Tienam

Nhà sản xuất

Merck Sharp & Dohme.

Thành phần

Mỗi lọ: Imipenem 500mg, Cilastatin natri 500mg.

Đặc điểm

TIENAM (imipenem/cilastatin natri, MSD) là kháng sinh beta-lactam phổ rộng, được cung cấp dưới dạng bào chế chỉ để truyền tĩnh mạch. TIENAM gồm hai thành phần: (1) imipenem, thuốc đầu tiên của nhóm kháng sinh beta-lactam mới, nhóm thienamycin, và (2) cilastatin natri, một chất ức chế enzym đặc hiệu, để ức chế Dehidropeptidase I ở ống thận và làm tăng đáng kể nồng độ của imipenem nguyên dạng trong đường tiết niệu. Imipenem và cilastatin natri có mặt trong TIENAM với tỷ lệ 1:1 theo khối lượng.

Nhóm kháng sinh thienamycin, trong đó có imipenem, được đặc trưng bởi phổ diệt khuẩn rộng hơn bất kỳ kháng sinh nào đã được nghiên cứu.

Dược lực học

TIENAM là chất ức chế mạnh sự tổng hợp vách tế bào vi khuẩn và có tác dụng diệt khuẩn trên một phổ rộng các tác nhân gây bệnh, cả gram dương và gram âm, cả ưa khí và kỵ khí.

Cùng các cephalosporin và penicillin thế hệ mới, TIENAM có phổ hoạt tính rộng chống các vi khuẩn gram âm nhưng là thuốc duy nhất vẫn giữ hoạt tính cao chống vi khuẩn gram dương, trước đây hoạt tính này chỉ có ở các kháng sinh beta-lactam hoạt phổ hẹp của các thế hệ đầu. Phổ hoạt tính của TIENAM bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis và Bacteroides fragilis, một nhóm nhiều các tác nhân sinh bệnh khó giải quyết, thường kháng với các kháng sinh khác.

TIENAM tránh được bị giáng hóa bởi enzym beta-lactamase của vi khuẩn, điều này khiến thuốc có hiệu quả chống lại với một tỷ lệ cao các vi sinh vật như Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., vàEnterobacter spp., là nhóm đề kháng tự nhiên với phần lớn các kháng sinh họ beta-lactam.

Phổ kháng khuẩn của TIENAM rộng hơn phổ của bất kỳ kháng sinh nào đã được nghiên cứu và bao gồm gần như mọi tác nhân gây bệnh có ý nghĩa trên lâm sàng. Các vi sinh vật mà TIENAM thường có tác dụng trong phòng xét nghiệm (in vitro) bao gồm:

Vi khuẩn ưa khí gram âm

Achromobacter spp.

Acinetobacter spp. (tên cũ là Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Alcaligenes spp.

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Burkholderia pseudomallei (tên cũ là Pseudomonas pseudomallei)

Burkholderia stutzeri (tên cũ là Pseudomonas stutzeri)

Campylobacter spp.

Capnocytophaga spp.

Citrobacter spp.

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri (tên cũ là Citrobacter diversus)

Eikenella corrodens

Enterobacter spp.

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (bao gồm các chủng sản xuất beta-lactamase)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Klebsiella spp.

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella spp.

Morganella morganii (tên cũ là Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (bao gồm các chủng sản xuất penicillinase)

Neisseria meningitidis

Pasteurella spp.

Pasteurella multoacida

Plesiomonas shigelloides

Proteus spp.

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia spp.

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (tên cũ là Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Pseudomonas spp.**

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas putida

Salmonella spp.

Salmonella typhi

Serratia spp.

Serratia proteamaculans (tên cũ là Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Shigella spp.

Yersinia spp. (tên cũ là Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

** Stenotrophomonas maltophilia (tên cũ là Xanthomonas maltophilia, hoặc Pseudomonas maltophilia) và một số chủng của Burkholderia cepacia (tên cũ là Pseudomonas cepacia) thường không nhạy với TIENAM.

Vi khuẩn ưa khí gram dương

Bacillus spp.

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Nocardia spp.

Pediococcus spp.

Staphylococcus aureus (bao gồm các chủng sản xuất penicillinase)

Staphylococcus epidermidis (bao gồm các chủng sản xuất penicillinase)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus Nhóm C

Streptococcus Nhóm G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococci nhóm viridans (bao gồm các chủng alpha và gamma làm tan máu)

Enterococcus faecium và Staphylococci kháng methicillin không nhạy với TIENAM

Vi khuẩn kỵ khí gram âm

Bacteroides spp.

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Fusobacterium spp.

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (tên cũ là Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (tên cũ là Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (tên cũ là Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (tên cũ là Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (tên cũ là Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella spp.

Vi khuẩn kỵ khí gram dương

Actinomyces spp.

Bifidobacterium spp.

Clostridium spp.

Clostridium perfringens

Eubacterium spp.

Lactobacillus spp.

Mobiluncus spp.

Microaerophilic streptococcus

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Propionibacterium spp. (bao gồm P. acnes)

Loại khác

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Các thử nghiệm trong phòng thí nghiệm (in vitro) cho thấy imipenem có tác dụng hiệp đồng với kháng sinh aminoglycosid đối với một số chủng của Pseudomonas aeruginosa.

Dược động học

IMIPENEM

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, TIENAM truyền tĩnh mạch trong 20 phút, nồng độ imipenem trong huyết tương đạt đến mức tối đa ở khoảng 12-20mcg/mL với liều 250 mg, 21-58mcg/mL với liều 500 mg, và 41-83mcg/mL với liều 1000 mg. Mức huyết tương tối đa trung bình của imipenem với các liều 250 mg, 500 mg và 1000 mg tương ứng là 17, 39, và 66mcg/mL. Ở những liều này, mức huyết tương có hoạt tính kháng sinh của imipenem giảm xuống dưới 1mcg/mL hoặc thấp hơn trong 4 đến 6 giờ sau khi truyền.

Thời gian bán hủy ở huyết tương của imipenem là 1 giờ. Xấp xỉ 70% lượng kháng sinh thu nhận nguyên vẹn trong nước tiểu trong vòng 10 giờ, và không còn phát hiện được sự bài tiết thuốc qua nước tiểu nữa. Nồng độ imipenem trong nước tiểu vượt quá 10mcg/mL cho tới 8 giờ sau khi sử dụng liều 500 mg TIENAM.

Phần còn lại của liều kháng sinh thu nhận được ở nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa phi hoạt tính kháng khuẩn, và về cơ bản không có sự đào thải imipenem qua phân.

Không thấy có sự tích lũy imipenem trong huyết tương hay nước tiểu với các chế độ liều TIENAM dùng với tần suất 6 giờ một lần ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sử dụng đồng thời TIENAM với probenecid làm tăng không đáng kể mức huyết tương và thời gian bán hủy ở huyết tương của imipenem. Tỷ lệ thu nhận trong nước tiểu của imipenem hoạt tính (không chuyển hóa) giảm xuống còn xấp xỉ 60% liều khi sử dụng TIENAM  cùng với probenecid.

Khi sử dụng riêng một mình, imipenem được chuyển hóa ở thận bởi dehydropeptidase-I. Tỷ lệ thu nhận ở nước tiểu ở các cá thể trong khoảng 5-40%, mức thu nhận trung bình là 15-20% trong nhiều nghiên cứu.
Tỷ lệ liên kết imipenem vào các protein huyết tương là xấp xỉ 20%.

CILASTATIN

Cilastatin là một chất ức chế đặc hiệu enzyme dehydropeptidase-I, và có tác dụng ức chế có hiệu quả việc chuyển hóa imipenem, do vậy việc sử dụng đồng thời imipenem và cilastatin cho phép đạt được mức kháng vi khuẩn hiệu quả về mặt điều trị ở cả nước tiểu và huyết tương.

Mức cilastatin huyết tương tối đa đạt được sau 20 phút truyền TIENAM tĩnh mạch trong khoảng 21-26 mcg/mL ở liều 250 mg, từ 21-55 mcg/mL ở liều 500 mg, và 56-88 mcg/mL ở liều 1000 mg. Mức huyết tương tối đa trung bình của cilastatin sau các liều 250 mg, 500 mg và 1000 mg tương ứng là 22, 42 và 72 mcg/mL. Thời gian bán hủy trong huyết tương của cilastatin là xấp xỉ 1 giờ. Khoảng 70-80% liều cilastatin thu nhận được không đổi ở trong nước tiểu dưới dạng thuốc mẹ trong thời gian 10 giờ sau khi sử dụng TIENAM. Sau đó không còn thấy xuất hiện cilastatin trong nước tiểu nữa. Xấp xỉ 10% được tìm thấy dưới dạng chất chuyển hóa N-acetyl có hoạt tính ức chế đối với dehydropeptidase tương đương với hoạt tính này của thuốc mẹ. Hoạt lực của dehydropeptidase ở thận nhanh chóng trở lại mức bình thường sau khi đào thải cilastatin ra khỏi hệ tuần hoàn.

Sử dụng đồng thời TIENAM và probenecid làm tăng gấp đôi mức huyết tương và thời gian bán hủy của cilastatin, nhưng không có tác động gì đến tỷ lệ phục hồi của cilastatin trong nước tiểu.

Sự liên kết của cilastatin với protein huyết tương người đạt xấp xỉ 40%.

DƯỢC LÝ TRÊN ĐỘNG VẬT

Nhiều nghiên cứu khác nhau đã được thực hiện trên các mẫu động vật thí nghiệm, bao gồm viêm bể thận và viêm màng bụng ở chuột cống, viêm phổi do Pseudomonas aeruginosa ở chuột lang, và viêm màng não và viêm màng trong tim ở thỏ. Những nghiên cứu này đã minh chứng cho một phổ kháng khuẩn cực kỳ rộng của imipenem, khẳng định các số liệu nhạy cảm in vitro, và cho thấy rằng imipenem thẩm thấu vào mô trên cơ thể và dịch não tủy.

Ở chuột nhắt, imipenem cho thấy hiệu quả bảo vệ chống lại các nhiễm khuẩn thực nghiệm ở liều thấp hơn đáng kể so với liều cần thiết của cephalosporin và các penicillin phổ rộng. Imipenem hiệu quả hơn các aminocyclitol, ví dụ như gentamicin và amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn chủng Pseudomonas.

Trong đánh giá imipenem như một đơn chất trong phòng thí nghiệm, tỷ lệ phục hồi ở nước tiểu được thấy nhìn chung thấp ở một số loài, kể cả tinh tinh, và điều này sau đó cũng được khẳng định trên người. Chuyển hóa được thấy xảy ra cơ bản ở thận, có ảnh hưởng đến một phần kháng sinh đã được tiết và lọc sau khi nó thanh thải ra khỏi máu.

Quá trình chuyển hóa chủ yếu của imipenem trong thận là thông qua việc thủy phân vòng beta-lactam bởi một dipeptidase thận (EC.3.4.13.11). Enzyme này còn được biết với tên gọi là dehydropeptidase-I (DHP-I) và định vị ở bề mặt (rìa bàn chải) của biểu mô ống lượn gần. Vì thế, enzyme này tiếp cận với kháng sinh cả ở cả dịch lọc cầu thận và cả trong quá trình tiết qua tế bào.

Ở người, sự phục hồi ở nước tiểu trong khoảng từ 5-40% của liều sử dụng, trong khi mức tồn tại trong hệ thống và trong máu lại không bị ảnh hưởng bởi quá trình chuyển hóa ở thận.

Để tránh sinh khả dụng thấp ở hệ niệu, imipenem được sử dụng đồng thời với cilastatin - một chất ức chế mạnh DHP-I phân lập từ một số loài động vật.

Sự ức chế này có tính cạnh tranh và có thể tự do đảo ngược. Cilastatin không ức chế đáng kể hoạt động của bốn metalloenzyme peptidases kẽm khác, trong đó có enzyme chuyển đổi angiotensin. Cilastatin tự nó không có tác dụng kháng sinh, và không có tác dụng đáng kể đến hoạt lực kháng sinh của imipenem.

Chỉ định và công dụng

ĐIỀU TRỊ: Hoạt tính của TIENAM chống lại một phổ rất rộng các tác nhân gây bệnh khiến kháng sinh này có hiệu lực cao trong điều trị các nhiễm khuẩn do nhiều vi khuẩn hoặc hỗn hợp vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, cũng như trong việc khởi đầu điều trị trước khi xác định được vi khuẩn gây bệnh. TIENAM được chỉ định để điều trị các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn nhạy với thuốc trong các trường hợp sau:

Nhiễm khuẩn trong ổ bụng

Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới

Nhiễm khuẩn phụ khoa

Nhiễm khuẩn máu

Nhiễm khuẩn đường niệu dục

Nhiễm khuẩn khớp và xương

Nhiễm khuẩn da và mô mềm

Viêm nội tâm mạc nhiễm khuẩn

TIENAM được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn hỗn hợp do các chủng vi khuẩn ưa khí và kỵ khí nhạy cảm với kháng sinh. Phần lớn các nhiễm khuẩn hỗn hợp này là do lây nhiễm hệ vi khuẩn thường trú từ phân và các hệ vi khuẩn thường trú có nguồn gốc từ âm đạo, da và miệng. Trong các nhiễm khuẩn hỗn hợp này, Bacteroides fragilis là vi khuẩn kỵ khí thường gặp nhất và thường đề kháng với aminoglycosid, cephalosporin và penicillin. Tuy nhiên, Bacteroides fragilis thường nhạy cảm với TIENAM.

TIENAM đã được chứng minh có hiệu quả chống lại các nhiễm khuẩn do vi khuẩn ưa khí và kỵ khí gram âm và gram dương đề kháng với cephalosporin bao gồm cefazolin, cefoperazone, cephalothin, cefoxitin, cefotaxime, moxalactam, cefamandole, cefazidime và ceftriaxone. Tương tự, phần lớn các nhiễm khuẩn do các tác nhân đã kháng với aminoglycosid (gentamicin, amikacin, tobramycin) và/hoặc đã kháng với penicillin (ampicillin, carbenicillin, penicillin-G, ticarcillin, piperacillin, azlocillin, mezlocillin) cũng sẽ đáp ứng được với TIENAM.

Không dùng TIENAM trong điều trị viêm màng não.

DỰ PHÒNG: TIENAM cũng được chỉ định để điều trị dự phòng một số nhiễm khuẩn hậu phẫu ở người bệnh phải qua các phẫu thuật lây nhiễm hay nhiều khả năng lây nhiễm, hoặc nếu có nhiễm khuẩn hậu phẫu thì sẽ rất nặng.

Liều lượng và cách dùng

Khuyến cáo về liều lượng của TIENAM trình bày lượng imipenem phải dùng. Một lượng tương đương cilastatin cũng sẽ đi kèm.

Tổng liều hàng ngày và đường dùng của TIENAM được dựa trên tính chất hoặc mức độ nặng của nhiễm khuẩn và được chia thành các liều bằng nhau dựa trên việc đánh giá mức độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh, chức năng thận và thể trọng.

DÙNG ĐỂ TIÊM TRUYỀN TĨNH MẠCH

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ Ở NGƯỜI LỚN CÓ CHỨC NĂNG THẬN BÌNH THƯỜNG:

Các liều dùng được đưa ra trong Bảng 3 dựa trên cơ sở người bệnh có chức năng thận bình thường (độ thanh lọc creatinin > 70mL/phút/1,73m2) và thể trọng ≥ 70kg. Cần phải giảm liều cho người bệnh có độ thanh lọc creatinin ≤ 70mL/phút/1,73m2 và/hoặc thể trọng < 70kg (xin đọc bảng 4 và bảng 5). Đối với người bệnh có thể trọng rất thấp và/hoặc suy thận vừa và nặng, việc giảm liều theo thể trọng là rất quan trọng.

Phần lớn các nhiễm khuẩn đáp ứng với liều 1-2 g mỗi ngày, chia làm 3-4 lần. Để điều trị nhiễm khuẩn vừa, có thể dùng liều 1 g x 2 lần mỗi ngày. Với các nhiễm khuẩn do vi khuẩn ít nhạy cảm hơn, liều TIENAM tiêm tĩnh mạch mỗi ngày có thể được tăng lên tối đa 4 g/ngày hoặc 50 mg/kg/ngày, tùy theo liều nào thấp hơn.

Mỗi liều 500 mg TIENAM tiêm tĩnh mạch phải được truyền tĩnh mạch trong 20-30 phút. Mỗi liều > 500 mg phải được truyền trong 40-60 phút. Ở những người bệnh bị buồn nôn khi truyền, thì tốc độ truyền có thể chậm hơn.

Do hoạt tính kháng khuẩn của TIENAM cao, tổng liều tối đa trong ngày không nên vượt quá 50 mg/kg/ngày hoặc 4 g/ngày, tùy theo liều nào thấp hơn. Tuy nhiên, người bệnh bị xơ hóa nang với chức năng thận bình thường, đã được điều trị với TIENAM tới liều 90 mg/kg/ngày, chia làm nhiều lần, nhưng không quá 4 g/ngày.

TIENAM đã được dùng đơn độc và có hiệu quả ở những người bệnh ung thư có rối loạn miễn dịch để điều trị các nhiễm khuẩn đã được xác định hay đang nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết.

LIỀU LƯỢNG ĐIỀU TRỊ Ở NGƯỜI BỆNH SUY THẬN VÀ/HOẶC THỂ TRỌNG < 70kg

Cần giảm liều TIENAM cho người bệnh có độ thanh lọc creatinin ≤ 70mL/phút/1,73m2 và/hoặc thể trọng < 70kg theo như các bảng chỉ dẫn dưới đây. Độ thanh lọc creatinin có thể được tính theo nồng độ creatinin huyết thanh theo công thức sau:

Tcc (Nam) = [(thể trọng tính theo kg) (140 - tuổi)] / [(72) (creatinin tính theo mg/dL)]

Tcc (Nữ) = 0,85 x trị số trên

Để tính toán giảm liều cho người bệnh suy thận và/hoặc thể trọng thấp:

1. Tổng liều hàng ngày được lựa chọn từ Bảng 3 tùy theo các đặc tính của nhiễm khuẩn.

2.

a) Nếu tổng liều hàng ngày là 1,0g; 1,5g hoặc 2,0g thì đối chiếu các phần thích hợp của bảng 4 và tiếp theo bước 3.

b) Nếu tổng liều hàng ngày là 3,0g hoặc 4,0g thì đối chiếu các phần thích hợp của bảng 5 và tiếp theo bước 3.

3.

a) Chọn thể trọng theo cột ngoài cùng bên trái mà gần với cân nặng tính theo kg của người bệnh nhất.

b) Chọn cột mức lọc cầu thận của người bệnh.

c) Nơi hàng và cột gặp nhau chính là liều lượng đã điều chỉnh cho người bệnh.

Nên dùng liều 125 mg hay 250 mg cho mỗi 12 giờ ở các người bệnh có độ thanh lọc creatinin từ 6-20mL/phút/1,73m2 đối với hầu hết các tác nhân gây bệnh. Khi dùng liều 500 mg cho mỗi 12 giờ có thể làm tăng nguy cơ gây co giật cho những người bệnh này.

Không được cho người bệnh có độ thanh lọc creatinin 5mL/phút/1,73m2 dùng TIENAM tiêm tĩnh mạch, trừ khi sẽ tiến hành thẩm phân máu trong vòng 48 giờ.

Thẩm phân máu: Đối với người bệnh có độ thanh lọc creatinin 5mL/phút/1,73m2 và được thẩm phân máu, nên theo liều khuyến cáo dùng cho người bệnh có độ thanh lọc creatinin 6-20mL/phút/1,73m2 (xin đọc phần Liều lượng điều trị ở người bệnh suy thận và/hoặc thể trọng < 70kg).

Cả imipenem và cilastatin đều được lọc khỏi hệ tuần hoàn khi thẩm phân máu. Nên cho TIENAM sau khi thẩm phân máu và cứ mỗi 12 giờ từ sau khi thẩm phân máu xong. Người bệnh phải thẩm phân máu, đặc biệt là khi có bệnh của hệ thần kinh trung ương, phải được theo dõi cẩn thận; đối với người bệnh đang thẩm phân máu, TIENAM tiêm tĩnh mạch chỉ được khuyến cáo khi cân nhắc lợi ích điều trị vượt hẳn nguy cơ co giật tiềm ẩn (xin đọc phần Thận trọng).

Hiện nay chưa có đủ dữ liệu để khuyến cáo dùng TIENAM tiêm tĩnh mạch cho người bệnh thẩm phân màng bụng.

Tình trạng thận của người bệnh lớn tuổi có thể không được phản ánh đúng khi đo nồng độ urê nitrogen máu (BUN) hoặc creatinin đơn độc. Có thể dùng độ thanh lọc creatinin để hướng dẫn liều lượng ở những người bệnh này.

ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG: PHÁC ĐỒ LIỀU LƯỢNG Ở NGƯỜI LỚN

Để dự phòng nhiễm khuẩn hậu phẫu ở người lớn, nên truyền tĩnh mạch 1000 mg vào lúc khởi mê và 1000 mg vào 3 giờ sau đó. Đối với các phẫu thuật có nguy cơ cao (ví dụ: vùng kết-trực tràng), có thể cho thêm 2 liều 500 mg vào giờ thứ tám và thứ mười sáu sau khi dẫn mê.

ĐIỀU TRỊ: PHÁC ĐỒ LIỀU LƯỢNG Ở TRẺ EM

Đối với trẻ em và trẻ sơ sinh cần theo lịch trình về liều lượng khuyến nghị dưới đây:

(a) TRẺ EM cân nặng ≥ 40kg nên dùng liều của người lớn

(b) TRẺ EM VÀ TRẺ SƠ SINH cân nặng < 40kg: Đối với bệnh nhi từ 3 tháng tuổi trở lên, liều khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm khuẩn ngoài hệ thần kinh trung ương là 15-25 mg/kg/liều cho mỗi khoảng cách liều 6 giờ một lần. Dựa trên các nghiên cứu trên người lớn, liều tối đa hàng ngày để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn nhạy hoàn toàn với kháng sinh là 2 g mỗi ngày, và liều cho các trường hợp nhạy cảm trung bình (chủ yếu là các chủng của P. aeruginosa) là 4,0 g mỗi ngày. Liều cao hơn (cho tới 90 mg/kg/ngày ở trẻ lớn hơn) đã được sử dụng cho người bệnh xơ hóa đường mật.

Đối với bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi (thể trọng ≥ 1500 g), liều khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm khuẩn ngoài hệ thần kinh trung ương như sau:

< 1 tuần tuổi: 25 mg/kg cho mỗi 12 giờ

1-4 tuần tuổi: 25 mg/kg cho mỗi 8 giờ

4 tuần-3 tháng tuổi: 25 mg/kg cho mỗi 6 giờ.

Các liều từ 500 mg trở xuống nên được truyền tĩnh mạch từ 15 đến 30 phút. Liều trên 500 mg nên được truyền tĩnh mạch từ 40 đến 60 phút.

Không dùng TIENAM cho bệnh nhi có thể trọng dưới 30kg lại có suy chức năng thận vì chưa có dữ liệu lâm sàng cho các trường hợp này.

TIENAM không được khuyến nghị trong điều trị viêm màng não. Nếu nghi ngờ viêm màng não, nên sử dụng kháng sinh thích hợp.

TIENAM có thể dùng ở trẻ em bị nhiễm khuẩn nếu không có nghi ngờ viêm màng não.

DUNG DỊCH PHA TRUYỀN TĨNH MẠCH

TIENAM để truyền tĩnh mạch được cung cấp dưới dạng bột vô khuẩn chứa lượng tương đương 500 mg imipenem và lượng tương đương 500 mg cilastatin.

TIENAM được đệm bằng natri bicarbonat để tạo ra dung dịch có pH trong khoảng 6,5-8,5. Sự thay đổi của pH không đáng kể khi dung dịch được chuẩn bị và dùng như hướng dẫn. TIENAM chứa 37,5mg Natri (1,6mEq).

Bột TIENAM vô khuẩn phải được pha như trình bày ở bảng 6. Phải lắc lọ cho tới lúc tạo thành một dung dịch trong suốt. Sự thay đổi màu, từ không màu sang vàng, không ảnh hưởng tới hiệu quả của thuốc. 

ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA TIENAM SAU KHI PHA (HOÀN NGUYÊN)

LƯU Ý: TIENAM xảy ra tương kỵ hóa học với lactat và không nên dùng các dịch truyền có chứa lactat để pha thuốc. Tuy nhiên, có thể truyền TIENAM vào một hệ thống truyền tĩnh mạch đang truyền lactat.

Không nên pha trộn hoặc thêm TIENAM vào các kháng sinh khác.

Quá liều

Hiện chưa có thông tin cho điều trị đặc hiệu các trường hợp sử dụng TIENAM quá liều. Imipenem-cilastatin natri có thể thẩm phân được. Tuy nhiên, lợi ích của thủ thuật này trong trường hợp quá liều vẫn chưa rõ ràng.

Chống chỉ định

Quá mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của sản phẩm.

Động kinh toàn thể đã được ghi nhận ở người bệnh dùng đồng thời ganciclovir và TIENAM. Không được phối hợp những thuốc này với nhau trừ khi lợi ích điều trị vượt hơn hẳn nguy cơ.

Các trường hợp báo cáo trong y văn cho thấy việc sử dụng các carbapenem bao gồm imipenem cho bệnh nhân đang dùng acid valproic hoặc divalproex sodium đã làm giảm nồng độ acid valproic. Nồng độ acid valproic có thể giảm dưới mức điều trị do kết quả tương tác thuốc này, do đó làm tăng nguy cơ bộc phát cơn co giật/động kinh. Mặc dù chưa rõ cơ chế tương tác thuốc này, dữ liệu từ các nghiên cứu in vitrovà nghiên cứu trên động vật gợi ý các carbapenem có lẽ ức chế quá trình thủy phân chất chuyển hóa glucoronide của acid valproic, do đó làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết thanh (xem Thận trọng lúc dùng).

Tác dụng ngoại ý

TIENAM thường được dung nạp tốt. Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, TIENAM được dung nạp tốt, tương tự cefazolin, cephalothin và cefotaxime. Các tác dụng ngoại ý hiếm khi đòi hỏi phải ngừng thuốc và thường nhẹ và thoáng qua, hiếm gặp các tác dụng ngoại ý nghiêm trọng. Phản ứng có hại thường gặp nhất là các phản ứng tại chỗ.

Các tác dụng ngoại ý sau đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng và kinh nghiệm hậu mãi.

PHẢN ỨNG TẠI CHỖ: Hồng ban, đau và chai tại chỗ, viêm tắc tĩnh mạch.

PHẢN ỨNG DỊ ỨNG/DA LIỄU: Nổi ban, ngứa, mày đay, hồng ban đa dạng, hội chứng Steven-Johnson, phù mạch, nhiễm độc biểu bì hoại tử (hiếm), viêm da bong vảy (hiếm), nhiễm nấm Candida, sốt bao gồm sốt do thuốc và các phản ứng phản vệ.

PHẢN ỨNG TIÊU HÓA: Buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đổi màu men răng và/hoặc lưỡi. Giống như hầu hết các kháng sinh có hoạt phổ rộng khác, đã gặp viêm đại tràng có màng giả.

HUYẾT HỌC: Đã gặp tăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, kể cả mất bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, tăng tiểu cầu, giảm hemoglobin, thiếu máu bất sản tủy và kéo dài thời gian prothrombin. Test Coombs trực tiếp dương tính có thể xảy ra ở một số người bệnh.
CHỨC NĂNG GAN: Tăng transaminase huyết thanh, bilirubin và/hoặc phosphatase kiềm huyết thanh, suy gan (hiếm gặp), viêm gan (hiếm gặp) và viêm gan bạo phát (rất hiếm).

CHỨC NĂNG THẬN: Thiểu niệu/vô niệu, đa niệu, suy gan (hiếm gặp), suy thận cấp (hiếm). Rất khó nhận định vai trò của TIENAM trong các thay đổi chức năng thận, vì các yếu tố thuận lợi cho tình trạng tăng nitrogen máu trong suy thận trước thận hoặc rối loạn chức năng thận thường có từ trước.
Đã nhận thấy một số trường hợp tăng creatinin huyết thanh và nitrogen urê máu (BUN). Nước tiểu sẫm màu. Điều này vô hại và không nên lầm với đi tiểu ra máu.

HỆ THẦN KINH/TÂM THẦN: Cũng như với các kháng sinh beta-lactam khác, những tác dụng ngoại ý trên hệ thần kinh trung ương như co cơ, rối loạn tâm lý, kể cả ảo giác, trạng thái lú lẫn hoặc co giật toàn thân đã được ghi nhận với dạng bào chế để tiêm tĩnh mạch. Dị cảm. Bệnh não.

GIÁC QUAN: Mất thính lực, rối loạn vị giác.

VỚI NGƯỜI BỆNH BỊ GIẢM BẠCH CẦU: Khi điều trị với TIENAM, buồn nôn và/hoặc nôn có liên quan đến thuốc thường gặp ở người bệnh bị giảm bạch cầu hơn là ở người bệnh không bị giảm bạch cầu.

Thận trọng

THẬN TRỌNG CHUNG: Có một số bằng chứng trên lâm sàng và trong phòng thí nghiệm về dị ứng chéo một phần giữa TIENAM và các kháng sinh khác thuộc nhóm beta-lactam khác, penicillin và cephalosporin. Các phản ứng nặng (kể cả phản vệ) đã được ghi nhận với phần lớn các kháng sinh nhóm beta-lactam. Trước khi điều trị bằng TIENAM, nên tìm hiểu kỹ về các tiền sử phản ứng quá mẫn trước đó với các kháng sinh nhóm beta-lactam. Nếu phản ứng dị ứng với TIENAM xảy ra, phải ngừng thuốc và tiến hành các biện pháp xử trí thích hợp.

Các trường hợp báo cáo trong y văn cho thấy việc sử dụng các carbapenems bao gồm imipenem cho người bệnh đang dùng acid valproic hoặc divalproex sodium đã làm giảm nồng độ acid valproic. Nồng độ acid valproic có thể giảm dưới mức điều trị do kết quả của sự tương tác thuốc này, do đó có thể làm tăng nguy cơ co giật. Tăng liều acid valproic hoặc divalproex sodium có lẽ không đủ để khắc phục tình trạng tương tác thuốc này. Nói chung, không khuyến cáo sử dụng imipenem cùng lúc với aic valproic/divalproex sodium. Nên xem xét sử dụng các kháng sinh ngoài nhóm carbapenem để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn ở bệnh nhân có bệnh lý co giật đang được kiểm soát tốt bằng thuốc nhóm acid valproic hoặc divalproex sodium. Nếu cần sử dụng TIENAM, nên xem xét bổ sung thuốc chống co giật/động kinh khác (xem Tương tác).

Viêm đại tràng có màng giả đã được ghi nhận với hầu hết các kháng sinh và mức độ có thể từ nhẹ tới đe dọa tính mạng. Do đó, kháng sinh phải được sử dụng cẩn thận ở người bệnh có tiền sử bệnh lý ống tiêu hóa, đặc biệt là viêm đại tràng. Phải nghĩ tới chẩn đoán viêm đại tràng có màng giả ở người bệnh bị tiêu chảy khi dùng kháng sinh. Dù nhiều công trình nghiên cứu cho thấy một độc tố được tiết ra bởiClostridium difficile là nguyên nhân đầu tiên gây viêm đại tràng do dùng kháng sinh, nhưng các nguyên nhân khác cũng phải được nghĩ tới.

KHI MANG THAI: Việc sử dụng TIENAM ở người mang thai chưa được nghiên cứu đầy đủ và kỹ lưỡng, do đó chỉ nên dùng TIENAM trong thai kỳ, nếu lợi ích cho mẹ vượt hơn nguy cơ cho bào thai.

CHO CON BÚ: Imipenem đã được tìm thấy trong sữa mẹ. Nếu việc sử dụng TIENAM thực sự cần thiết cho mẹ, thì mẹ nên ngừng cho con bú.

VỚI TRẺ EM: Việc sử dụng TIENAM cho trẻ em, từ sơ sinh cho đến 16 năm tuổi được hậu thuẫn bằng các chứng cứ từ các nghiên cứu lâm sàng thích hợp và có đối chứng đầy đủ của TIENAM trên người lớn và các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo và các tài liệu y văn đã công bố trên bệnh nhi. Dựa trên các nghiên cứu đã công bố của 178 bệnh nhi trên 3 tháng tuổi* (không phải nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương), liều khuyến cáo cho TIENAM là 15-25 mg/kg/liều, cách nhau 6 giờ. Liều 25mg/kg/liều cho bệnh nhân từ 3 tháng đến dưới 3 năm tuổi, và liều 15mg/kg/liều cho bệnh nhân 3-12 năm tuổi có nồng độ đáy của imipenem trong huyết tương tương ứng là 1,1±0,4mcg/mL và 0,6±0,2mcg/mL sau nhiều lần truyền kéo dài 60 phút; nồng độ đáy trong nước tiểu của imipenem vượt quá 10mcg/mL cho cả hai liều. Các liều này cho nồng độ kháng sinh trong huyết tương và nước tiểu đủ để điều trị các nhiễm khuẩn ngoài hệ thần kinh trung ương. Dựa trên các nghiên cứu trên người lớn, liều tối đa hàng ngày để điều trị các vi khuẩn nhạy cảm hoàn toàn là 2,0g mỗi ngày, và các trường hợp nhạy cảm trung bình (chủ yếu là các chủng P. aeruginosa) là 4,0 g/ngày (xem bảng 3, Liều lượng và Cách dùng). Liều cao hơn (cho tới 90 mg/kg/ngày ở trẻ lớn hơn) đã được sử dụng cho người bệnh bị xơ hóa nang (xem Liều lượng và Cách dùng).
Dựa trên nghiên cứu gồm 135 bệnh nhi từ 3 tháng tuổi trở xuống** (thể trọng từ 1500g trở lên), liều khuyến cáo cho các trường hợp nhiễm khuẩn ngoài hệ thần kinh trung ương là:

< 1 tuần tuổi: 25 mg/kg cho mỗi 12 giờ.

1-4 tuần tuổi: 25 mg/kg cho mỗi 8 giờ.

4 tuần-3 tháng tuổi: 25 mg/kg cho mỗi 6 giờ.

Trong một nghiên cứu phân liều đã được công bố trên trẻ đẻ non (670-1890g) trong tuần tuổi đầu tiên, với liều 20mg/kg cho mỗi 12 giờ truyền trong 15-30 phút cho nồng độ imipenem trong huyết tương với đỉnh là 43mcg/mL và đáy là 1,7mcg/mL sau nhiều liều. Tuy nhiên có sự tích lũy trung bình của cilastatin ở trẻ sơ sinh sau nhiều liều của TIENAM. Tính an toàn của sự tích lũy này là chưa rõ.

Không dùng TIENAM cho trẻ bị nhiễm khuẩn thần kinh trung ương vì nguy cơ co giật. Không dùng TIENAM cho những bệnh nhi < 30kg bị rối loạn chức năng thận (creatinine huyết thanh > 2mg/dL) vì chưa có dữ liệu lâm sàng cho đối tượng này (xem thêm Phác đồ liều lượng cho trẻ em).

HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG: Cũng như với các kháng sinh beta-lactam khác, các tác dụng ngoại ý trên hệ thần kinh trung ương như chứng co cơ, trạng thái lú lẫn, co giật đã được ghi nhận, nhất là khi vượt quá liều khuyến cáo dựa trên chức năng thận và thể trọng. Các tác dụng này thường được ghi nhận nhiều nhất ở người bệnh có bệnh ở hệ thần kinh trung ương (ví dụ: tổn thương não hoặc tiền sử động kinh) và/hoặc chức năng thận đã tổn thương khiến thuốc có thể tích luỹ lại. Do đó, nên theo sát phác đồ liều lượng khuyến cáo, nhất là ở những đối tượng kể trên (xin đọc phần Liều lượng và Cách dùng). Nên tiếp tục dùng thuốc chống co giật ở các người bệnh bị bệnh động kinh.
Nếu xảy ra run cục bộ, co cơ và co giật, người bệnh phải được khám thần kinh và điều trị co giật ngay nếu chưa được điều trị từ trước. Nếu các triệu chứng của hệ thần kinh trung ương vẫn tiếp tục, phải giảm liều hoặc ngừng TIENAM.
Người bệnh có độ thanh lọc creatinin ≤ 5mL/phút/1,73m2 không nên dùng TIENAM, trừ khi sẽ được thẩm phân máu trong vòng 48 giờ. Đối với người bệnh đang thẩm phân máu, TIENAM chỉ được khuyến cáo sử dụng khi cân nhắc lợi ích điều trị vượt hơn hẳn nguy cơ co giật tiềm ẩn.

* Hai bệnh nhi dưới 3 tháng tuổi

** Một bệnh nhi trên 3 tháng tuổi.

Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Một số tác dụng ngoại ý của thuốc có thể ảnh hưởng đến khả năng của người bệnh trong việc lái xe và vận hành máy móc (xem Tác dụng ngoại ý).

Bảo quản

Bảo quản bột khô dưới 25°C.

Phân loại

Các beta-lactam khác [Other Beta-Lactams].

Trình bày và đóng gói

Bột pha dung dịch tiêm truyền tĩnh mạch: hộp 1 lọ.