Primovist

Nhà sản xuất

Bayer (South East Asia).

Thành phần

Mỗi mL: Gadoxetate disodium 0,25mmol (tương đương với 181,43mg gadoxetate disodium).

Cơ chế tác dụng

Primovist là một chất đối quang thuận từ được sử dụng trong chụp cộng hưởng từ.

Tác dụng tăng đối quang qua trung gian của gadoxetate, một phức chất ion tạo bởi gadolinium (III) và liên kết ethoxybenzyl-diethylenetriamine-pentaacetic acid (EOB-DTPA).

Khi sử dụng chuỗi xung quét T1W trong chụp cộng hưởng từ proton, ion gadolinium làm rút ngắn thời gian thư giãn mạng lưới cấu trúc – spin của hạt nhân nguyên tử bị kích thích bị kích thích dẫn đến làm tăng cường độ tín hiệu và do đó tăng hình ảnh đối quang trên một số mô nhất định.

Dược lực học

Gadoxetate disodium làm giảm rõ rệt thời gian thư giãn, ngay cả ở nồng độ thấp. Ở pH 7, cường độ từ trường là 0,47 T và 40°C, độ thư giãn (r1) được xác định dựa vào sự tác động lên thời gian thư giãn mạng lưới cấu trúc – spin (T1) của các proton trong huyết tương – vào khoảng 8,18 l/(mmol-giây) và độ thư giãn (r2) – được xác định dựa vào sự tác động lên thời gian thư giãn spin – spin (T2) – vào khoảng 8,56 l/(mmol-giây). Ở cường độ từ trường 1,5 T và 37°C, độ thư giãn trong huyết tương tương ứng là r1 = 6,9 l/(mmol-giây) and r2 = 8,7 l/(mmol-giây). Độ thư giãn cho thấy sự phụ thuộc tỷ lệ nghịch nhẹ với cường độ từ trường.

Ethoxybenzyl-diethylenetriaminepentaacetat tạo thành một phức chất bền vững với ion gadolinium thuận từ có độ ổn định cực cao trong in vitro và in vivo (hằng số ổn định nhiệt động lực: log KGdl = 23,46). Gadoxetate disodium tan nhiều trong nước, là một hợp chất ưa nước với hệ số tỷ lệ giữa n-butanol và chất đệm ở pH 7,6 là khoảng 0,011.

Do phân nửa là ethoxybenzyl ưa lipid nên phân tử gadoxetate disodium có phương thức hoạt động hai pha: ban đầu, sau khi tiêm khối thuốc (bolus) vào tĩnh mạch, thuốc phân phối trong khoảng ngoại bào; sau đó được hấp thu chọn lọc bởi các tế bào gan. Độ thư giãn r1 ở mô gan là 16,61/(mmol-giây) (ở 0,47 T) dẫn đến sự tăng cường độ tín hiệu ở mô gan. Tiếp theo đó gadoxetate disodium được thải vào mật.

Thuốc không thể hiện bất cứ tương tác ức chế rõ rệt nào với các enzym ở nồng độ thường dùng trên lâm sàng.

Dược động học

Giới thiệu chung: Gadoxetate disodium hoạt động trong các cơ quan giống các hợp chất rất ưa nước, trơ về mặt sinh học, được thải qua thận và gan-mật khác.

Hấp thu và phân bố: Sau khi tiêm tĩnh mạch, đặc tính nồng độ gadoxetate disodium trong huyết tương theo thời gian được đặc trưng bởi sự giảm theo cấp số hai. Tổng thể tích phân bố của gadoxetate disodium ở trạng thái cân bằng khoảng 0,21 l/kg (khoảng ngoại bào). Tỷ lệ gắn kết với protein trong huyết tương nhỏ hơn 10%.

Hợp chất không qua được hàng rào máu não còn nguyên vẹn và khuếch tán qua hàng rào nhau thai chỉ ở một mức độ nhỏ như được chứng minh trên chuột.

Ở chuột đang cho con bú, ít hơn 0,5% liều dùng qua đường tĩnh mạch (0,1 mmol/kg) của gadoxetat đánh dấu phóng xạ được bài tiết vào sữa. Sự hấp thu khi dùng đường uống ở chuột rất nhỏ, khoảng 0,4%.

Chuyển hóa: Gadoxetate disodium không được chuyển hóa.

Thải trừ: Gadoxetate disodium thải trừ hoàn toàn với qua đường thận và đường gan-mật với lượng như nhau.

Bảy ngày sau khi tiêm tĩnh mạch gadoxetate, dưới 1% liều dùng còn tìm thấy trong cơ thể chuột và khỉ. Trong số đó, nồng độ cao nhất đo được ở thận và gan.

Thời gián bán thải trung bình pha cuối của gadoxetate disodium (liều 0,01 - 0,1mmol/kg) ở người khỏe mạnh là khoảng 1 giờ.

Độ thanh thải toàn phần (CL) khoảng 250ml/phút. Độ thanh thải qua thận (CLR) tương ứng với khoảng 120ml/phút, tương tự với tốc độ lọc cầu thận người khỏe mạnh.

Tính chất tuyến tính/không tuyến tính: Gadoxetate disodium có tính dược động học tuyến tính nghĩa là các thông số dược động học thay đổi tỷ lệ với liều dùng (như Cmax, AUC) hoặc không phụ thuộc liều dùng (như Vss, t1/2) cho tới mức liều 100µmol/kg cân nặng (0,4ml/kg).

Đặc điểm ở các dân số bệnh nhân đặc biệt: Nghiên cứu lâm sàng pha III với liều 25µmol/kg cân nặng Primovist so sánh các đối tượng suy giảm chức năng gan, suy giảm chức năng thận ở các mức độ khác nhau, cùng với người suy gan và suy thận và người khỏe mạnh ở các độ tuổi khác nhau, bao gồm cả người cao tuổi.

+ Giới: Độ thanh thải toàn phần ở nữ (185ml/phút) thấp hơn ở nam (236ml/phút) khoảng 20%.

+ Người già (trên 65 tuổi): Phù hợp theo những thay đổi sinh lý của chức năng thận theo tuổi, độ thanh thải huyết tương của gadoxetate disodium giảm từ 210ml/phút ở người chưa già xuống còn 163ml/phút ở người già từ 65 tuổi trở lên. Thời gian bán thải và phơi nhiễm toàn thân ở người cao tuổi cao hơn (2,3 giờ và 197µmol-giờ/l theo thứ tự) so với ở nhóm đối chứng (1,8 giờ và 160µmol-giờ/l theo thứ tự). Thuốc thải trừ hoàn toàn qua thận sau 24 giờ ở tất cả các đối tượng và không có sự khác biệt giữa những người già khỏe mạnh và những người chưa già.

+ Suy giảm chức năng thận và/hoặc chức năng gan: Ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận mức trung bình, AUC tăng đến 237µmol-giờ/l và thời gian bán thải tăng thành 2,2µmol-giờ/l. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, AUC tăng thành khoảng 903µmol-giờ /l và thời gian bán thải kéo dài thành 20 giờ. Khoảng 55% liều dùng được tìm thấy trong phân trong vòng 6 ngày, phần lớn thải trừ trong vòng 3 ngày.

Ở bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ hoặc trung bình, có sự tăng nhẹ đến vừa AUC huyết tương, thời gian bán thải và sự thải trừ qua nước tiểu, cũng như giảm thải trừ qua đường gan-mật so sánh với ở người khỏe mạnh.

Ở bệnh nhân suy gan nặng, đặc biệt những bệnh nhân có nồng độ bilirubin cao bất thường (> 3mg/dl), AUC tăng thành 259µmol-giờ/l so với 160µmol-giờ/l ở nhóm đối chứng. Thời gian bán thải tăng lên 2,6 giờ so với 1,8 giờ ở nhóm đối chứng. Sự thải trừ qua đường gan-mật giảm đi đáng kể, còn 5,7% liều dùng ở những bệnh nhân này.

Gadoxetate disodium có thể bị thải loại khỏi cơ thể qua thẩm tách máu. Khoảng 30% liều dùng bị thải trừ khỏi cơ thể khi tiến hành thẩm tách máu kéo dài 3 giờ bắt đầu sau 1 giờ tiêm thuốc. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, gadoxetate disodium được thải trừ gần như hoàn toàn nhờ sự thẩm tách và thải trừ qua mật trong thời gian 6 ngày. Có thể đo được nồng độ của gadoxetate disodium trong huyết tương tới 72 giờ sau khi dùng thuốc ở các bệnh nhân này (xem phần “Cảnh báo").

An toàn tiền lâm sàng

Dữ liệu phi lâm sàng cho thấy không có mối nguy hại đặc biệt nào đối với người căn cứ trên các nghiên cứu quy ước về độc tính toàn thân, độc tính gen, khả năng mẫn cảm khi tiếp xúc.

Độc tính trên khả năng sinh sản: Trong các nghiên cứu về sự phát triển của phôi thai trên thỏ, Primovist đường tĩnh mạch sử dụng nhiều lần gây độc với phôi thai (tăng sảy thai sau khi trứng đã làm tổ) ở liều cao gấp 25,9 lần (tính theo diện tích bề mặt cơ thể) hoặc 80 lần (tính theo cân nặng cơ thể) so với liều đơn ở người.

Dung nạp tại chỗ: Các nghiên cứu thực nghiệm khả năng dung nạp Primovist tại chỗ cho thấy thuốc có khả năng dung nạp tốt sau khi đưa thuốc vào mạch (tĩnh mạch và động mạch) và cận tĩnh mạch.

Tuy nhiên, sử dụng thuốc đường tiêm bắp gây ra phản ứng không dung nạp tại chỗ do đó cần tuyệt đối tránh dùng trên người (xem phần “Cảnh báo”).

Chỉ định/Công dụng

Thuốc này chỉ được sử dụng trong chẩn đoán.

Primovist là một thuốc đối quang có chứa gadolinium, sử dụng trong chụp cộng hưởng từ T1W (hình ảnh T1 được xử lý‎) của gan.

Trong hình ảnh cộng hưởng từ bắt thuốc động và bắt thuốc muộn, Primovist cải thiện sự phát hiện các tổn thương gan (như số lượng, kích thước, hình thái và sự phân bố ở các phân thùy) và cung cấp thêm thông tin về phân loại và đặc điểm của tổn thương khu trú gan, do đó, làm tăng mức độ tin cậy của chẩn đoán.

Liều lượng & Cách dùng

Cách dùng

Thuốc được dùng theo đường tĩnh mạch.

Tiêm thuốc trực tiếp vào tĩnh mạch (bolus), không pha loãng. Sau khi tiêm chất đối quang, cần bơm rửa ống/đường tiêm tĩnh mạch bằng dung dịch nước muối sinh lý.

Sau khi tiêm bolus Primovist, hình ảnh động trong thời gian các pha động mạch, tĩnh mạch cửa và pha cân sử dụng những kiểu tăng cường cản quang khác nhau theo thời gian của các loại tổn thương gan khác nhau để thu được thông tin về phân loại (lành tính/ác tính) và đặc điểm của tổn thương. Nó cải thiện sự hình dung các tổn thương gan có tăng sinh mạch máu.

Pha muộn (tế bào gan) bắt đầu vào khoảng 10 phút sau khi tiêm (hầu hết dữ liệu trong các nghiên cứu xác định đều đạt khoảng 20 phút sau khi tiêm) với cửa sổ hình ảnh kéo dài ít nhất 120 phút. Ở bệnh nhân cần thẩm tách máu và bệnh nhân có nồng độ bilirubin trong huyết thanh cao (> 3mg/dl), cửa sổ hình ảnh bị giảm đến 60 phút (xem thêm phần “Tương tác thuốc”).

Liều dùng

Người lớn: 0.1 ml Primovist cho mỗi kg cân nặng cơ thể (tương đương với 25 µmol cho mỗi kg cân nặng cơ thể).

Thông tin thêm về các đối tượng đặc biệt

+ Trẻ em: Không khuyến cáo sử dụng Primovist cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về hiệu quả và độ an toàn của thuốc.

+ Người già (từ 65 tuổi trở lên).

+ Bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

+ Bệnh nhân suy giảm chức năng thận: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không thấy sự khác biệt nào về độ an toàn và hiệu quả giữa nhóm bệnh nhân suy giảm chức năng thận so với nhóm có chức năng thận bình thường. Sự thải trừ gadoxetate disodium bị kéo dài ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Để đảm bảo những hình ảnh hữu ích về mặt chẩn đoán, không khuyến cáo điều chỉnh liều (xem thêm phần “Cảnh báo”).

Cảnh báo

Quá mẫn: Cần đặc biệt thận trọng đánh giá nguy cơ-lợi ích ở những bệnh nhân được biết là quá mẫn với Primovist. Như với các thuốc đối quang khác sử dụng theo đường tĩnh mạch, Primovist có thể liên quan tới các phản ứng dạng phản vệ/quá mẫn hoặc phản ứng đặc ứng khác đặc trưng với các biểu hiện tim mạch, hô hấp, và da cho đến những phản ứng nghiêm trọng bao gồm cả sốc.

Nguy cơ gặp phản ứng quá mẫn sẽ cao hơn trong các trường hợp:

- có phản ứng trước đó với thuốc đối quang.

- bệnh sử hen phế quản.

- bệnh sử các rối loạn dị ứng.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ dị ứng, trước khi quyết định sử dụng Primovist cần đặc biệt thận trọng đánh giá tỉ lệ nguy cơ-lợi ích.

Hầu hết các phản ứng này xảy ra trong vòng nửa giờ sau khi sử dụng. Do đó, cần theo dõi bệnh nhân sau khi tiến hành thủ thuật. Cần phải có thuốc điều trị các phản ứng quá mẫn cũng như chuẩn bị sẵn sàng các phương tiện cấp cứu cần thiết.

Hiếm gặp những phản ứng muộn sau khi dùng thuốc vài giờ đến vài ngày (xem thêm phần “Tác dụng ngoại ý”).

Bệnh tim mạch: Cần thận trọng khi sử dụng Primovist ở bệnh nhân có các vấn đề về tim mạch nặng do dữ liệu hiện nay vẫn còn hạn chế.

Suy giảm chức năng thận: Trên người khỏe mạnh, gadoxetate disodium được thải trừ qua đường thận và đường gan-mật đều như nhau.

Trước khi sử dụng Primovist, nên tầm soát xem bệnh nhân có bị rối loạn chức năng thận bằng cách hỏi bệnh sử của bệnh nhân và/hoặc làm xét nghiệm.

Ở bệnh nhân suy thận nặng, cần cân nhắc cẩn thận lợi ích và nguy cơ có thể xảy ra, do thuốc đối quang thải trừ chậm ở những trường hợp này. Nên đảm bảo một khoảng thời gian đủ để thuốc đối quang thải trừ khỏi cơ thể trước khi tiếp tục sử dụng bất cứ một thuốc nào cho bệnh nhân suy thận.

Gadoxetate disodium có thể bị loại khỏi cơ thể qua thẩm tách máu. Khoảng 30% liều dùng bị thải trừ khỏi cơ thể nếu một giờ sau khi tiêm thuốc tiến hành một đợt thẩm tách máu kéo dài 3 giờ. Ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, gadoxetate disodium được thải trừ gần như hoàn toàn qua thẩm tách máu và thải trừ qua mật trong thời gian quan sát trong 6 ngày, phần lớn trong vòng 3 ngày.

Với bệnh nhân đang được thẩm tách máu khi dùng Primovist, nên cân nhắc bắt đầu tiến hành thẩm tách máu sau khi dùng Primovist để tăng cường thải trừ thuốc đối quang.

Đã có một số báo cáo về chứng xơ hóa toàn thân do thận (NSF) liên quan đến việc sử dụng thuốc đối quang có chứa gadolinium ở bệnh nhân có:

- suy thận cấp hoặc mạn tính mức độ nặng (GFR < 30ml/phút/1.73m2) và

- suy giảm chức năng thận cấp tính ở bất cứ mức độ nào do hội chứng gan-thận hoặc đang trong thời kỳ phẫu thuật ghép gan.

Căn cứ trên mức liều dùng để chẩn đoán của Primovist cũng như hai đường thải trừ của thuốc (thận và gan mật), thì sự phơi nhiễm toàn thân với gadolinium là thấp tuy nhiên vẫn có khả năng xảy ra chứng xơ hóa toàn thân do thận khi dùng Primovist. Vì vậy, chỉ nên dùng Primovist ở những bệnh nhân này sau khi đánh giá cẩn thận nguy cơ/lợi ích (xem phần “Tác dụng ngoại ý”).

Không dung nạp tại chỗ: Cần hoàn toàn tránh việc sử dụng thuốc theo đường tiêm bắp do có thể gây ra các phản ứng không dung nạp tại chỗ bao gồm cả hoại tử khu trú (xem phần “An toàn tiền lâm sàng”).

Tác dụng trên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không biết do thiếu các dữ liệu lâm sàng.

Quá liều

Liều đơn gadoxetate disodium cao tới 0,4ml/kg (100µmol/kg) cân nặng được dung nạp tốt. Chưa có báo cáo nào về quá liều khi sử dụng thuốc trên lâm sàng. Do đó, chưa nhận biết được các dấu hiệu và triệu chứng quá liều đặc trưng.

Bệnh nhân suy giảm chức năng thận và/hoặc suy giảm chức năng gan: Trong trường hợp sử dụng quá liều do bất cẩn ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận và/hoặc chức năng gan nặng, có thể thải loại Primovist khỏi cơ thể bằng cách thẩm tách máu (xem phần “Cảnh báo”).

Chống chỉ định

Không có.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai: Hiện không có dữ liệu nghiên cứu lâm sàng nào về việc sử dụng gadoxetate disodium ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật ở liều thích hợp với lâm sàng cho thấy Primovist không gây độc lên khả năng sinh sản sau nhiều lần sử dụng (xem phần “An toàn tiền lâm sàng”).

Hiện chưa rõ các nguy cơ có thể xảy ra trên người.

Chỉ nên sử dụng Primovist ở phụ nữ mang thai khi tình trạng lâm sàng của họ cần thiết phải sử dụng gadoxetate disodium.

Phụ nữ cho con bú: Hiện chưa rõ liệu gadoxetate disodium có bài tiết vào sữa người hay không.

Bằng chứng từ dữ liệu phi lâm sàng cho thấy gadoxetate bài tiết vào sữa với một lượng rất nhỏ (ít hơn 0,5% liều dùng theo đường tĩnh mạch) và hấp thu kém qua đường tiêu hóa (khoảng 0,4% liều dùng đường uống được thải trừ qua đường nước tiểu).

Ở liều dùng trên lâm sàng, chưa dự đoán được ảnh hưởng của thuốc đến trẻ nhỏ và có thể dùng Primovist trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác

Tương tác với các thuốc ức chế OATP: Các nghiên cứu trên động vật cho thấy các hợp chất thuộc nhóm thuốc anionic như rifampicin làm cản trở sự hấp thu của Primovist ở gan, do đó làm giảm hiệu quả đối quang gan. Trong trường hợp này, tác dụng mong muốn đạt được của việc tiêm Primovist có thể bị hạn chế. Chưa có tương tác nào với các thuốc khác được biết từ các nghiên cứu trên động vật.

Một nghiên cứu về tương tác được thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy việc dùng đồng thời chất ức chế OATP erythromycin không làm ảnh hưởng đến hiệu quả và dược động học của Primovist. Chưa có thêm các nghiên cứu lâm sàng với các thuốc khác được thực hiện.

Tương tác với bilirubin hoặc ferritin huyết thanh tăng cao ở bệnh nhân: Nồng độ bilirubin (> 3mg/dl) hoặc ferritin tăng cao có thể làm giảm hiệu quả đối quang gan của Primovist. Nếu sử dụng Primovist ở những bệnh nhân này, cần hoàn tất việc chụp cộng hưởng từ trong vòng 60 phút sau khi tiêm Primovist.

Tương tác với các test chẩn đoán: Trong 24 giờ sau khi tiến hành chẩn đoán với Primovist, xác định nồng độ sắt huyết thanh bằng phương pháp đo phức chất (như phương pháp phức chất Ferrocine) có thể dẫn đến giá trị cao hoặc thấp sai lệch bởi vì phức chất tự do caloxetate trisodium có trong dung dịch chất đối quang.

Tương kỵ

Do thiếu các nghiên cứu về tương hợp-tương kỵ, không được trộn lẫn thuốc này với các chế phẩm khác.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt dữ liệu về độ an toàn: Độ an toàn của Primovist được dựa trên dữ liệu thu được từ hơn 1900 bệnh nhân trong các thử nghiệm lâm sàng và từ các giám sát hậu mãi.

Các phản ứng có hại thường gặp nhất (≥ 0.5%) ở bệnh nhân sử dụng Primovist là buồn nôn, đau đầu, cảm giác nóng, tăng huyết áp và choáng váng.

Phản ứng có hại nghiêm trọng nhất ở bệnh nhân sử dụng Primovist là sốc dạng phản vệ. Hiếm gặp phản ứng dị ứng muộn (từ vài giờ đến vài ngày sau khi dùng thuốc).

Phần lớn các tác dụng không mong muốn ở mức độ nhẹ đến trung bình.

Bảng liệt kê các phản ứng có hại: Những phản ứng có hại của Primovist được thể hiện trong bảng dưới đây. Các phản ứng này được phân loại theo nhóm hệ cơ quan. Các thuật ngữ MedDRA thích hợp nhất được sử dụng để mô tả một phản ứng nhất định và những từ đồng nghĩa và những tình trạng lâm sàng có liên quan.

Các phản ứng có hại của thuốc ghi nhận từ các thử nghiệm lâm sàng được phân loại theo tần suất xảy ra. Các nhóm phân loại quy ước như sau: hay gặp: ≥1/100 đến <1/10; ít gặp: ≥1/1.000 đến <1/100; hiếm gặp: ≥1/10.000 đến <1/1.000. Các phản ứng có hại chỉ được phát hiện trong giai đoạn giám sát hậu mãi nên một tần suất xảy ra mà không thể ước tính thì được xếp vào nhóm “không rõ”. Trong mỗi nhóm phân loại theo tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Mô tả một số phản ứng có hại: Đã có báo cáo về những trường hợp mắc chứng xơ hóa toàn thân do thận (NSF) khi sử dụng các chất đối quang có chứa gadolinium (xem thêm phần “Cảnh báo”).

Các giá trị sắt và bilirubin trong huyết thanh tăng lên gặp ở ít hơn 1% bệnh nhân sau khi truyền Primovist. Tuy nhiên, chỉ số này không tăng vượt quá 2-3 lần mức bình thường và trở lại bình thường mà không để lại triệu chứng gì trong vòng 1 đến 4 ngày.

Bảo quản

Không bảo quản thuốc trên 30 độ C.

Phân loại

Các tác nhân dùng trong chẩn đoán hình ảnh & các chẩn đoán khác [Radiographic & Diagnostic Agents].

Trình bày/Đóng gói

Dung dịch tiêm: hộp 1 bơm tiêm chứa sẵn thuốc 10ml.