Rituximab: thuốc chống ung thư, Mabthera

Tên chung quốc tế: Rituximab.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư.

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 10 ml và 50 ml dung dịch 10 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng kháng nguyên CD20 là protein xuyên màng, kỵ nước có chủ yếu trên bề mặt của các tế bào lympho B đã thuần thục và tiền lympho (pre-B). Biểu hiện của kháng nguyên CD20 rất cao ở trên 90% tế bào B u lympho không Hodgkin nhưng CD20 lại không có trong các tế bào gốc tạo máu, giai đoạn tiền lympho B bình thường và các mô bình thường khác. CD20 có liên quan đến việc điều hòa sự khởi động và biệt hóa chu kỳ tế bào và cũng hoạt động như một kênh calci.

Sau khi đoạn Fab của rituximab gắn vào CD20, đoạn Fc phát động phản ứng miễn dịch dẫn đến sự tiêu hủy các tế bào B bình thường và ác tính, có thể là do độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể (antibody-dependent cellular cytotoxicity).

Đoạn Fab của thuốc gắn vào CD20 và đoạn Fc phát động phản ứng dẫn đến sự tan rã của các tế bào B bình thường và ác tính. Cơ chế tan rã tế bào còn chưa hoàn toàn rõ nhưng có vai trò của độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể và độc tính tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể. Đó là nguyên nhân rituximab làm tiêu nhanh và kéo dài các tế bào B trong máu tuần hoàn và ở mô. Sự ức chế tăng sinh tế bào và gây cảm ứng cho sự chết tế bào theo chương trình của rituximab đã được chứng minh ở một số dòng tế bào u lympho không Hodgkin. Sự tiêu tế bào B trong máu tuần hoàn kéo dài 6 - 9 tháng ở 83% bệnh nhân dùng rituximab để điều trị u lympho không Hodgkin. Kháng nguyên CD20 không rời khỏi bề mặt tế bào, không bị tiêu thụ sau khi liên kết với rituximab. Khoảng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị rituximab, sự phục hồi tế bào B bắt đầu và số lượng tế bào B trở lại bình thường sau 12 tháng.

Trong thử nghiệm in vitro, rituximab làm một số tế bào ung thư dòng lympho kháng thuốc tăng nhạy cảm với một số thuốc độc tế bào, trong đó có doxorubicin.

Rituximab phá hủy các lympho B và do đó được sử dụng để điều trị những bệnh có quá nhiều lympho B hoặc lympho B hoạt động quá mạnh hoặc bị rối loạn hoạt động. Các bệnh này gồm nhiều loại u lympho, bệnh bạch cầu mạn dòng lympho, thải ghép và một số bệnh tự miễn trong đó có bệnh viêm khớp dạng thấp.

Dược động học:

Dược động học sau truyền tĩnh mạch của rituximab khi dùng một mình tương tự như khi được dùng phối hợp với cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon. Nồng độ đỉnh trung bình của thuốc trong huyết tương tăng nếu truyền nhiều lần kế tiếp; tuy nhiên có sự khác biệt đáng kể theo cá thể. Nồng độ huyết tương không có tương quan với sự xuất hiện u và với số lượng lympho B lưu thông. Thể tích phân bố khoảng 3,1 lít trong viêm khớp dạng thấp. Thuốc tập trung ở các tế bào lympho trong tuyến ức, trong tủy trắng của lách, ở phần lớn các lympho B trong máu ngoại vi và trong các hạch bạch huyết. Nửa đời thải trừ trung bình là khoảng 22 ngày (6 - 52 ngày). Tốc độ thanh thải tăng ở người có nhiều tế bào CD19 hoặc có nhiều khối u lớn trước khi điều trị. Tuổi, giới và cân nặng không ảnh hưởng lên dược động học của rituximab.

Rituximab gắn vào lympho B và vẫn được phát hiện 3 - 6 tháng sau khi đã ngừng thuốc.

Chỉ định

U lympho không Hodgkin.

Bệnh bạch cầu mạn dòng lympho.

Viêm khớp dạng thấp.

Khác: Bệnh macroglobulin huyết của Waldelstrom, bệnh bạch cầu tế bào lông tái phát hoặc kháng thuốc, bệnh xuất huyết do giảm tiểu cầu không rõ nguyên nhân, pemphigus thông thường.

Chống chỉ định

Chưa thấy có chống chỉ định đặc hiệu.

Người đang bị nhiễm khuẩn, nhiễm virus, nhiễm nấm nặng.

Thận trọng

Bệnh nhân có khối u phát triển nhanh, ung thư thâm nhiễm ở phổi hoặc bị suy hô hấp có nguy cơ bị phản ứng nặng với truyền dịch.

Cần theo dõi chặt chẽ và giảm tốc độ truyền dịch.

Viêm gan virus B tái phát dẫn đến viêm gan tối cấp, suy gan có thể dẫn tới tử vong. Bệnh nhân có nguy cơ cao mắc viêm gan B cần được khám kỹ trước khi dùng rituximab và người có virus viêm gan B phải được theo dõi các dấu hiệu nhiễm hoặc viêm gan trong thời gian trị liệu và trong nhiều tháng sau đó. Phải ngừng dùng rituximab nếu bị viêm gan B.

Phòng nhiễm khuẩn, nhiễm nấm, nhiễm virus trong thời gian trị liệu bằng rituximab.

Suy tim, đau thắt ngực nặng lên và một số rối loạn tim khác (loạn nhịp) có thể xuất hiện trong trị liệu. Cần theo dõi các dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân, nhất là người đã có tiền sử mắc bệnh tim mạch.

Các rối loạn tiêu hóa nguy hiểm (tắc ruột, thủng ruột) có thể xảy ra, nhất là trong hóa trị liệu kết hợp. Cần theo dõi để cấp cứu kịp thời.

Phải thông báo cho bệnh nhân biết các tác dụng phụ của thuốc và các dấu hiệu. Dặn bệnh nhân báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy các triệu chứng của tác dụng phụ.

Thời kỳ mang thai

Chưa rõ thuốc có qua nhau thai hay không. Chỉ dùng rituximab cho phụ nữ mang thai nếu lợi ích do thuốc hơn hẳn nguy cơ có thể có.

Thời kỳ cho con bú

Không rõ thuốc có được bài tiết theo sữa không nhưng phát hiện thấy IgG trong sữa. Không nên sử dụng cho phụ nữ đang cho con bú. Nếu dùng thuốc phải ngừng cho bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Rất hay gặp, ADR >10/100

Tim - mạch: Phù ngoại vi, tăng huyết áp.

Thần kinh trung ương: Sốt, mệt mỏi, rét run, nhức đầu, mất ngủ, đau.

Da: Nổi mẩn, ngứa, phù mạch.

Tiêu hóa: Buồn nôn, ỉa chảy, đau bụng, tăng cân.

Huyết học: Giảm tất cả các huyết cầu, giảm bạch cầu lympho (kéo dài trung bình 14 ngày), thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, sốt do giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu.

Gan: Tăng ALT (SGPT).

Thần kinh - cơ - xương: Bệnh thần kinh, nhược cơ, co cứng cơ, đau khớp.

Hô hấp: Ho, viêm mũi, chảy máu cam.

Khác: Phản ứng liên quan đến truyền thuốc (phù mạch, co thắt phế quản, rét run, chóng mặt, huyết áp tăng hoặc giảm, ngứa, nổi mày đay, nôn), nhiễm khuẩn, virus, nấm, chảy mồ hôi ban đêm.

Thường gặp, 10/100 > ADR > 1/100

Tim - mạch: Huyết áp hạ, cơn bốc hỏa.

Thần kinh trung ương: Chóng mặt, lo âu, nhức nửa đầu.

Nội tiết - chuyển hóa: Tăng đường huyết.

Tiêu hóa: Nôn, khó tiêu.

Thần kinh - cơ - xương: Đau lưng, đau cơ, loạn cảm.

Hô hấp: Khó thở, tức ngực, co thắt phế quản, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, viêm xoang.

Khác: Tăng LDH

Ít gặp, ADR <1/100

Tim - mạch: Rối loạn nhịp tim, sốc tim, suy tim, nhồi máu cơ tim, loạn nhịp trên thất, nhịp nhanh trên thất.

Da: Viêm da liken, pemphigus dạng tân tạo, hội chứng StevensJohnson, hoại tử thượng bì do bị độc.

Tiêu hóa: Tắc ruột, thủng dạ dày - ruột, viêm ruột.

Thần kinh trung ương: Bệnh chất trắng não nhiều ổ tiến triển.

Mắt: Viêm loét giác mạc.

Thận: Bị nhiễm độc.

Phổi: Xơ phổi.

Khác: Hội chứng tan khối u, mắc mới hoặc tái phát bệnh do virus (Herpes simplex, Varicella zoster, virus sông Nil, viêm gan C, Cytomegalovirus...).

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nên cho bệnh nhân dùng thuốc giảm đau, thuốc kháng histamin, corticosteroid trước khi truyền rituximab.

Phải xem xét giảm liều ở bệnh nhân có dấu hiệu bị độc.

Theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu thần kinh ở bệnh nhân dùng rituximab dài ngày, dùng hóa trị liệu kết hợp, dùng thuốc ức chế tủy, bệnh nhân được ghép tế bào gốc tạo máu để phòng bệnh chất trắng của hệ thần kinh. Nếu thấy có biểu hiện lâm sàng của bệnh chất trắng thì phải ngừng dùng thuốc ngay. Phải xem xét việc giảm liều thuốc kết hợp hoặc không dùng thuốc kết hợp

Điều trị triệu chứng phù hợp, nâng cao thể trạng.

Để điều trị phản ứng do truyền dịch (nổi mày đay, huyết áp tụt, phù mạch, thiếu oxygen, co thắt phế quản, thâm nhiễm phổi, suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, rung thất, sốc tim, phản vệ): Ngừng truyền, cho thở oxygen, dùng thuốc giãn phế quản, diphenhydramin, corticosteroid, thuốc co mạch ... tùy theo mức độ phản ứng nhẹ hay nặng. Sau khi đã giải quyết các phản ứng thì có thể truyền lại nhưng phải giảm tốc độ truyền ít nhất là 50%.

Nếu bệnh nhân có dấu hiệu bị nhiễm khuẩn, nấm hoặc virus: Phải dùng thuốc thích hợp.

Theo dõi sát sao các dấu hiệu tim mạch ở bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch trong và sau thời gian truyền thuốc. Điều trị thích hợp nếu có rối loạn tim mạch

Nếu bệnh nhân bị hội chứng tan khối u (suy thận cấp, kali huyết cao, natri huyết giảm, urê huyết tăng, phosphat huyết tăng) có thể chạy thận nhân tạo.

Liều lượng và cách dùng

Rituximab được dùng theo đường truyền tĩnh mạch sau khi được pha loãng. Không được tiêm thuốc chưa pha loãng, không được tiêm tĩnh mạch nhanh.

Pha thuốc: Rút một lượng rituximab cần thiết rồi pha loãng bằng dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% để thu được dung dịch có nồng độ 1 - 4 mg/ml. Đổ nhẹ nhàng dung dịch này vào túi để trộn; không lắc túi. Khi pha phải đảm bảo vô khuẩn.

Trước khi truyền phải kiểm tra bằng mắt xem có tủa, màu bất thường không; nếu có thì phải bỏ, không được dùng. Phải vứt bỏ thuốc thừa trong lọ.

Liều ban đầu được truyền với tốc độ 50 mg/giờ. Nếu không có hiện tượng phản ứng do truyền thì có thể cứ 30 phút tăng tốc độ truyền một lần tới tốc độ tối đa là 400 mg/giờ. Với người bệnh không bị phản ứng do truyền ngay từ lần đầu thì tốc độ truyền cho những lần sau bắt đầu là 100 mg/giờ rồi tăng dần từng nấc 30 phút cho đến khi đạt tốc độ tối đa là 400 mg/giờ.

Để giảm thiểu nguy cơ bị phản ứng do truyền rituximab, nên dùng acetaminophen và một thuốc kháng histamin trước mỗi lần truyền.

Do người bệnh có thể bị hạ huyết áp thoáng qua trong lúc truyền thuốc, không nên dùng thuốc hạ huyết áp 12 giờ trước khi truyền rituximab.

Điều trị u lympho không Hodgkin:

Miễn dịch liệu pháp đối với u nang lympho không Hodgkin (follicular non-Hodgkin lymphoma) hay u tái phát hoặc kháng thuốc mức độ thấp: Liều khuyên dùng là 375 mg/m2; truyền tĩnh mạch 1 lần/tuần trong 4 hoặc 8 tuần. Có thể thêm một đợt 4 tuần cho người bệnh có đáp ứng với thuốc nhưng khối u vẫn tiến triển.

Xạ trị đối với u nang lympho không Hodgkin hoặc u lympho không Hodgkin tái phát hoặc kháng thuốc mức độ thấp: Nếu dùng kết hợp với ibritumomab trong phác đồ trị liệu miễn dịch - xạ trị, rituximab liều 250 mg/m2 được truyền 4 giờ trước khi dùng indium In 111 ibritumomab tiuxetan và 4 giờ trước khi dùng yttrium 90Y ibritumomab tiuxetan. Rituximab và liều indium I 111 britumomab tiuxetan để chụp hình phải được dùng 7 - 9 ngày trước khi truyền rituximab và liều điều trị của yttrium 90Y ibritumomab tiuxetan.

Liều rituximab trong cách điều trị này thấp hơn liều rituximab dùng đơn độc.

U nang lympho không Hodgkin chưa được điều trị (điều trị bước 1): Liều khuyên dùng là 375 mg/m2 truyền vào ngày 1 của mỗi chu kỳ hóa trị liệu bằng cyclophosphamid, vincristin, prednisolon; dùng tới 8 liều.

U lympho không Hodkin độ ác tính thấp, không tiến triển: Phác đồ điều trị hàng đầu 6 - 8 chu kỳ hóa trị liệu gồm cyclophosphamid, vincristin, prednisolon; liều rituximab được khuyên dùng là 375 mg/m2  truyền tĩnh mạch tuần 1 lần; 4 liều/6 tháng; có thể tới tổng số là 16 liều.

U lympho không Hodgkin có tế bào B lớn lan tỏa, chưa được điều trị: Liều khuyên dùng là 375 mg/m2, truyền tĩnh mạch vào ngày 1 của mỗi chu kỳ hóa trị liệu (như phác đồ cyclophosphamid, doxorubicin, vincristin, prednisolon) tổng liều là 8 liều.

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng lympho: Người bệnh dùng rituximab kết hợp với fludarabin và cyclophosphamid. Để phòng viêm phổi do Pneumocystis jiroveci và herpes, nên dùng rituximab trong suốt quá trình trị liệu và có thể kéo dài tới 12 tháng sau khi trị liệu đã ngừng.

Bạch cầu mạn dòng lympho chưa được điều trị (điều trị bước 1): Rituximab 375 mg/m2  truyền tĩnh mạch vào ngày 0 của chu kỳ đầu tiên hóa trị liệu với fludarabin và cyclophosphamid (fludarabin và cyclophosphamid dùng vào các ngày 1 - 3 của mỗi chu kỳ dài 28 ngày); sau đó truyền 500 mg/m2  vào ngày 1 của các chu kỳ tiếp theo. Dùng tới 6 liều.

Bạch cầu mạn dòng lympho đã được điều trị: Rituximab liều 375 mg/m2 truyền tĩnh mạch vào ngày 0 của chu kỳ đầu tiên hóa trị liệu với fludarabin và cyclophosphamid (fludarabin và cyclophosphamid dùng vào các ngày 1 - 3 của mỗi chu kỳ dài 28 ngày); sau đó truyền 500 mg/m2 vào ngày 1 của các chu kỳ tiếp theo. Dùng tới 6 liều.

Điều trị viêm khớp dạng thấp: Dùng glucocorticoid (methylprednisolon 100 mg tiêm tĩnh mạch) 30 phút trước khi truyền rituximab để giảm thiểu phản ứng nặng do truyền thuốc.

Tương tác thuốc

Không dùng đồng thời rituximab với: BCG, belibumab, certolizumab pegol, clozapin, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, các vắc xin sống.

Phải rất thận trọng khi dùng rituximab đồng thời với cisplatin do độc lên thận. Nếu dùng phải theo dõi chặt chẽ dấu hiệu thận bị độc

Dùng đồng thời rituximab với cyclophosphamid không ảnh hưởng lên phơi nhiễm toàn thân với cyclophosphamid.

Dùng đồng thời rituximab với fludarabin không ảnh hưởng lên phơi nhiễm toàn thân với fludarabin.

Rituximab làm tăng nồng độ/tác dụng của: Belimumab, certolizumab pegol, clozapin, các thuốc làm giảm đường huyết, leflunomid, natalizumab, các vắc xin sống.

Các thuốc làm tăng nồng độ/tác dụng của rituximab: Abciximab, các thuốc chống tăng huyết áp, denosumab, thảo mộc có tác dụng làm giảm đường huyết, pimecrolus, roflumilast, tacrolimus (dùng tại chỗ), trastuzumab.

Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của rituximab.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản lọ thuốc trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2 - 8 độ C; không đông lạnh. Không lắc lọ thuốc, tránh ánh nắng trực tiếp.

Các dung dịch đã pha loãng để truyền ổn định ở nhiệt độ 2 - 8 độ C trong 24 giờ và thêm 24 giờ nữa nếu để ở nhiệt độ phòng.

Tương kỵ

Không có tương kỵ giữa rituximab với các túi bằng polyvinylclorid, polyethylen.

Quá liều và xử trí

Chưa có dữ liệu về ngộ độc cấp rituximab ở người bệnh đã dùng tới 500 mg/m2.

Tên thương mại

Mabthera.