Temozolomid: Temobela, Temodal, Temoside 100, Venutel

Tên chung quốc tế: Temozolomide.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, 250 mg.

Lọ thuốc tiêm: 100 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Temozolomid là thuốc chống ung thư, dẫn xuất từ imidazotetrazin.

Temozolomid là một tiền thuốc không có tác dụng dược lý cho tới khi bị thủy phân in vivo thành chất chuyển hóa có hoạt tính của temozolomid là 5-(3-methyltriazen-1-yl) imidazol-4-carboxamid (MTIC) tác dụng lên nhiều pha của chu kì tế bào. MTIC gây độc tế bào theo cơ chế của tác nhân alkyl hóa, tại vị trí O6 và N7 của guanin trong ADN.

Dược động học

Hấp thu: Temozolomid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng theo đường uống xấp xỉ 100%. Thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống. Thức ăn làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu.

Phân bố: Thể tích phân bố của thuốc mẹ là 0,4 lít/kg, tỷ lệ gắn kết với protein huyết tương khoảng 15%. Thuốc xâm nhập tốt qua hàng rào máu não nhưng chưa rõ có phân bố vào sữa mẹ hay không.

Chuyển hóa: Temozolomid là tiền thuốc, được biến đổi nhanh nhờ quá trình thủy phân không thông qua enzym tại pH sinh lý thành MTIC. Sau đó, MTIC được thủy phân tiếp thành 5-aminoimidazol-4-carboxamid (AIC) và chuyển thành methyl hydrazin.

Cytocrom P450 có vai trò không đáng kể trong quá trình chuyển hóa của temozolomid và MTIC.

Thải trừ: Sau 7 ngày, khoảng 38% liều dùng được thải trừ, chủ yếu qua nước tiểu và khoảng dưới 1% qua phân. Nửa đời củatemozolomid khoảng 1,8 giờ; nửa đời biểu kiến của các chất chuyển hóa MTIC và AIC lần lượt là 2,1 và 2,6 giờ.

Dược động học của thuốc trên người suy gan mức độ nhẹ và vừa tương tự như người có chức năng gan bình thường. Độ thanh thải của temozolomid không bị thay đổi trên những người có Clcr trong khoảng 36 - 130 ml/phút/m2. Chưa có nghiên cứu dược động học của temozolomid trên người suy thận nặng (Clcr < 36 ml/phút/m2) và trên bệnh nhân thẩm tách.

Chỉ định

U nguyên bào thần kinh đệm đa hình (glioblastoma multiforme)

Temozolomid được dùng kết hợp với xạ trị để điều trị cho người lớn mới được chẩn đoán u nguyên bào đệm đa hình. Thuốc cũng được dùng để điều trị duy trì.

U tế bào hình sao mất biệt hóa (anaplastic astrocytoma)

Temozolomid được dùng để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa kháng thuốc ở người lớn, giai đoạn bệnh tiến triển sau điều trị khởi đầu bằng nitrosoure và procarbazin.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với temozolomid và bất kì thành phần nào của thuốc.

Mẫn cảm với dacarbazin (vì cả hai thuốc đều bị chuyển hóa thành MTIC).

Thận trọng

Do độc tính của thuốc nên phải thận trọng khi tiếp xúc với thuốc và chất thải từ thuốc (bơm kim tiêm, lọ đựng...). Sử dụng găng tay, mặt nạ hoặc kính bảo hộ khi tiếp xúc với thuốc.

Để giảm thiểu nguy cơ dùng thuốc không đúng liều, bệnh nhân cần được dùng dạng bào chế phù hợp với mức liều hàng ngày và được hướng dẫn chi tiết về chế độ liều dùng.

Trên tất cả bệnh nhân sử dụng temozolomid, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính là các độc tính phụ thuộc liều. Giảm toàn thể huyết cầu kéo dài có thể gây ra thiếu máu bất sản, đã có báo cáo về một số trường hợp độc tính ở mức độ nguy hiểm đến tính mạng.

Trên những bệnh nhân dùng temozolomid để điều trị u nguyên bào đệm thần kinh đa hình mới được chẩn đoán, bất thường về tiểu cầu ở cấp độ 3 hoặc 4, kể cả giảm tiểu cầu xảy ra ở 14% bệnh nhân và bất thường về bạch cầu trung tính ở cấp độ 3 hoặc 4, kể cả giảm bạch cầu trung tính xảy ra ở 8% bệnh nhân. Trên những bệnh nhân dùng temozolomid để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa, nguy cơ giảm tiểu cầu và/hoặc giảm bạch cầu trung tính cấp độ 4 xảy ra cao hơn đối với người cao tuổi và phụ nữ. Độc tính thường xảy ra vào cuối chu trình, bất thường số lượng tiểu cầu thường xuất hiện sau 26 ngày và bất thường bạch cầu trung tính sau 28 ngày của chu trình điều trị. Các độc tính này thường xuất hiện ở những chu trình đầu tiên, phục hồi trong vòng 14 ngày và không tích lũy. Có thể phải nhập viện, truyền máu hoặc ngừng thuốc để giải quyết nguy cơ suy tủy. Cần định kì kiểm tra công thức máu, điều chỉnh liều, tạm ngừng hoặc ngừng trị liệu để giảm độc tính của thuốc.

Đã có báo cáo về một số trường hợp hiếm gặp hội chứng loạn sản tủy và u ác tính thứ phát, bao gồm cả bạch cầu cấp dòng tủy.

Có thể gặp viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii), nguy cơ gia tăng khi chế độ điều trị có chứa corticoid hoặc khi dùng thuốc dài ngày. Giám sát chặt chẽ khả năng viêm phổi do

Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carinii) trên tất cả bệnh nhân.

Cần phải điều trị dự phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci ở những bệnh nhân xạ trị kết hợp với phác đồ dùng temozolomid 42 ngày; tiếp tục dự phòng trên những bệnh nhân bị giảm lympho bào cho đến khi cải thiện (cấp độ 1 hoặc hơn).

Đã có báo cáo về khả năng tái hoạt động của viêm gan virus B gây tử vong trên người dùng temozolomid để điều trị u nguyên bào thần kinh đệm. Cần sàng lọc viêm gan và dùng thuốc kháng virus điều trị dự phòng cho bệnh nhân dùng temozolomid.

Sử dụng thận trọng trên những người suy gan và suy thận nặng.

Hiệu lực và tính an toàn của temozolomid đối với trẻ em chưa được thiết lập.

Thời kỳ mang thai

Thuốc có thể gây độc cho bào thai. Trên động vật thí nghiệm, thuốc gây dị tật thai và độc phôi ở mức liều thấp hơn liều dùng trên người. Không nên mang thai trong thời gian điều trị. Nếu dùng thuốc trong thời kì mang thai, phải cảnh báo nguy cơ tổn hại đến thai nhi.

Đối với nam giới, tránh có con ít nhất 6 tháng sau khi điều trị bằng temozolomid.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ temozolomid có phân bố vào sữa mẹ hay không. Nên ngừng nuôi con bằng sữa mẹ trong thời gian dùng thuốc vì khả năng nguy cơ trên nhũ nhi.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Trên bệnh nhân u não, rất khó phân biệt ADR của thuốc trên thần kinh trung ương với triệu chứng của bệnh tiến triển.

Trên những người dùng temozolomid để điều trị u nguyên bào đệm đa hình mới được chẩn đoán, các ADR thường gặp nhất bao gồm rụng tóc, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, chán ăn, đau đầu, táo bón.

Khoảng một nửa (49%) số người dùng thuốc trải qua ít nhất một tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng, phổ biến nhất là mệt mỏi (13%), co giật (6%), đau đầu (5%), giảm tiểu cầu (5%).

Trên những người dùng temozolomid để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa, các ADR thường gặp nhất bao gồm buồn nôn, nôn, đau đầu, mệt mỏi. ADR thường ở mức độ nhẹ và vừa. Triệu chứng buồn nôn và nôn mức độ nặng gặp với tỷ lệ tương ứng là 10% và 6% số người dùng thuốc.

Những người dùng temozolomid theo đường tiêm truyền có thể gặp một số ADR không có ở người dùng thuốc theo đường uống như đau, kích ứng, ngứa, nóng rát, sưng, ban da tại chỗ tiêm, xuất huyết và tụ máu.

Tỷ lệ gặp ADR đã được báo cáo như sau:

Tim mạch: Phù ngoại vi (11%).

Thần kinh trung ương: Mệt mỏi (34 - 61%), đau đầu (23 - 41%), động kinh (6 - 23%), liệt nửa người (18%), sốt (13%), chóng mặt (5 - 12%), mất điều vận (11%), mất trí nhớ (10%), mất ngủ (4 - 10%), ngủ gà (9%), mất điều hòa (8%), liệt nhẹ (8%), lo âu (7%), suy giảm trí nhớ (7%), trầm cảm (6%), lẫn (5%).

Da liễu: Rụng tóc (55%), đỏ da (8 - 13%), ngứa (5 - 8%), khô da (5%), ban đỏ (1%).

Tiêu hóa: Buồn nôn (49 - 53%, cấp độ 3/4: 1 - 10%), nôn (29 - 42%, cấp độ 3/4: 2 - 6%), táo bón (22 - 33%), chán ăn (9 - 27%), tiêu chảy (10 - 16%), viêm miệng (9%), đau bụng (5 - 9%), khó nuốt (7%), rối loạn vị giác (5%), tăng cân (5%).

Hệ tạo máu: Giảm lympho bào (cấp độ 3/4: 55%), giảm tiểu cầu (cấp độ 3/4: Người lớn: 4 - 19%; trẻ em: 25%), giảm bạch cầu trung tính (cấp độ 3/4: Người lớn: 8 - 14%; trẻ em: 20%), giảm bạch cầu (cấp độ 3/4: 11%), thiếu máu (cấp độ 3/4: 4%).

Thần kinh cơ và xương: Yếu cơ (7 - 13%), dị cảm (9%), đau lưng (8%), đi khập khiễng (6%), đau khớp (6%), đau cơ (5%).

Nội tiết và chuyển hóa: Tăng năng vỏ tuyến thượng thận (8%), đau ngực (ở phụ nữ: 6%).

Tiết niệu: Mất chủ động (8%), nhiễm khuẩn tiết niệu (8%), tiểu rắt (6%).

Mắt: Nhìn mờ (5 - 8%), song thị (5%), giảm thị lực (5%).

Hô hấp: Viêm họng (8%), nhiễm khuẩn đường hô hấp trên (8%), ho (5 - 8%), viêm xoang (6%), khó thở (5%).

Khác: Nhiễm virus (11%), phản ứng dị ứng (đến 3%).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Có khả năng gặp nhiễm khuẩn cơ hội như viêm phổi do:

Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carnii) trên bệnh nhân điều trị bằng temozolomid. Nguy cơ càng cao khi thời gian điều trị càng kéo dài. Cần điều trị dự phòng (ví dụ dùng pentamidin dạng hít hoặc co-trimoxazol theo đường uống) cho tất cả bệnh nhân dùng phác đồ temozolomid 42 ngày kết hợp với xạ trị. Trên những bệnh nhân có hiện tượng giảm lympho bào trong giai đoạn điều trị phối hợp, cần phải điều trị dự phòng cho đến khi phục hồi.

Phải giám sát chặt chẽ nguy cơ viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (Pneumocystis carnii) đối với tất cả bệnh nhân dùng temozolomid, đặc biệt là những người có dùng kết hợp corticoid.

Có thể dùng thuốc chống nôn để giảm bớt triệu chứng buồn nôn, nôn.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Temozolomid được dùng theo đường uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.

Liều tiêm truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút bằng với liều dùng theo đường uống. Đã thiết lập được tương đương sinh học của chế phẩm dùng theo đường uống và đường tiêm truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút. Thời gian tiêm truyền ngắn hơn hoặc dài hơn có thể không tối ưu hoặc làm gia tăng tác dụng không mong muốn.

Khi dùng theo đường uống, temozolomid được dùng ngày một lần, nuốt nguyên viên với một cốc nước đầy. Nếu nang thuốc vô tình bị mở, cần hết sức thận trọng để không hít phải thuốc hoặc tiếp xúc trực tiếp với da và niêm mạc. Trong trường hợp nang thuốc bị vỡ, dùng găng tay và kính bảo hộ để tránh tiếp xúc với thuốc. Nên uống vào lúc đói để hạn chế buồn nôn và nôn. Thời điểm phù hợp để uống thuốc là trước khi đi ngủ. Có thể uống thuốc chống nôn trước hoặc ngay sau khi uống temozolomid.

Bác sĩ nên xác định ngay số lượng viên nang theo từng loại hàm lượng mà bệnh nhân sẽ phải dùng dựa trên liều thuốc đã được kê đơn (ví dụ liều 275 mg/ngày, dùng 5 ngày sẽ được chia thành năm viên 250 mg, năm viên 20 mg và năm viên 5 mg). Mỗi loại viên được chia vào từng hộp riêng và dán nhãn phù hợp. Bệnh nhân được chỉ dẫn chi tiết về số lượng và loại viên phải uống trong từng hộp để có liều dùng đúng cho một ngày.

Temozolomid dùng theo đường tiêm phải được pha ngay trước khi dùng. Nếu lọ thuốc không may bị mở, cần hết sức thận trọng để không hít phải thuốc hoặc tiếp xúc trực tiếp với da và niêm mạc.

Trong trường hợp lọ thuốc bị vỡ, dùng găng tay và kính bảo hộ để tránh tiếp xúc với thuốc.

Trước khi pha, phải đưa lọ thuốc về nhiệt độ phòng. Cho 41 ml nước cất pha tiêm vào lọ thuốc chứa 100 mg temozolomid để được dung dịch thuốc có nồng độ 2,5 mg/ml, xoay nhẹ lọ thuốc cho tan hết, không lắc. Dung dịch đã pha có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng (25 độ C) tới 14 giờ (bao gồm cả thời gian truyền). Dung dịch đã pha phải được kiểm tra cảm quan trước khi tiêm, nếu thấy lọ thuốc có vẩn phải bỏ. Không nên pha loãng tiếp dung dịch đã pha trước khi dùng. Sử dụng kĩ thuật vô khuẩn để lấy một lần một thể tích thuốc đã được tính toán liều dùng trong số 40 ml dung dịch thuốc đã pha trong lọ chuyển vào túi truyền rỗng bằng chất liệu polyvinylchlorid (PVC), dung tích 250 ml. Chưa có nghiên cứu về tương hợp giữa dung dịch thuốc với túi truyền không phải PVC. Temozolomid được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch trong vòng 90 phút bằng bơm truyền. Dây truyền tĩnh mạch cần được làm sạch trước và sau mỗi lần truyền temozolomid. Không đưa các thuốc khác vào cùng dây truyền tĩnh mạch với temozolomid.

Liều lượng

U nguyên bào thần kinh đệm đa hình:

Giai đoạn phối hợp: Để phối hợp với xạ trị, liều điều trị khởi đầu theo đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch của temozolomid là 75 mg/m2 bề mặt da/ngày, trong 42 ngày, phối hợp với xạ trị tại chỗ (60 Gy cho làm 30 phân đoạn). Không khuyến cáo giảm liều trong giai đoạn phối hợp nhưng có thể phải tạm ngừng hoặc ngừng hẳn việc dùng thuốc nếu xuất hiện độc tính.

Nên làm xét nghiệm công thức máu trước và trong quá trình điều trị (hàng tuần) bằng temozolomid. Tiêu chí quyết định tiếp tục dùng thuốc bao gồm: Bạch cầu đa nhân trung tính tuyệt đối (ANC) ≥ 1 500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100 000/mm3 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Nếu đạt, nên thực hiện trị liệu bằng temozolomid liên tục hàng ngày trong 42 ngày (có thể lên tới 49 ngày).

Nên tạm ngừng điều trị bằng temozolomid nếu ANC trong khoảng 500 - 1 499/mm3, hoặc số lượng tiểu cầu trong khoảng 10 000 - 99 000/mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 2 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Có thể dùng thuốc trở lại khi tất cả các tiêu chí trên đều đạt yêu cầu.

Ngừng hẳn việc dùng thuốc khi ANC < 500/mm3, số lượng tiểu cầu < 10 000/mm3, hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 và 4 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Những bệnh nhân có bất kỳ biểu hiện độc tính nào mô tả ở trên sẽ không được dùng các chế độ trị liệu phối hợp có chứa temozolomid và không được phép áp dụng trị liệu duy trì.

Giai đoạn duy trì: 4 tuần sau khi bệnh nhân hoàn thành trị liệu phối hợp, bắt đầu tiến hành điều trị duy trì, gồm tới 6 chu trình nếu dung nạp được. Trong thời kỳ điều trị duy trì, liều temozolomid cho ngày 1 lần trong 5 ngày, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày trong 1 chu trình 28 ngày.

Chu trình 1 dùng liều khởi đầu uống hoặc tiêm tĩnh mạch 150 mg/m2 bề mặt da/ngày một lần, 5 ngày liên tục, tiếp theo là thời gian nghỉ thuốc 23 ngày.

Liều của chu trình tiếp theo được xác định dựa trên độc tính của thuốc.

Xét nghiệm công thức máu trước khi điều trị vào ngày 1 và vào ngày 22 (21 ngày sau khi dùng liều temozolomid đầu tiên) và sau đó theo dõi hàng tuần. Không dùng thuốc tiếp nếu không đạt tiêu chí: ANC ≥ 1 500/mm3, số lượng tiểu cầu ≥ 100 000/mm3 và xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu cấp độ 1 hoặc không nặng (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).

Đối với người đạt được các tiêu chí sau chu trình 1, có thể tăng liều lên 200 mg/m2 bề mặt da/ngày một lần, dùng 5 ngày liên tục cho chu trình 2 và duy trì mức liều này cho các chu trình tiếp theo nếu đạt tiêu chí dùng thuốc.

Đối với những bệnh nhân xuất hiện độc tính của thuốc trong chu trình 1, không nên tăng liều ở chu trình 2 cũng như các chu trình tiếp theo. Nếu có bất kì độc tính nào sau đây, nên giảm 50 mg/m2 cho mức liều temozolomid hàng ngày (ví dụ từ 150 mg/m2 xuống 100 mg/m2, hoặc từ 200 mg/m2 xuống 150 mg/m2) đối với chu trình tiếp theo: ANC < 1 000/mm3, số lượng tiểu cầu < 50 000/mm3, hoặc hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn). Cần phải dựa trên mức thấp nhất của công thức máu và độc tính nặng nhất không phải trên hệ tạo máu của chu trình trước để giảm liều cho chu trình tiếp theo.

Nên ngừng hẳn điều trị bằng temozolomid khi có bất kì tiêu chí nào sau đây: Liều giảm xuống dưới 100 mg/m2 do độc tính của thuốc ở chu trình trước, sau khi giảm liều tái xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 3 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn) hoặc xuất hiện độc tính không phải trên hệ tạo máu ở cấp độ 4 (ngoại trừ rụng tóc, buồn nôn và nôn).

U tế bào hình sao mất biệt hóa:

Liều khởi đầu: 150 mg/m2 /ngày trong 5 ngày, lặp lại liều cách nhau 28 ngày.

Các liều tiếp theo: 100 - 200 mg/m2/ngày trong 5 ngày cho mỗi chu trình điều trị, dựa dung nạp huyết học.

ANC < 1 000/mm3 hoặc tiểu cầu < 50 000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1 500/mm3 và tiểu cầu > 100 000/mm3; giảm liều khoảng 50 mg/m2/ngày cho chu trình sau.

ANC từ 1 000 - 1 500/mm3 hoặc tiểu cầu 50 000 - 100 000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Hoãn điều trị cho tới khi ANC > 1 500/mm3  và tiểu cầu > 100 000; duy trì liều khởi đầu.

ANC > 1 500/mm3 và tiểu cầu > 100 000/mm3 vào ngày 22 hoặc ngày 29 (ngày 1 của chu trình sau): Tăng liều tới hoặc duy trì liều 200 mg/m2/ngày cho chu trình sau.

Có thể tiếp tục điều trị bằng temozolomid đến khi bệnh tiến triển.

Đã thiết lập được chế độ điều trị bằng temozolomid lên tới 2 năm.

Người suy gan và suy thận:

Sử dụng thận trọng đối với người suy gan và suy thận nặng. Đối với người suy gan nhẹ và vừa, dược động học của thuốc tương tự như người bình thường. Độ thanh thải của thuốc cũng không thay đổi trên những người có Clcr trong khoảng 36 - 130 ml/phút/m2.

Người cao tuổi và phụ nữ:

Đối với những bệnh nhân dùng temozolomid để điều trị u tế bào hình sao mất biệt hóa, người cao tuổi và phụ nữ có nguy cơ xảy ra suy tủy cao hơn. Tuy nhiên, chưa có hướng dẫn điều chỉnh liều nào khác ngoài việc điều chỉnh liều dựa trên ANC và số lượng tiểu cầu.

Tương tác thuốc

Temozolomid có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp temozolomid với natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có temozolomid) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt.

Valproat làm tăng nồng độ huyết tương của temozolomid.

Trastuzumab cũng có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của temozolomid.

Temozolomid có thể làm giảm nồng độ/tác dụng của vắc xin bất hoạt. Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của temozolomid.

Temozolomid và chất chuyển hóa MTIC chỉ chuyển hóa tối thiểu qua isoenzym gan. Chưa rõ khả năng tương tác dược động học của các thuốc có tác động đến enzym chuyển hóa ở gan với temozolomid. Chưa rõ ảnh hưởng của carbamazepin và cotrimoxazol đến độ thanh thải của temozolomid, tuy nhiên nên lưu ý khả năng tăng độc tính huyết học (ví dụ thiếu máu bất sản).

Độ ổn định và bảo quản

Viên nang được bảo quản ở nhiệt độ phòng (15 - 30 độ C).

Lọ thuốc tiêm được bảo quản ở 2 - 8 độ C. Dung dịch đã pha có thể bảo quản ở nhiệt độ phòng (25 độ C) tới 14 giờ (bao gồm cả thời gian truyền).

Tên thương mại

Temobela; Temodal; Temoside 100; Venutel.