. Sau khi dùng viên nén hoặc nang ở điều kiện dạ dày không có thức ăn khoảng 1 giờ, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương và có tác dụng tối đa, sẽ hết tác dụng vào khoảng 3 - 6 giờ; khi dạ dày có thức ăn, thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khi uống viên nén 1,5 giờ và sau khi uống nang là 3 – 4 giờ. Với viên nén khi dạ dày có thức ăn, nồng độ đỉnh trong huyết tương tăng khoảng 30%, thời gian đạt đỉnh tăng khoảng 25 phút và mức độ hấp thu tăng khoảng 30%. Với nang khi dạ dày có thức ăn, nồng độ đỉnh trong huyết tương giảm khoảng 20%, thời gian đạt đỉnh tăng khoảng 2 - 3 giờ và mức độ hấp thu tăng khoảng 10%.

Uống nang thuốc đã mở và rắc vào nước xốt táo sẽ không tương đương sinh học với uống nang nguyên vẹn ở điều kiện không có thức ăn; nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong tăng khoảng 15 - 20%. Do có chuyển hóa bước đầu qua gan lớn nên sinh khả dụng qua đường uống đạt khoảng 40%. Tizanidin liên kết với protein huyết tương thấp, khoảng 30%. Thuốc phân bố khắp cơ thể, thể tích phân bố trung bình là 2,4 lít/kg. Khoảng 95% liều dùng được chuyển hóa qua gan. Nửa đời thải trừ của tizanidin là 2,5 giờ, của chất chuyển hóa không còn hoạt tính khoảng 20 – 40 giờ. Tizanidin thải trừ qua thận 60%, qua phân 20%. Ở người cao tuổi đào thải giảm 4 lần so với người trẻ. Nếu kèm theo suy thận (Clcr < 25 ml/phút) hệ số thanh thải tizanidin giảm trên 50% so với người cao tuổi không suy thận. Nếu suy gan, nồng độ tizanidin trong huyết tương tăng.

Chỉ định

Điều trị triệu chứng co cứng cơ do bệnh xơ cứng rải rác hoặc bệnh hoặc tổn thương tủy sống.

Co cơ hoặc giật rung.

Đau do co cơ.

Chống chỉ định

Quá mẫn với tizanidin hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Dùng đồng thời với ciprofloxacin hoặc fluvoxamin.

Suy gan nặng.

Thận trọng

Trên hệ tim mạch và huyết áp: Thuốc làm kéo dài khoảng QT, gây chậm nhịp tim. Cũng như các thuốc chủ vận alpha2-adrenergic, tizanidin có thể gây hạ huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp phụ thuộc vào liều và xuất hiện sau khi dùng đơn liều ≥ 2 mg. Người bệnh có thể bị giảm huyết áp tâm trương hoặc tâm thu. Khi thay đổi tư thế đột ngột có thể tăng nguy cơ hạ huyết áp thế đứng.

Thận trọng khi dùng cho người bệnh có bệnh tim hoặc ở người có nguy cơ hạ huyết áp nặng hoặc tác dụng an thần; có thể giảm thiểu nguy cơ bằng cách dò liều cẩn thận, theo dõi người bệnh về các biểu hiện hạ huyết áp trước khi điều chỉnh liều. Thận trọng khi dùng tizanidin cho người bệnh đang đồng thời dùng các thuốc hạ huyết áp. Không nên dùng đồng thời tizanidin với các chất chủ vận alpha2-adrenergic khác (ví dụ, clonidin). Tránh dùng đồng thời với các chất ức chế CYP1A2, vì có thể làm tăng nồng độ tizanidin trong huyết thanh (gây an thần và hạ huyết áp nặng). Cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương và/hoặc các thuốc hạ huyết áp khác, vì cũng có thể làm tăng tác dụng an thần và hạ huyết áp.

Tizanidin có thể gây tổn thương gan nên cần hết sức thận trọng đối với người suy gan. Cần theo dõi aminotransferase huyết thanh trong 6 tháng đầu dùng thuốc (vào thời điểm tháng thứ 1, 3 và 6) và sau đó theo dõi định kỳ phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng. Phải tránh dùng tizanidin hoặc chỉ được sử dụng hết sức thận trọng cho người suy giảm chức năng gan.

Tizanidin có tác dụng an thần, có thể gây buồn ngủ, cần thận trọng đối với người cần sự tỉnh táo như lái xe, vận hành máy móc…

Tizanidin có thể gây ảo giác hoặc hoang tưởng, thường xảy ra trong 6 tuần lễ đầu điều trị. Cần thận trọng khi dùng cho người bệnh bị rối loạn tâm thần.

Không được ngừng thuốc đột ngột, vì có nguy cơ tái phát tăng huyết áp, nhịp tim nhanh và tăng trương lực; phải giảm dần liều, đặc biệt ở người bệnh dùng liều cao trong thời gian kéo dài.

Trên mắt: Đối với súc vật thực nghiệm, thuốc gây thoái hóa võng mạc và đục giác mạc. Tuy nhiên, chưa có báo cáo về các tác dụng này trong các nghiên cứu lâm sàng.

Trên người suy thận: Sử dụng thuốc thận trọng đối với người suy thận có Clcr < 25 ml/phút do độ thanh thải của thuốc giảm hơn 50% trên các đối tượng này.

Người cao tuổi: Chỉ sử dụng tizanidin khi đã cân nhắc kỹ lợi ích cao hơn nguy cơ do ở người cao tuổi độ thanh thải thận có thể giảm bốn lần.

Trẻ em: Kinh nghiệm sử dụng tizanidin đối với trẻ em dưới 18 tuổi còn rất hạn chế. Vì vậy không nên dùng thuốc cho trẻ em.

Thời kỳ mang thai

Tizanidin chưa được nghiên cứu trên người mang thai. Chỉ nên dùng thuốc cho người mang thai khi thực sự cần thiết.

Thời kỳ cho con bú

Chưa xác định được tizanidin có qua sữa mẹ hay không. Tizanidin tan được trong lipid vì vậy có khả năng thuốc qua được sữa mẹ.

Chỉ dùng thuốc cho người nuôi con bú khi đã cân nhắc kỹ lợi ích cao hơn nguy cơ rủi ro.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 10/100

Tim mạch: Hạ huyết áp (nghiên cứu liều đơn ≥ 8 mg; 16% - 33%).

Thần kinh trung ương: Ngủ gà (48%), chóng mặt (16%), suy nhược (41%).

Tiêu hóa: Khô miệng (49%).

Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tim mạch: Nhịp tim chậm (nghiên cứu liều đơn  8 mg).

Thần kinh trung ương: Buồn ngủ, mệt mỏi, trầm cảm, lo lắng, ảo giác/hoang tưởng, kích động, rối loạn lời nói, sốt.

Tiêu hóa: Đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, táo bón, nôn.

Cơ - xương: Nhược cơ, đau lưng, loạn vận động, dị cảm.

Da: Phát ban, loét da.

Sinh dục - tiết niệu: Nhiễm khuẩn đường tiết niệu, tần số niệu.

Gan: Tăng enzym gan.

Mắt: Nhìn mờ.

Hô hấp: Viêm hầu, viêm mũi.

Khác: Nhiễm khuẩn, hội chứng giống cúm, đổ mồ hôi.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Tim mạch: Giãn mạch, hạ huyết áp thế đứng, ngất, đau nửa đầu, loạn nhịp tim.

Tiêu hóa: Khó nuốt, sỏi mật, đầy hơi, chảy máu tiêu hóa, viêm gan, đi ngoài phân đen.

Máu: Tụ máu, tăng cholesterol máu, thiếu máu, tăng lipid máu, giảm hoặc tăng bạch cầu.

Chuyển hóa: Phù, giảm hoạt động của tuyến giáp, sụt cân.

Cơ - xương: Gãy xương bệnh lý, viêm khớp.

Thần kinh trung ương: Run, dễ xúc động, co giật, liệt, rối loạn tư duy, hoa mắt, mộng mị, rối loạn nhân cách, đau nửa đầu, choáng váng, viêm dây thần kinh ngoại vi.

Hô hấp: Viêm xoang, viêm phế quản.

Da: Ngứa, khô da, nổi mụn, rụng tóc, mày đay.

Giác quan: Đau tai, ù tai, điếc, tăng nhãn áp, viêm kết mạc, đau mắt, viêm dây thần kinh thị giác, viêm tai giữa.

Tiết niệu: Viêm cấp đường tiết niệu, viêm bàng quang, rong kinh.

Khác: Phản ứng dị ứng, khó ở, áp xe, đau cổ, nhiễm khuẩn, viêm mô tế bào.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Tim mạch: Đau thắt ngực, rối loạn mạch vành, suy tim, nhồi máu cơ tim, viêm tĩnh mạch, tắc mạch phổi, ngoại tâm thu thất, nhịp nhanh thất.

Tiêu hóa: Viêm dạ dày - ruột, nôn ra máu, u gan, tắc ruột, tổn thương gan.

Máu: Ban xuất huyết, tăng tiểu cầu, giảm tiểu cầu.

Chuyển hóa: Suy vỏ thượng thận, tăng glucose huyết, giảm kali huyết, giảm natri huyết, giảm protein huyết, nhiễm acid hô hấp.

Thần kinh trung ương: Mất trí nhớ, liệt nửa người, bệnh thần kinh.

Hô hấp: Hen.

Da: Tróc da, Herpes simplex, Herpes zoster, ung thư da.

Giác quan: Viêm mống mắt, viêm giác mạc.

Tiết niệu: Albumin niệu, glucose niệu, đái ra máu.

Khác: Ung thư, dị tật bẩm sinh, có ý định tự vẫn.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Để hạn chế tối đa ADR của thuốc như buồn ngủ, mệt mỏi, chóng mặt, khô miệng, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa và hạ huyết áp, cần khởi đầu với liều thấp sau đó tăng dần đến liều hiệu quả mà người dùng còn dung nạp thuốc. Ít khi phải ngừng thuốc. Ảo giác tự hết, không có biểu hiện của bệnh tâm thần và thường xảy ra khi dùng đồng thời với các thuốc chống trầm cảm. Aminotransferase tăng nhất thời, khi ngừng thuốc sẽ trở lại bình thường. Yếu cơ đôi khi được thông báo nhưng thường thuốc không gây giảm trương lực cơ.

Cần theo dõi chặt chẽ biểu hiện trên huyết áp trước khi tăng liều để tránh nguy cơ hạ huyết áp. Thận trọng khi thay đổi tư thế đột ngột từ nằm hoặc ngồi sang tư thế đứng thẳng.

Đối với người suy thận, cần theo dõi chặt chẽ ADR để tránh nguy cơ quá liều và cần theo dõi chức năng thận của người dùng thuốc.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Có thể uống trong bữa ăn hoặc ngoài bữa ăn, nhưng không được thay đổi cách uống, chuyển từ uống trong bữa ăn sang ngoài bữa ăn có thể thúc đẩy sớm hoặc làm chậm thời gian bắt đầu tác dụng và làm xuất hiện các ADR.

Thuốc uống, có tác dụng tương đối ngắn nên phải uống nhiều lần trong ngày (3 - 4 lần/ngày) phụ thuộc vào nhu cầu của người bệnh.

Cần phải điều chỉnh liều tùy theo đáp ứng của người bệnh. Không vượt quá liều cho tác dụng điều trị mong muốn.

Liều dùng được tính theo tizanidin base. 1,14 mg tizanidin hydroclorid tương đương với 1 mg tizanidin base.

Liều lượng

Người lớn:

Điều trị co cứng cơ:

Liều khởi đầu thông thường: 2 mg một liều đơn. Sau đó, tùy theo đáp ứng của từng người bệnh, liều có thể tăng dần mỗi lần 2 mg, cách nhau ít nhất 3 - 4 ngày/1 lần tăng, thường tới 24 mg/ngày chia làm 3 - 4 lần. Liều tối đa khuyến cáo là 36 mg/ngày.

Điều trị đau do co cơ: Uống 2 - 4 mg/lần, 3 lần/ngày.

Đối với người suy thận có Clcr < 25 ml/phút: Liều khởi đầu 2 mg/lần, 1 lần/ngày, sau đó tăng dần cho tới tác dụng mong muốn. Mỗi lần tăng không được quá 2 mg. Nên tăng chậm liều 1 lần/ngày trước khi tăng số lần dùng trong ngày. Phải giám sát chức năng thận.

Người cao tuổi: Liều thông thường như người trẻ tuổi. Có thể phải điều chỉnh liều vì độ thanh thải thận có thể giảm bốn lần so với người trẻ.

Trẻ em: Chưa xác định được mức độ an toàn và hiệu quả của thuốc.

Suy gan nặng: Chống chỉ định. Suy gan: Nên tránh dùng; nếu dùng, phải dùng liều khởi đầu thấp nhất có thể và phải theo dõi chặt chẽ các ADR (ví dụ, hạ huyết áp).

Tương tác thuốc

Các thuốc có tác động hoặc bị chuyển hóa bởi các enzym microsom ở gan: Làm giảm độ thanh thải của tizanidin trong huyết tương khi dùng đồng thời với các chất ức chế CYP1A2, bao gồm acyclovir, thuốc chống loạn nhịp (ví dụ, amiodaron, mexiletin, propafenon, verapamil), cimetidin, famotidin, fluvoxamin, các thuốc fluoroquinolon (ví dụ, ciprofloxacin, ofloxacin, nofloxacin), thuốc uống tránh thai, ticlopidin và zileuton. Nói chung, nên tránh dùng đồng thời; nếu cân nhắc thấy cần thiết phải điều trị, phải thận trọng khi dùng thuốc.

Tizanidin và các chất chuyển hóa chủ yếu của thuốc không chắc có tác động đến chuyển hóa của các thuốc khác bị chuyển hóa bởi các isoenzym CYP.

Các thuốc gây hạ huyết áp: Tizanidin cũng làm hạ huyết áp vì vậy cần thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc gây hạ huyết áp, kể cả thuốc lợi tiểu. Không nên dùng đồng thời với với các chất chủ vận alpha2-adrenergic (ví dụ, clonidin). Cũng phải thận trọng khi dùng tizanidin cùng với thuốc ức chế beta-adrenergic và digoxin vì có nguy cơ hạ huyết áp và chậm nhịp tim.

Thuốc tránh thai dạng uống làm giảm độ thanh thải của tizanidin khoảng 50%, do vậy làm tăng ADR của tizanidin.

Rượu và các chất ức chế thần kinh trung ương khác: Rượu làm tăng AUC của tizanidin khoảng 20%, tăng nồng độ đỉnh khoảng 15% do đó làm tăng ADR của tizanidin. Tizanidin và rượu hoặc các chất ức chế thần kinh trung ương khác (ví dụ, baclofen, dantrolen, diazepam) hiệp đồng tác dụng ức chế thần kinh trung ương.

Ciprofloxacin: Ciprofloxacin làm tăng đáng kể nồng độ trong huyết thanh và AUC của tizanidin khi dùng đồng thời, do đó làm tăng nguy cơ tác dụng có hại cho tim mạch (bao gồm hạ huyết áp mạnh) và thần kinh trung ương (ví dụ, buồn ngủ, suy giảm tâm thần vận động). Chống chỉ định dùng tizanidin đồng thời với ciprofloxacin.

Fluvoxamin: Fluvoxamin làm tăng đáng kể nồng độ trong huyết thanh, nửa đời thải trừ và AUC của tizanidin khi dùng đồng thời, do đó làm tăng nguy cơ tác dụng có hại cho tim mạch (bao gồm hạ huyết áp) và thần kinh trung ương (ví dụ, buồn ngủ, suy giảm tâm thần vận động). Chống chỉ định dùng tizanidin đồng thời với fluvoxamin.

Phenytoin: Tizanidin làm tăng nồng độ phenytoin huyết thanh. Khi dùng đồng thời hai thuốc này, nên theo dõi nồng độ phenytoin để hiệu chỉnh liều nếu cần.

Acetaminophen: Tizanidin kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh của acetaminophen 16 phút.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ từ 15 - 30 độ C.

Quá liều và xử trí

Quá liều tizanidin có thể gây thay đổi trạng thái tâm thần, ngủ lịm, nhịp tim chậm, hạ huyết áp, kích động, lú lẫn, buồn ngủ, buồn nôn, nôn, hoa mắt, co đồng tử, hôn mê và đặc biệt là biểu hiện suy hô hấp.

Sử dụng các biện pháp điều trị ngộ độc chung để thải trừ thuốc như rửa dạ dày, dùng than hoạt và thuốc lợi tiểu như furosemid, manitol.

Đồng thời điều trị triệu chứng và sử dụng các biện pháp hỗ trợ. Điều trị hạ huyết áp: Tiêm tĩnh mạch dung dịch natri clorid 0,9% liều 10 - 20 ml/kg, dopamin, norephedrin. Nhịp tim chậm: Chỉ định dùng atropin; theo dõi nhịp tim. Naloxon, thường không có tác dụng hồi chuyển. Theo dõi người bệnh: Thường xuyên theo dõi các dấu hiệu về sự sống, theo dõi điện tâm đồ và tim liên tục; theo dõi hô hấp (hỗ trợ thông thoáng khí) và chức năng hệ thần kinh trung ương; theo dõi cân bằng dịch và chất điện giải.

Thẩm phân không có tác dụng loại trừ tizanidin trong hệ tuần hoàn vì thuốc có thể tích phân bố lớn (2,4 lít/kg).

Tên thương mại

Ikotiz 2; Musidin; Novalud; Sirdalud; Sirvasc; Synadine; Tizalon 2; Tizanad; Tizarex; Zanastad.