Phác đồ điều trị hội chứng tăng tiết hormon chống bài niệu (SIADH)

Nhận định chung

Hội chứng tiết hormon chống bài niệu không thích hợp (SIADH- Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) là nguyên nhân thường gặp nhất gây hạ natri máu, do tiết không thích hợp ADH từ thùy sau tuyến yên hoặc từ ngoài tuyến yên. Phân loại:

Hạ natri máu nhẹ: Na huyết tương < 135 mmol/L; gặp ở 15-20% người bệnh SIADH, và khoảng 7% người bệnh điều trị ngoại trú.

Hạ natri máu trung bình: Na huyết tương < 130mmol/L; gặp khoảng 1-7% người bệnh nằm điều trị nội trú trong bệnh viện.

Tuy nhiên, gần đây người ta đã xác định được một đột biến trong receptor của vasopressin là nguyên nhân gây nên một hội chứng, trong đó có đầy đủ các tiêu chuẩn chẩn đoán SIADH, nhưng nồng độ ADH thấp hoặc không xác định được. Vì vậy, một số tác giả gọi đây là “Hội chứng bài niệu không thích hợp” (Syndrome of inappropriate antidiuresis- SIAD). Tuy nhiên, thể bệnh này ít gặp nên hiện tại vẫn sử dụng cụm từ SIADH trên lâm sàng.

ADH (hoặc arginin vasopressin-AVP) là thành phần chủ yếu tham gia vào cơ chế cân bằng nội mô điều hòa sự cân bằng nước trong cơ thể. ADH được tiết từ thùy sau tuyến yên khi tăng độ thẩm thấu (osmolality) huyết tương và giảm thể tích trong lòng mạch. Ở thận, ADH tác động thông qua vasopressin V2 receptor làm tăng tính thấm nước ở ống lượn xa và ống góp, tăng tái hấp thu nước ở những vị trí này. Cùng với tăng tiết ADH, hạ natri máu hòa loãng (dilutional hyponatremia) do nước không thể bài xuất ra ngoài như bình thường.

SIADH có thể xẩy ra khi ADH được tiết ra từ ngoài tuyến yên ở các tổ chức ác tính hoặc tổ chức bị viêm.

Triệu chứng chính của SIADH là tăng một cách không thích hợp độ thẩm thấu nước tiểu, trong khi độ thẩm thấu huyết tương thấp, đặc trưng hơn là giảm natri máu nhược trương, nước tiểu cô đặc tương đối, nhưng thể tích máu bình thường (euvolemia), chức năng thận, tuyến giáp, và thượng thận đều bình thường.

Phác đồ điều trị hội chứng tiết hormon chống bài niệu (SIADH)

SIADH là hội chứng tự hạn chế, chiến lược điều trị đầu tiên là điều chỉnh theo cơ chế bệnh sinh của bệnh cơ bản. Tuy nhiên, kế hoạch điều trị tức thì dựa trên mức độ nặng của hạ natri máu và các hội chứng đi cùng.

Hạ natri máu triệu chứng (symptomatic hyponatremia)

Nguyên tắc:

Hạ natri máu có triệu chứng cấp là một cấp cứu nội khoa, điều trị trước hết tùy thuộc vào mức độ nặng của triệu chứng, sau đó là tùy theo nồng độ natri máu.

Các triệu chứng thần kinh nặng (như mất tri giác, co giật, hôn mê) phải được điều trị nhanh chóng bằng dung dịch muối ưu trương (3%) cho tới khi hết các triệu chứng trên.

Tuy nhiên, điều chỉnh nồng độ natri huyết tương quá nhanh (trên 12mmol/L trong 24 giờ), có thể làm tiêu myelin do thẩm thấu (osmotic demyelination). Tiêu myelin ở cầu não trung ương và ngoài cầu não gây tổn thương nặng về thần kinh: lúc đầu là ngủ gà (lethargy); sau đó câm, loạn cận ngôn (dysarthria), liệt cơ tứ đầu, liệt giả hành. Vì vậy, điều chỉnh tình trạng hạ natri máu luôn phải tiến hành thận trọng.

Nếu tốc độ hạ natri máu nhanh (< 48 giờ), tốc độ điều chỉnh nhanh phải thích hợp để bảo đảm an toàn.

Với hạ natri máu kéo dài, mục tiêu đầu tiên là điều trị các triệu chứng, việc điều chỉnh nồng độ natri máu sẽ được tiến hành thận trọng hơn. Cụ thể, với trường hợp hạ natri máu cấp tính hoặc mạn tính không xác định được, tốc độ điều chỉnh được giới hạn từ 1 đến 2 mEq /L/giờ trong 3 đến 4 giờ đầu tiên, và không quá 0,5 mEq /L/giờ. Điều chỉnh tối đa 8 đến 10 mEq /L trong 24 giờ. Các triệu chứng thường sẽ mất đi khi natri máu thay đổi với dung dịch < 5% hoặc từ 3 đến 7mEq /L.

Cách tính tỷ lệ dung dịch natri ưu trương. Hai cách đơn giản nhất như sau:

Cách thứ nhất:

Na huyết tương ([Na+] plasma) cần tăng, bằng đơn vị mEq/L cho một lít dịch truyền (gần đúng) theo phương trình sau đây:

[Na+]plasma cần tăng = ([Na+] dịch truyền + [K+] dịch truyền – [Na+]huyết tương) ÷ (Nước toàn thân + 1).

Trong đó:

* [ Na +] dịch truyền = mEq /L Na trong dịch truyền  (ví dụ: 513mEq /L của dung dịch Na 3%).

* [ K+] dịch truyền = mEq /L K+ trong dịch truyền.

* Nước toàn thân = cân nặng cơ thể (Kg) X (0,6 đối với nam và 0,5 đối với nữ).

Ví dụ: Nếu một người đàn ông nặng 70kg đang có những cơn co giật, nồng độ natri huyết tương là 110mEq/L; Nồng độ natri cần tăng được tính trong một lít dung dịch Na 3% sẽ là: (513 + 0 ─ 110) ÷ (0,6 X 70 + 1) = 9,4 mEq/L. Như vậy, để tăng nồng độ natri ở tốc độ ban đầu là 2 mEq/L giờ, dung dịch NaCl 3% sẽ truyền với tốc độ 213 mL/giờ (2mEq/L/giờ ÷ 9,4 mEq/L X 1000mL).

Cách thứ hai:

Đôi khi, dung dịch Na 3% có thể được khuyến cáo với tốc độ 1-2 mL/kg cân nặng cơ thể trong một giờ để làm tăng nồng độ Na từ 1 đến 2 mEq /L/giờ.

Những người bệnh hôn mê hoặc có cơn co giật, tốc độ ban đầu có thể gấp đôi. Những người bệnh nhẹ, cho với một nửa tốc độ đó.

Ví dụ, người bệnh có cân nặng cũng 70kg, nồng độ natri máu 110 mEq/L, có triệu chứng co giật, tốc độ khởi đầu dung dịch NaCl 3% sẽ là 210 đến 280 mL/giờ (3 đến 4 mL /kg /giờ X 70kg).

Cần nhấn mạnh rằng: Nếu tình trạng mất nước đang tiến triển, hoặc nếu lợi tiểu quai được chỉ định để làm tăng bài tiết nước tự do và để đề phòng quá tải thể tích, tốc độ truyền sẽ được giảm. Với bất kỳ cách tính nào, natri máu, và tình trạng thể tích cần phải được đánh giá thường xuyên (bắt đầu cứ 2 giờ một lần, và giảm xuống 4 giờ một lần khi tốc độ điều chỉnh đã ổn định) để theo dõi và tiến hành điều chỉnh điều trị.

Đối với các triệu chứng nhẹ đến trung bình, dung dịch Na 3% có thể được sử dụng một cách cẩn thận để làm tăng nồng độ natri máu và giảm các triệu chứng. Đôi khi, dung dịch Na bình thường cùng với lợi tiểu quai có thể được chỉ định để thay thế dung dịch natri 3%, hoặc vasopressin receptor antagonist cũng có thể cân nhắc chỉ định, nhưng phải chú ý, chỉ định một mình dung dịch natri bình thường có thể sẽ làm xấu đi tình trạng hạ natri máu nếu như thận không có khả năng hòa loãng nước tiểu đến độ thẩm thấu thấp hơn dung dịch natri bình thường (~ 300 mOsm/L). Dẫu là cách tính nào, tốc độ điều chỉnh ban đầu sẽ không vượt quá 2 mEq/L/giờ và sẽ giảm nhanh tới không quá 0,5 mEq/L/giờ (đạt tối đa 8 đến 10 mEq/L/ngày). Nồng độ natri huyết tương và tình trạng thể tích cần phải đánh gia thường xuyên để theo dõi và điều chỉnh.

Thuốc: Các chất đối kháng receptor của vasopressin có nhiều hứa hẹn trong điều trị SIADH.

Conivaptan (Vaprisol) là thuốc đầu tiên trong nhóm thuốc mới này, được sử dụng ở Mỹ năm 2005, tiêm tĩnh mạch điều trị hạ natri máu thể tích máu bình thường (kể cả SIADH), và năm 2007 điều trị hạ natri máu tăng thể tích (hypervolemic hyponatremia).

Conivaptan là chất đối kháng không chọn lọc receptor của vasspressin (V1a và V2) chuyển hóa theo đường CYP3A4.

Thuốc chống chỉ định khi hạ natri giảm thể tích (hypovolemic), hay cho cùng với những chất ức chế mạnh CYP3A4 như ketoconazol, itraconazol, clarithromycin, ritonavir và indinavir.

Liều 20mg truyền tĩnh mạch trên 30 phút, sau đó truyền liên tục 20 mg/ngày từ 1 đến 3 ngày (tối đa 4 ngày). Liều có thể tăng tới 40mg /ngày nếu nồng độ natri không tăng ở mức độ mong đợi.

Phản ứng tại chỗ tiêm thường nhẹ, nhưng thường xẩy ra ở 50% người bệnh, vì vậy nên luân chuyển vị trí tiêm trong ngày. Hạ huyết áp động mạch cần quan tâm vì tác dụng đối kháng receptor V1a của thuốc, nhưng đây không phải là tác dụng phụ nghiêm trọng. Nhìn chung thuốc dung nạp tốt.

Hạ natri máu không triệu chứng (asymptomatic hyponatremia)

Hạ natri máu có thể không có triệu chứng nếu mức độ hạ natri máu nhẹ, hoặc nếu bệnh tiến triển từ từ theo thời gian, các triệu chứng nặng về thần kinh thường ít xẩy ra khi tình trạng hạ natri máu tiến triển từ từ, mạn tính, nhưng nguy cơ xẩy ra tiêu myelin do thẩm thấu (khi điều chỉnh hạ natri máu) có thể nhiều hơn, vì vậy kế hoạch điều trị là để làm tăng dần dần natri máu.

Điều cơ bản nhất trong điều trị hạ natri máu không triệu chứng do SIADH là hạn chế nước, để cho bài tiết nước tự do trong nước tiểu vượt quá nước đưa vào trong chế độ ăn. Chỉ định thích hợp đối với hạn chế nước có thể được xác định bằng định lượng natri máu và một mẫu nước tiểu lấy ngay (tức thì) để định lượng Na+ và K+, xác định tỷ số điện giải giữa nước tiểu và huyết tương máu.

U/P ratio = ([Na+]nước tiểu + [K+]nước tiểu) ÷ [ Na+]huyết tương Trong đó:

* [Na+] nước tiểu = mEq /L Na trong nước tiểu * [K+] nước tiểu = mEq/L K trong nước tiểu.

* [ Na+]huyết tương = mEq/L Na trong huyết tương.

Nếu như: tỷ lệ U/P  ≥ 1,0  Hạn chế nước tối đa, 0,5 – 1,0  Hạn chế nước ≤ 500mL/ngày, ≤ 0,5  Hạn chế nước ≤ 1000mL/ngày.

Nếu hạ natri máu nặng hơn (dưới 110mEq/L), người bệnh tăng nguy cơ xẩy ra những triệu chứng nặng, vì vậy, ngay cả khi không có triệu chứng cũng phải điều chỉnh hạ natri máu với tốc độ tối đa 0,5 mEq/L/giờ, và không vượt quá 8 đến 10 mEq/L trong 24 giờ. Dung dịch NaCl ưu trương (hypertonic saline) hoặc chất đối kháng receptor vasopressin cũng có thể áp dụng để đạt được mục tiêu, nhưng phải ngừng sớm khi nồng độ natri máu đạt xấp xỉ 120- 125 mEq/L, sau đó bắt đầu điều trị bảo tồn.

Cần cung cấp đầy đủ muối và protein trong khẩu phần ăn, vì thận thanh thải tối đa nước tự do phụ thuộc vào dịch vào và đào thải ra. Cho người bệnh uống ure 30 gram /ngày đã được chứng minh có hiệu quả, nhưng người bệnh kém dung nạp nên không được áp dụng rộng rãi.

Có thể bổ sung lợi tiểu quai để làm tăng bài xuất nước tự do.

Nếu người bệnh bị SIADH, tự bản thân không thể, hoặc không tuân thủ chế độ hạn chế nước có thể cho Demeclocycline (Declomycin). Declomycin ức chế tác dụng của ADH trên thận, có thể cải thiện nồng độ natri huyết tương mà không phải hạn chế nước, liều khởi đầu 600mg/ngày, chia uống 2-3 lần, uống sau ăn 1-2 giờ. Thuốc bắt đầu tác dụng sau khi uống từ 3 đến 6 ngày. Tác dụng phụ chủ yếu là nhiễm độc thận, vì vậy chức năng thận phải được theo dõi chặt.

Các thuốc đối kháng receptor vasopressin đặc hiệu với receptor V2 (tolvaptan, lixivaptan) là thuốc mới có triển vọng điều trị lâu dài cho những người bệnh SIADH khó điều trị, nhưng chưa áp dụng phổ biến trên lâm sàng.

Tiên lượng

Tiên lượng phụ thuộc vào nguyên nhân chính, cũng như mức độ nặng hạ natri máu và những triệu chứng đi kèm. Hạ natri máu nặng hoặc hạ natri máu triệu chứng có tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong cao hơn hạ natri máu nhẹ hoặc không triệu chứng, mạn tính. SIADH thường khỏi khi điều trị dứt điểm nguyên nhân chính gây nên hội chứng này.