Pioglitazon: thuốc chống đái tháo đường nhóm thiazolidindion

Tên chung quốc tế: Pioglitazone.

Loại thuốc: Thuốc chống đái tháo đường nhóm thiazolidindion.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén bao phim chứa 15 mg, 30 mg, 45 mg pioglitazon.

Viên nén phối hợp chứa 30 mg pioglitazon với 2 mg glimepirid; 30 mg pioglitazon với 4 mg glimepirid; 30 mg pioglitazon với 500 mg metformin hydroclorid; 30 mg pioglitazon với 850 mg metformin hydroclorid.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Pioglitazon là một thuốc chống đái tháo đường đường uống nhóm thiazolidindion (nhóm glitazon), có cấu trúc và tính chất dược lý tương tự troglitazon và rosiglitazon. Pioglitazon là một chất chủ vận của PPARg, các thụ thể này được tìm thấy nhiều ở mô mỡ, cơ xương và gan. Khi gắn với PPAR, thuốc làm tăng sao chép các gen đáp ứng với insulin điều hòa chuyển hóa glucose và lipid. Tác dụng của thiazolidindion chủ yếu là làm tăng nhạy cảm của mô đích đối với insulin, cũng như làm giảm sản xuất glucose tại gan. Cũng giống như các dẫn xuất thiazolidindion khác, pioglitazon cải thiện sự kháng insulin trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 mà không kích thích giải phóng insulin từ tế bào b ở đảo tụy, vì thế tránh được nguy cơ hạ glucose máu, do đó tên gọi “thuốc chống đái tháo đường” thích hợp hơn “thuốc hạ đường huyết”. Pioglitazon chỉ co tác dụng khi có mặt của insulin. Có một số chứng cứ cho rằng tác dụng điều hòa glucose huyết của nhóm thiazolidindion một phần là do tăng hấp thu ở gan và ở ngoại biên và do giảm lượng mỡ hiện co ở mô và toàn thân. Nồng độ insulin trong máu giảm trong khi điều trị bằng pioglitazon.

Trên lipid máu, pioglitazon làm giảm triglycerid, tăng HDLcholesterol, ít hoặc không ảnh hưởng đến LDL-cholesterol và cholesterol toàn phần.

Pioglitazon thường được coi là thuốc hàng hai (bao gồm insulin và sulfonylurê) để điều trị đái tháo đường typ 2 không đáp ứng với metformin đơn trị liệu. Metfomin là thuốc được ưa dùng đầu tiên. Trái với rosiglitazon, một số nghiên cứu cho thấy pioglitazon có thể có tác dụng bảo vệ đối với một số kết quả về tim mạch (như tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) ở người đái tháo đường typ 2.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng trên 5 000 bệnh nhân đái tháo đường typ 2 có nguy cơ cao biến chứng mạch máu lớn, thêm pioglitazon vào liệu pháp chống đái tháo đường hiện co cho thấy kết quả phối hợp lần hai làm giảm tử vong do tất cả các nguyên nhân, nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ so với placebo. Tỷ lệ suy tim nặng tăng lên khi điều trị bằng pioglitazon, nhưng tử vong không tăng. Rosiglitazon làm tăng nguy cơ tai biến cục bộ cơ tim, nhưng chưa thấy khi dùng pioglitazon. Cả pioglitazon và rosiglitazon, dùng đơn độc hay phối hợp với các thuốc chống đái tháo đường khác, có thể gây giữ nước và các tác dụng tim mạch khác có thể dẫn đến hoặc làm tăng suy tim sung huyết. Do đó, nguy cơ tiềm tàng và lợi ích của pioglitazon cần phải cân nhắc so với các thuốc chống đái tháo đường khác.

Dược động học

Pioglitazon được hấp thu nhanh qua đường uống, nồng độ đỉnh đạt được trong vòng 2 giờ, sinh khả dụng trên 80%. Trên 99% pioglitazon liên kết với protein huyết tương. Thời gian bắt đầu đáp ứng sau khi uống pioglitazon là 4 tuần, làm giảm glucose huyết lúc đói và HbA1C so với lúc bắt đầu điều trị hoặc placebo. Thời gian thuốc có tác dụng là 4 tuần. Một người mắc hội chứng Werner bị đái tháo đường typ 2 đã uống pioglitazon 12 tuần, glucose huyết lúc đói đã trở lại gần mức bắt đầu điều trị sau khi ngừng thuốc khoảng 1 tháng. Thức ăn về lâm sàng không ảnh hưởng nhiều, nhưng làm chậm thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương từ 3 - 4 giờ. Thể tích phân bố là 0,63 lít/kg. Pioglitazon chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu qua CYP 2C8 để tạo thành cả chất có hoạt tính và không có hoạt tính. Ngoài ra, pioglitazon còn chuyển hóa qua CYP 3A4 và một số nhóm khác, gồm cả CYP 1A1. Pioglitazon thải trừ qua nước tiểu và phân, thời gian bán thải là 7 giờ, dạng chuyển hóa có hoạt tính có thời gian bán thải lên đến 24 giờ.

Chỉ định

Đái tháo đường typ 2 chưa kiểm soát được glucose huyết bằng chế độ ăn và luyện tập.

Pioglitazon có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp với metformin (khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp sulfonylurê), hoặc với một sulfonylurê (khi có chống chỉ định hoặc không dung nạp với metformin), hoặc phối hợp với cả hai (khi không chấp nhận dùng insulin do lối sống, do các vấn đề cá nhân khác, hoặc do béo).

Khi phối hợp metformin và một sulfonylurê cho kết quả điều trị kém, chứng tỏ giải phóng insulin kém và thêm pioglitazon sẽ ít co tác dụng. Trong trường hợp này, dùng insulin thích hợp hơn, trừ khi không chấp nhận insulin. Pioglitazon có thể phối hợp với insulin (các chuyên gia Việt Nam khuyến cáo không nên kết hợp các thuốc nhóm glitazon với insulin).

Điều trị bằng pioglitazon chỉ được tiếp tục nếu nồng độ HbA1C giảm ít nhất 0,5% trong vòng 6 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với pioglitazon hoặc với bất cứ thành phần nào trong công thức thuốc.

Đái tháo đường typ 1 hoặc đái tháo đường có tình trạng nhiễm toan - ceton.

Suy tim hoặc tiền sử suy tim độ III, IV theo phân loại NYHA (New York Heart Association).

Suy gan.

Ung thư bàng quang đang hoạt động.

Phụ nữ mang thai hoặc đang cho con bú.

Đái tháo đường typ 2 nhưng đang trong tình trạng cấp của một bệnh mạn tính hay bệnh có tính chất cấp tính (hôn mê, nhồi máu cơ tim, đột quỵ).

Thận trọng

Suy tim: Phù và tăng cân là nguy cơ thường gặp khi dùng pioglitazon một mình, hoặc phối hợp với các thuốc chống đái tháo đường khác, do đó làm tăng nguy cơ suy tim (đặc biệt khi phối hợp với insulin).

Tất cả các bệnh nhân trước khi điều trị bằng pioglitazon phải được kiểm soát cân nặng và tình trạng phù. Nếu phù xuất hiện trong những tháng đầu điều trị pioglitazon, cần đánh giá khả năng mắc suy tim để cân nhắc ngừng điều trị.

Suy gan: Trước khi điều trị bằng pioglitazon, bệnh nhân phải được kiểm tra kỹ chức năng gan. Nếu enzym ALT tăng hơn 2,5 lần giới hạn bình thường cao thì không nên dùng pioglitazon. Nồng độ ALT cũng phải được kiểm tra định kỳ trong quá trình điều trị bằng pioglitazon. Nếu tăng trên 3 lần giới hạn trên của bình thường và vẫn duy trì trong lần kiểm tra tiếp theo thì phải ngừng điều trị.

Pioglitazon cũng cần được chấm dứt điều trị khi vàng da xuất hiện.

Gãy xương: Thiazolidinedion gây mất chất khoáng xương và làm tăng nguy cơ gãy xương ở phụ nữ và có thể ở cả nam giới mắc đái tháo đường typ 2. Tác dụng này thường xảy ra sau 1 năm điều trị bằng pioglitazon. Những xương bị gãy thường là đầu xa của tay hoặc chân như cổ tay, bàn tay, cổ chân, xương chày, xương mác.

Do vậy, cần cân nhắc đến nguy cơ gãy xương khi khởi đầu và tiếp tục điều trị bằng pioglitazon cho những phụ nữ mắc đái tháo đường typ 2.

Rụng trứng: Pioglitazon kích thích rụng trứng, do đó nguy cơ co thai nếu không áp dụng các biện pháp tránh thai từ trước; rụng trứng có thể xuất hiện trở lại với những bệnh nhân đã mãn kinh hoặc tiền mãn kinh. Nếu rối loạn kinh nguyệt xuất hiện, cần cân nhắc giữa lợi ích với nguy cơ của việc tiếp tục dùng piogliazon.

Thay đổi về huyết học: Giảm hemoglobin và hematocrit liên quan đến liều thường xuất hiện ở tuần thứ 4 đến tuần thứ 12 sau khi bắt đầu khởi trị bằng piogliazon. Những tác dụng này có thể liên quan đến tăng thể tích huyết tương và hiếm khi cần điều trị.

Rối loạn thị giác: Nhìn mờ, giảm thị lực có thể gặp trong quá trình điều trị bằng pioglitazon hoặc một thiazolidindion khác. Nguyên nhân thường là do phù hoàng điểm (macular edema), thường kèm với phù ngoại vi. Các dấu hiệu này sẽ hồi phục lại khi ngừng thuốc.

Một số bệnh nhân chỉ phát hiện ra có tổn thương mắt khi thăm khám. Do vậy, tất cả các bệnh nhân phải được khám mắt định kỳ bởi các bác sĩ chuyên khoa mắt để phát hiện các tổn thương ở mắt, từ đó cân nhắc tiếp tục điều trị hay chuyển sang phương pháp trị liệu khác.

Nguy cơ ung thư bàng quang: Cần thận trọng khi dùng pioglitazon kéo dài (trên 12 tháng) và/hoặc dùng liều cao (gây tích lũy) vì tăng nguy cơ gây ung thư bàng quang.

Thời kỳ mang thai

Không dùng pioglitazon cho phụ nữ mang thai. Tuy nhiên, do những bất thường về nồng độ glucose máu trong thời kỳ mang thai có thể làm tăng các khuyết tật bẩm sinh hoặc làm tăng tỷ lệ tử vong cũng như tai biến cho thai, do đó hầu hết các nhà lâm sàng đều khuyên dùng insulin để kiểm soát glucose huyết ở phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Pioglitazon qua được sữa mẹ và có thể ảnh hưởng đến con. Chống chỉ định dùng pioglitazon trong thời kỳ cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Tăng cân. Nhiễm trùng hô hấp. Tê cóng, lạnh. Gãy xương.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Viêm mũi xoang. Mất ngủ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Rối loạn thị giác (do ứ dịch sau mắt). Tăng enzym gan.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Trước hết, bệnh nhân cần phải nắm được đầy đủ thông tin về lợi ích và nguy cơ của pioglitazon trong điều trị đái tháo đường typ 2, thông báo cho bác sỹ tất cả những tác dụng không mong muốn co thể gặp phải trong quá trình dùng thuốc, cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của suy tim, suy gan, tổn thương mắt, gãy xương để co những biện pháp xử trí kịp thời.

Tăng cân nhanh một cách bất thường, phù (đặc biệt mắt cá và cổ chân), mệt mỏi, thở ngắn, khó thở (đặc biệt khi nằm)… là những dấu hiệu của suy tim, cần được kiểm tra một cách đầy đủ để đánh giá mức độ suy tim và cân nhắc ngừng điều trị nếu suy tim nặng xảy ra.

Các dấu hiệu thể hiện độc tính đối với gan như nôn hoặc buồn nôn không rõ nguyên nhân, đau bụng, mệt mỏi, chán ăn, nước tiểu sẫm màu, vàng da… cũng cần được lưu ý và kiểm tra chức năng gan định kỳ. Nếu xét nghiệm enzym ALT cao hơn bình thường 2,5 đến 3 lần thì cần xem xét ngừng điều trị.

Rối loạn thị giác như nhìn mờ, giảm thị lực có thể gặp trong quá trình điều trị bằng pioglitazon hoặc một thiazolidindion khác. Do vậy, tất cả các bệnh nhân khi điều trị bằng thiazolidindion phải được khám mắt định kỳ bởi các bác sĩ chuyên khoa mắt để phát hiện các tổn thương ở mắt, từ đó cân nhắc tiếp tục điều trị hay chuyển sang phương pháp trị liệu khác.

Rụng trứng có thể xảy ra khi điều trị bằng pioglitazon và có thể gây có thai ngoài ý muốn. Tất cả bệnh nhân sử dụng pioglitazon đều phải được cảnh báo về điều này và phải sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp.

Liều lượng và cách dùng

Pioglitazon được dùng dưới dạng pioglitazon hydroclorid, nhưng liều dùng được biểu hiện dưới dạng base. 1,1 mg pioglitazon hydroclorid tương ứng với 1 mg pioglitazon base.

Người lớn

Liều dùng thông thường là 15 - 30 mg/lần/24 giờ (dùng đơn độc hoặc phối hợp), cũng có thể tăng dần liều nếu đáp ứng không đủ lên đến tối đa là 45 mg/lần/24 giờ tùy theo đáp ứng. Pioglitazon co thể dùng cùng hoặc dùng xa bữa ăn.

Khi bắt đầu cho pioglitazon phối hợp với một sulfonylurê đang dùng, vẫn tiếp tục liều hiện dùng của thuốc này. Nếu có giảm glucose huyết, giảm liều của sulfonylurê. Đối với metformin, ít khi phải thay đổi liều. Đối với insulin, nếu có hạ glucose huyết, phải giảm 10 - 25% liều insulin.

Nếu lỡ quên không dùng thuốc một lần, sử dụng liều tiếp theo như bình thường, không tăng liều gấp đôi để bù liều đã quên.

Liều dùng trong một số trường hợp đặc biệt

Suy thận: Không cần thiết phải điều chỉnh liều pioglitazon đối với bệnh nhân suy thận. Dạng phối hợp pioglitazon với metformin chống chỉ định dùng trong suy thận (có nồng độ creatinin huyết thanh ít nhất là 1,5 mg/dl đối với nam hoặc 1,4 mg/dl đối với nữ).

Trên bệnh nhân suy thận, nên khởi đầu bằng liều 1 mg glimepirid dùng hàng ngày trước khi phối hợp glimepirid với pioglitazon.

Suy tim: Suy tim độ II (theo phân loại NYHA) không được khuyến cáo dùng pioglitazon. Tuy nhiên, nếu buộc phải dùng, phải khởi đầu với liều dùng thấp nhất theo khuyến cáo, sau vài tháng có thể tăng dần liều với sự kiểm soát chặt chẽ về cân nặng, tình trạng phù và tiến triển của suy tim.

Với bệnh nhân suy tim tâm thu (mức độ II trở xuống) kết hợp với đái tháo đường typ 2, có thể khởi đầu với liều 15 mg/lần/24 giờ (đơn trị liệu), nếu an toàn và dung nạp tốt, có thể chỉnh liều đến 30 mg/lần/24 giờ (đơn trị liệu) trước khi phối hợp 2 mg glimepirid với 30 mg pioglitazon dưới sự giám sát chặt chẽ về cân nặng, tình trạng phù và mức độ tiến triển của suy tim.

Bệnh nhân cao tuổi: Không cần chỉnh liều pioglitazon với bệnh nhân cao tuổi. Dạng phối hợp pioglitazon với metformin nên thận trọng với bệnh nhân cao tuổi vì tuổi cao thường liên quan đến chức năng thận suy yếu. Liều khởi đầu và liều duy trì phải được dùng thận trọng và cần được điều chỉnh. Nhìn chung liều dùng không được tới liều tối đa cho phép ở người trẻ.

Bệnh nhân suy dinh dưỡng: Liều duy trì pioglitazon trong công thức phối hợp với metformin cần phải được lưu ý khi dùng cho bệnh nhân già yếu, suy nhược hoặc suy dinh dưỡng, và những bệnh nhân có suy chức năng tuyến yên, tuyến thượng thận, suy chức năng gan, liều không được chỉnh tới liều tối đa của khuyến cáo.

Những bệnh nhân như vậy đặc biệt dễ bị hạ glucose huyết, nên bắt đầu điều trị với glimepirid 1 mg/lần/ngày trước khi bắt đầu liệu pháp phối hợp.

Tương tác thuốc

Với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng enzym CYP 2C8:

Gemfibrozil ức chế CYP 2C8 nên làm tăng diện tích dưới đường cong của pioglitazon lên 3 lần, do đó cần giảm liều pioglitazon khi dùng cùng gemfibrozil hoặc các thuốc ức chế CYP 2C8.

Rifampicin gây cảm ứng CYP450 ở gan nên làm giảm diện tích dưới đường cong của pioglitazon xuống một nửa, do đó phải tăng liều pioglitazon khi dùng cùng rifampicin hoặc các thuốc cảm ứng enzym CYP 2C8.

Với thuốc tránh thai dạng phối hợp estrogen - progestin:

Pioglitazon làm giảm nhẹ nồng độ đỉnh trong huyết thanh và diện tích dưới đường cong của estrogen, tuy nhiên hậu quả lâm sàng chưa rõ.

Với các thuốc ức chế CYP 3A4: Làm tăng AUC và nồng độ đỉnh trong huyết tương của pioglitazon. Hầu như không co tương tác về dược động học với ranitidin, một thuốc ức chế CYP 3A4 yếu.

Với các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym CYP 3A4: Pioglitazon gây cảm ứng nhẹ enzym CYP 3A4 nên làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym này như atorvastatin, midazolam, ethinylestradiol, nifedipin.

Với các thuốc chuyển hóa qua hệ enzym khác: Pioglitazon hầu như không có tương tác dược động học với các thuốc chuyển hóa qua CYP 2C9 (như warfarin), CYP 1A2 (như theophylin).

Với các thuốc chống đái tháo đường khác: Pioglitazon có tương tác dược lực học với insulin và các thuốc chống đái tháo đường glucose uống khác, do đó cần giảm liều các thuốc dùng cùng.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 15 - 25 độ C.

Quá liều và xử trí

Nguy cơ hạ glucose huyết có thể xảy ra khi sử dụng đồng thời pioglitazon với các thuốc chống đái tháo đường khác. Cần giảm liều các thuốc dùng cùng.