Phác đồ điều trị ngộ độc Paracetamol

Nhận định chung

Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng rộng rãi không cần đơn do vậy tỉ lệ ngộ độc paracetamol xu hướng tăng nhanh. Khi dùng quá liều, phần lớn thuốc được hấp thu trong vòng 2 giờ, nồng độ đỉnh đạt được sau uống là 4 giờ. 90% paracetamol được chuyển hoá ở gan theo con đường sulphat hoá và glucuronide hoá, phần còn lại được hệ enzym cytochrome P-450 chuyển hoá nốt (hệ này chủ yếu ở gan) thành N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI). Khi uống quá liều paracetamol thì quá trình sulfat hóa bị bão hòa làm lượng NAPQI tăng lên gây độc với gan. NAPQI gắn với màng tế bào gan và gây tổn thương lớp màng lipid kép của tế bào gan. Glutathione của gan là chất chống oxy hoá chủ yếu, chất này gắn và trung hoà NAPQI. Khi ngộ độc paracetamol dẫn đến cạn kiệt glutathione, gây tổn thương gan. Tổn thương tế bào gan chủ yếu là ở vùng 3 (trung tâm tiểu thùy), vì ở vùng này nồng độ chất oxi hóa lớn nhất. Trong trường hợp ngộ độc nặng hoại tử có thể lan đến vùng 1 và 2. Tổn thương thận là hoại tử ống thận do NAPQI cũng theo cơ chế như gây tổn thương gan, ngoài ra suy thận còn do giảm huyết áp và hội chứng gan thận.

Phác đồ điều trị ngộ độc Paracetamol

Các biện pháp hồi sức C, A,B

Gồm hỗ trợ các chức năng sống, đặc biệt về hô hấp, tuần hoàn và thần kinh khi các dấu hiệu sống không ổn đinh. Vì tình trạng bệnh nhân có thể nặng do đến muộn hoặc ngộ độc đồng thời các chất khác.

Loại bỏ chất độc

Rửa dạ dày: khi bệnh nhân đến bệnh viện sớm, trong vòng giờ đầu. Có 22 thể tiến hành muộn khi bệnh nhân uống các thuốc làm chậm quá trình lưu chuyển thuốc qua dạ dày hoặc các chế phẩm giải phóng chậm. Số lượng dịch rửa 3-5 lít, dung dịch nước pha muối ăn 5g/lít.

Than hoạt đơn liều: 1-2g/kg ở trẻ em; 50-100g ở người lớn.

Mặc dù than hoạt hấp phụ thực sự NAC và có thể làm giảm nồng độ chất này trong máu đến 29% nhưng chưa có ý nghĩa lâm sàng và không cần thiết phải tăng lượng NAC lên và không cần phải đợi than hoạt ra khỏi dạ dày mới cho NAC. Với phác đồ dùng NAC như hiện nay, người ta thấy có các bằng chứng gợi ý rằng liều NAC vượt xa lượng NAC thực tế cần đến. Quan sát thực tế người ta thấy ở tất cả các bệnh nhân được dùng NAC trong vòng 8 giờ đầu sau quá liều đều có kết quả cuối cùng tốt như nhau, ngay cả sau khi quá liều paracetamol số lượng lớn. Trường hợp ngộ độc nhiều loại thuốc và phải dùng than hoạt đa liều thì có thể cho xen kẽ than hoạt và NAC cách nhau 1-2 giờ.

N- acetylcystein (NAC)

Trường hợp ngộ độc acetaminophen cấp, đối chiếu nồng độ acetaminophen máu tại thời điểm ≥ 4 giờ lên đồ thị Rumack matthew ở ngưỡng điều trị.

Nghi ngờ uống một liều cấp > 150 mg/kg (tổng liều 7,5 g) trong điều kiện không định lượng được nồng độ acetaminophen máu sau uông quá 8 giờ. - Bệnh nhân không rõ thời gian uống và nồng độ acetaminophen máu > 10mcg/ml (66µmol/l).

Bệnh nhân có tiền sử uống acetaminophen và có tổn thương gan ở bất kỳ mức độ nào.

Bệnh nhân đến viện muộn (> 24 giờ sau uống) và có tổn thương gan (từ tăng nhẹ aminotransferase đến suy gan tối cấp) và có uống acetaminophen quá liều điều trị.

Trường hợp ngộ độc cấp

Nếu bệnh nhân đến viện từ 1-8 giờ sau uống: Định lượng paractamol:

Ở thời điểm 2 giờ, hoặc ngay khi bệnh nhân vào viện, với trẻ em uống dạng dung dịch.

Ở thời điểm 4 giờ, hoặc ngay khi bệnh nhân vào viện, với người lớn uống dạng viên và cho mọi lứa tuổi. Nếu uống dạng giải phóng chậm thì cần phải định lượng paracetamol máu lần 2 sau mẫu lần thứ nhất 4 giờ.

Khi có kết quả đem đối chiếu với đồ thị điều trị để đánh giá việc dùng NAC, nếu bệnh nhân uống dạng giải phóng chậm thì ngay cả khi nồng độ ở dưới ngưỡng điều trị thì vẫn dùng NAC.

Chú ý: với trẻ em lấy máu định lượng tại thời điểm 2 giờ nhưng phải đối chiếu trên đồ thị tại thời điểm 4 giờ. Nếu không định lượng được paracetamol trong vòng 8 giờ thì nên truyền NAC ngay.

Nếu định lượng được paracetamol trong vòng trong vòng 8 giờ thì chỉ dùng NAC khi nồng độ nằm trong vùng cần điều trị. Nếu nồng độ dưới ngưỡng điều trị thì ngừng NAC.

Nếu bệnh nhân đến viện từ 8-24 giờ sau uống:

Ngay lập tức dùng NAC, sau đó: định lượng paracetamol máu, ALT, AST.

Nếu nồng độ paracetamol dưới ngưỡng điều trị và ALT bình thường thì ngừng NAC. Nếu nồng độ paracetamol trên ngưỡng điều trị hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC.

Nếu bệnh nhân đến viện > 24 giờ sau uống hoặc không rõ thời gian:

Ngay lập tức truyền NAC, sau đó xét nghiệm paracetamol, ure, creatinin, đường máu, đông máu cơ bản, tiểu cầu, khí máu động mạch.

Nếu nồng độ paracetamol máu không phát hiện được và ALT bình thường thì ngừng NAC. Nếu phát hiện được paracetamol trong máu hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC.

Trường hợp ngộ độc mạn

Ngay lập tức truyền NAC, sau đó định lượng paracetamol máu và ALT.

Nếu nồng độ paracetamol máu < 120 umol/l ( 120 umol/l (>20 g/l), hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC. Sau 8 giờ truyền NAC, định lượng lại paracetamol máu và ALT. Nếu nồng độ paracetamol < 120 umol/l (120 umol/l (>20 g/l), hoặc ALT tăng thì tiếp tục dùng NAC. Sau 12 giờ xét nghiệm lại paracetamol máu và ALT cho đến khi paracetamol < 120 umol/l và ALT bình thường thì ngường NAC.

(1) Quy trình dùng NAC đường uống 72 giờ: 18 liều

Dùng 1 liều bolus ban đầu là 140mg/kg cân nặng, sau đó là 17 liều, mỗi liều 70mg/kg cân nặng, khoảng thời gian giữa các liều là 4 giờ, pha thuốc với nước thành dung dịch nồng độ 5% hoặc loãng hơn, có thể cho thêm nước quả để dễ uống.

Nếu bệnh nhân nôn, cần chống nôn tích cực: Metoclopramide (primperan 10mg) tiêm tĩnh mạch, nếu không đỡ có thể nhắc lại, tổng liều 1mg/kg cân nặng. Có thể cho thêm Diphenhydramine (Dimedron 10mg) để tránh tác dụng làm mất trương lực của metoclopramide, đặc biệt ở người trẻ. Nếu các thuốc trên không kết quả thì dùng: Ondansetron, Droperidol. Nếu nôn vẫn tiếp tục thì đặt sonde dạ dày và nhỏ giọt dung dịch NAC qua sonde dạ dày trong 30 phút. Nếu vẫn không đỡ nôn thì chuyển bệnh nhân đến cơ sở có NAC dạng truyền tĩnh mạch. Sau khi bệnh nhân nôn và nghỉ một lát cần dùng lại NAC với tốc độ chậm hơn và theo dõi.

(2) Quy trình dùng NAC truyền tĩnh mạch trong 20 giờ (fluimucil lọ 5 g/25 ml)

Liều ban đầu 150mg/kg cân nặng pha trong 200 ml glucose 5% truyền tĩnh mạch trong vòng 30 phút. Liều tiếp theo 50mg/kg pha trong 500 ml dịch glucose 5% truyền trong vòng 4 giờ. Liều cuối cùng 100 mg/kg pha trong 1000 ml dịch glucose 5% truyền trong 16 giờ). Có thể pha vào dịch natrclorua 0,9 %. Tổng liều 300 mg/kg trong 20-21 giờ.

Quy trình dùng NAC truyền tĩnh mạch 12 giờ:

Liều ban đầu 100mg truyền trong 2 giò, liều tiếp theo 200mg/kg truyền trong 10 giờ.

Thường dùng nhất là quy trình dùng NAC uống 72 giờ và truyền tĩnh mạch 20 giờ.

Với trẻ ≤ 20 kg: Liều khởi đầu 150 mg/kg pha với glucose 5% 3 ml/kg truyền trong vòng 15-60 phút. Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha với glucose 5% 7 ml/kg truyền trong vòng 4 giờ. Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha với glucose 5% 7 ml/kg truyền trong vòng 8 giờ Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha với glucose 5% 7 ml/kg truyền trong vòng 8 giờ.

Với cân nặng của trẻ: 20 kg < 40 kg. Liều khởi đầu 150 mg/kg pha trong 100 ml glucose 5% truyền trong vòng 15-60 phút. Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha trong 250 ml glucose 5% truyền trong vòng 4 giờ. Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha trong 250 ml glucose 5% truyền trong vòng 8 giờ. Liều tiếp theo: 50 mg/kg pha trong 250 ml glucose 5% truyền trong vòng 8 giờ.

Cần theo dõi sát bilan dịch vào, ra và điện giải.

Hiệu quả của NAC tốt nhất khi được dùng trước 8 giờ, sau đó thì hiệu quả giảm dần. Tỉ lệ viêm gan nhiễm độc < 10% khi sử dụng NAC trong vòng 8 giờ, tỉ lệ này tăng lên khoảng 40% nếu điều trị muộn sau 16 giờ. Trong trường hợp suy gan NAC làm giảm tỉ lệ tử vong và hồi phục được tổn thương gan.

Các quy trình dùng NAC có hiệu quả ngang nhau.

Tác dụng không mong muốn do thuốc:

NAC đường uống gây buồn nôn, nôn với tỷ 33%, sốc phản vệ 2 – 3%.

NAC tĩnh mạch: 3 – 14 % gây đỏ da vị trí truyền, mẩn ngữa, co thắt phế quản, sốt, sốc phản vệ cao tới 10-20%.

Các điều trị khác

Lọc máu liên tục (CVVH) phối họp với thay huyết tương nhằm hỗ trợ chức năng gan trong khi chờ ghép gan.

Ghép gan: khi bệnh nhân bị suy gan tối cấp theo tiêu chuẩn của King‟s college Khi bệnh nhân suy gan,tiếp tục duy trì liều NAC truyền tĩnh mạch 6,25 mg/kg/giò cho đến khi bệnh nhân đươc ghép gan hoặc bệnh não gan hồi phục hoặc INR < 2.

Theo dõi và xét nghiệm trong quá trình điều trị: làm ure, creatinin, đường, điện giải, AST, ALT, đông máu cơ bản, bilirubin TP,TT,GT, khí máu động mạch. Trong trường hợp nặng cần làm xét nghiệm mỗi 8-12 giờ/lần. theo dõi chức năng hô hấp, tuần hoàn, ý thức.

Các trường hợp đặc biệt ngộ độc Paracetamol

Phụ nữ có thai

Paracetamol là thuốc hạ sốt giảm đau được khuyên dùng ở phụ nữ có thai, người ta chưa thấy có tác dụng gây quái thai của thuốc này. Tuy nhiên khi quá liều paracetamol có thể gây độc với thai vì thuốc này dễ dàng qua được nhau thai và ở thời điểm 14 tuần, bào thai đã có khả năng chuyển hoá paracetamol và tạo ra NAPQI. Việc chậm điều trị có thể dẫn đến thai chết lưu, xảy thai, do đó nên dùng NAC sớm. Liều NAC ở bệnh nhân có thai giống bệnh nhân không có thai.

Người nghiện rượu

Những người nghiện rượu khi quá liều paracetamol có khả năng bị ngộ độc cao hơn. Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tử vong cao hơn người bình thường. Một số tác giả khuyến cáo hạ thấp nồng độ paracetamol trong đồ thị của Rumack ở giờ thứ 4 xuống đến mức 100Pg/ml ở đối tượng bệnh nhân này. Tính dễ bị ngộ độc paracetamol ở đây do dự trữ glutathione bị giảm khi nghiện rượu và lượng NAPQI tạo ra nhiều hơn do hiện tượng ethanol gây cảm ứng hệ enzym cyp2E1.

Dùng paracetamol quá liều điều trị nhiều lần

Paracetamol được dùng lặp lại nhiều lần > 4 gam/ngày với người lớn và 60mg/kg cân nặng với trẻ em. Hoàn cảnh dùng ở người lớn để điều trị những cơn đau cấp hoặc đợt cấp của những cơn đau mạn. Với trẻ em thường do tai nạn điều trị. Dùng liều nhắc lại với liều cao hơn liều điều trị thường là nguyên nhân dẫn đến tử vong liên quan đến paracetamol ở trẻ dưới 6 tuổi và chiếm tới 15% tử vong ở người lớn. Đồ thị Rumack-Matthew không áp dụng được cho trường hợp này. Việc điều trị chủ yếu dựa vào lượng thuốc bệnh nhân đã uống, kèm theo tăng ALT, AST và nồng độ paracetamol máu. Đánh giá yếu tố nguy cơ:

Người lớn, trẻ em > 6 tuổi

+ Uống ít nhất 10 gram hoặc > 200 mg/24 giờ với thời gian uống trong vòng 24 giờ.

+ Uống ít nhất 6 gram hoặc > 150 g/kg với thời gian uống trong vòng ≥ 48 giờ.

+ Uống >4g/ngày hoặc 100 mg/kg ở người có yếu tố nguy cơ.

Trẻ em < 6 tuổi

+ Uống ≥ 200mg/kg trong 24 giờ.

+ Uống ≥ 150 mg/kg trong vòng 48 giờ.

+ Uống ≥ 100 mg/kg trong vòng 72 giờ.

Xét nghiệm: AST hoặc ALT < 50 IU/l, hoặc paracetamol máu < 120 µmol/l ( 50 IU/l hoặc paracetamol máu > 66 µmol/l là có nguy cơ cao, cần dùng NAC ngay.

Một số đối tượng có nguy cơ cao

+ Những bệnh nhân nhịn đói: do chuyển hoá paracetamol theo con đường glucuronit hoá bị giảm và tăng chuyển hoá qua hệ CYP2E1, dẫn tới việc tạo ra nhiều NAPQI hơn.

+ Uống rượu trong vòng 5 ngày trước đó hoặc nghiện rượu: ngộ độc paracetamol ở người nghiện rượu có thể dễ bị bỏ qua do tăng transaminase được cho là do nghiện rượu. Việc biết được giá trị transaminase nền của một bệnh nhân nghiện rượu sẽ giúp chẩn đoán được nguyên nhân gây viêm gan ở đối tượng này. Ở bệnh nhân nghiện rượu, AST < 300 IU/L, ALT bình thường hoặc hơi tăng, giá trị AST thường cao gấp hơn 2 lần ALT. Trong khi đó việc dùng paracetamol quá liều kéo dài ở người nghiện rượu làm AST tăng > 300 IU/L, 27 mặc dù tỷ lệ giữa AST và ALT không thay đổi.

+ Với bệnh nhân dùng paracetamol quá liều kéo dài, có hoặc không có tiền sử nghiện rượu. Ngay khi bệnh nhân này đến bệnh viện thì cần được làm xét nghiệm để biết được giá trị nền của nồng độ paracetamol máu, AST, ALT, bilirubin và prothrombin và dùng ngay NAC trong khi chờ đợi kết quả xét nghiệm.

+ Đang điều trị INH có khả năng bị ngộ độc với liều > 4 gram hoặc 100mg/kg/24h.