Oxcarbazepin: Clazaline, Oxalepsy, Sakuzyal, Sunoxitol, Trileptal, thuốc chống động kinh co giật

Tên chung quốc tế: Oxcarbazepine.

Loại thuốc: Thuốc chống co giật. Kháng động kinh.

Dạng thuốc và hàm lượng

Hỗn dịch: 300 mg/5 ml (250 ml).

Viên nén: 150 mg, 300 mg, 450 mg, 600 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Oxcarbazepin là một thuốc chống co giật, có cấu trúc hóa học và tác dụng tương tự carbamazepin. Mặc dù cơ chế tác dụng chính xác của oxcarbazepin chưa rõ, song các nghiên cứu điện sinh lý in vitro cho thấy thuốc có thể làm ổn định màng các tế bào thần kinh đang bị kích thích, ức chế sự phóng điện lặp lại của các tế bào thần kinh và làm giảm sự truyền xung động qua sinap bằng cách phong bế kênh natri phụ thuộc điện thế, dẫn đến ngăn cản sự lan rộng của các cơn động kinh. Ngoài ra, oxcarbazepin còn làm hoạt hóa kênh kali và điều biến các kênh calci điện thế cao (HVA-calcium channel).

Dược động học

Oxcarbazepin được hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Thức ăn không làm thay đổi tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc. Thuốc nhanh chóng bị chuyển hóa ở gan để tạo thành chất chuyển hóa vẫn còn tác dụng chống động kinh là dạng 10-monohydroxy (MHD).

Chất chuyển hóa này sau đó nhanh chóng phân bố khắp cơ thể (Vd của MHD là 49 lít), khoảng 40% liên kết với protein huyết tương (chủ yếu là albumin). MHD tiếp tục được liên hợp glucuronic hoặc oxy hóa thành dạng chuyển hóa 1,10 dihydroxy (DHD) không còn hoạt tính. Nửa đời thải trừ trong huyết tương là 2 giờ đối với oxcarbazepin và 9 giờ đối với MHD. Độ thanh thải của MHD ở trẻ 4 đến 12 tuổi cao hơn ở người lớn khoảng 40%, và ở trẻ 2 đến 4 tuổi cao hơn người lớn khoảng 80%. Oxcarbazepin được đào thải chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng chất chuyển hóa, dưới 1% được đào thải ở dạng không đổi. Oxcarbazepin và chất chuyển hóa qua được nhau thai và sữa mẹ. Dược động học của oxcarbazepin và chất chuyển hóa monohydroxy thay đổi khi dùng cùng các thuốc chống động kinh khác. Thời gian trung bình đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh là 4,5 giờ (với dạng viên) và 6 giờ (với dạng dung dịch).

Chỉ định

Oxcarbazepin được dùng đơn độc hoặc phối hợp các thuốc chống co giật khác để điều trị động kinh cục bộ ở người lớn và trẻ nhỏ trên 4 tuổi.

Dùng phối hợp với các thuốc chống co giật khác để điều trị động kinh cục bộ ở trẻ nhỏ từ 2 tuổi trở lên.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với thuốc.

Thận trọng

Khoảng 25 - 30% bệnh nhân có tiền sử dị ứng với carbamazepin có thể xảy ra dị ứng chéo với oxcarbazepin. Không nên dùng oxcarbazepin cho các bệnh nhân đã được biết có dị ứng với carbamazepin, trừ khi lợi ích lớn hơn nguy cơ.

Khi thấy có phản ứng ngoài da ở người đang dùng oxcarbazepin, phải ngừng điều trị vì có khả năng bị hội chứng Steven-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc. Thời gian trung bình bắt đầu có biểu hiện là 19 ngày.

Oxcarbazepin có thể gây giảm natri máu, do đó cần kiểm tra nồng độ natri trước và trong khi điều trị. Nên thận trọng với những bệnh nhân có nguy cơ giảm natri máu như dùng cùng với thuốc lợi tiểu hoặc chống viêm không steroid. Các biểu hiện của giảm natri máu gồm: Buồn nôn, ngủ gà và/hoặc mệt mỏi, khó chịu, đau đầu, lú lẫn, tăng tần suất hoặc tăng mức độ động kinh.

Tăng hành vi tự sát có thể quan sát thấy ở các bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống co giật, trong đó có oxcarbazepin. Điều này có thể xảy ra từ rất sớm, ngay trong tuần đầu điều trị hoặc tiếp tục trong suốt 24 tuần sau đó. Tự tử có thể xảy ra trong ý nghĩ hoặc trong hành động. Chính vì vậy, khi kê đơn thuốc chống co giật, thầy thuốc cần cân nhắc đến nguy cơ có hành vi tự sát với lợi ích chống co giật. Các biểu hiện như lo lắng, kích động, hằn học, hưng cảm từ nhẹ đến vừa có thể là dấu hiệu báo trước hành vi tự sát có thể xảy ra. Cần theo dõi chặt chẽ để đề phòng nguy cơ tự sát xảy ra khi bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống co giật nói chung, bao gồm cả oxcarbazepin.

Hiện tượng phản hồi: Ngừng oxcarbazepin (hoặc các thuốc chống co giật khác) đột ngột có thể làm tăng tần suất động kinh. Chính vì vậy, khi ngừng thuốc cần giảm liều từ từ.

Không uống rượu khi đang dùng thuốc vì có thể làm tăng ADR trên thần kinh trung ương.

Không lái xe hoặc vận hành máy khi đang dùng thuốc vì những tác dụng bất lợi trên thần kinh trung ương có thể ảnh hưởng đến công việc.

Thời kỳ mang thai

Các tác hại của oxcarbazepin đã được phát hiện trên động vật:

Oxcarbazepin và sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính MHD cũng như sản phẩm chuyển hóa không hoạt tính DHD qua được nhau thai và được tìm thấy ở trẻ sơ sinh. Có sự tăng nguy cơ xuất hiện các dị tật bẩm sinh ở đứa trẻ khi mẹ dùng oxcarbazepin trong thời kỳ mang thai. Tuy nhiên, các nghiên cứu này cũng chưa đủ lớn để xác định chính xác ảnh hưởng của oxcarbazepin với nguy cơ gây dị tật loại gì. Nhìn chung, nguy cơ gây quái thai xảy ra ở người mẹ dùng đa liệu pháp chống động kinh hơn là đơn liệu pháp. Oxcarbazepin có thể làm giảm nồng độ của các hormon tránh thai.

Thời kỳ cho con bú

Cả oxcarbazepin và sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính đều qua được sữa mẹ. Ngừng dùng thuốc khi đang cho con bú, hoặc ngừng cho con bú khi dùng thuốc, chú ý tới những tác dụng có thể gây ra cho mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 10/100

Thần kinh trung ương: Hoa mắt, chóng mặt, ngủ gà, đau đầu, mất điều vận, mệt mỏi

Dạ dày - ruột: Nôn, buồn nôn, đau bụng

Cơ - xương: Dáng đi bất thường, run cơ

Mắt: Song thị, rung giật nhãn cầu, rối loạn thị giác

Ít gặp, 1/100 < ADR < 10/100

Tim mạch: Giảm huyết áp, phù chân

Thần kinh trung ương: Kích động, lú lẫn, quên, suy nghĩ/cảm giác bất thường, mất ngủ, sốt, rối loạn ngôn ngữ, rối loạn nhịp tim

Ngoài da: Ban đỏ, trứng cá

Nội tiết và chuyển hóa: Giảm natri huyết.

Dạ dày - ruột: Tiêu chảy, táo bón, đau bụng, khô miệng, giảm vị giác, viêm dạ dày, tăng cân.

Sinh dục - tiết niệu: Rối loạn tiểu tiện

Cơ - xương: Yếu cơ, đau lưng, ngã, mất phối hợp động tác

Mắt: Rối loạn điều tiết

Hô hấp: Nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn vùng ngực, viêm mũi, viêm xoang, chảy máu cam.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Oxcarbazepin được dùng bằng đường uống, 2 lần/ngày.

Thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc. Sinh khả dụng đường uống của dạng viên tương tự dạng hỗn dịch, nên có thể dùng thay nhau. Đối với dạng hỗn dịch cần lắc kỹ ít nhất 10 giây trước khi uống.

Liều dùng

Điều trị động kinh cục bộ:

Người lớn và trẻ em trên 16 tuổi:

Liệu pháp phối hợp: Liều khởi đầu của oxcarbazepin là 600 mg/ngày, chia 2 lần, có thể tăng liều 600 mg/ngày mỗi tuần cho tới liều khuyến cáo hàng ngày là 1 200 mg/ngày chia 2 lần. Mặc dù liều trên 1 200 mg/ngày có thể hiệu quả trong một số trường hợp, song phần lớn bệnh nhân không dung nạp với liều 2 400 mg/ngày (do ADR trên thần kinh trung ương).

Chuyển từ liệu pháp phối hợp sang đơn trị liệu: Oxcarbazepin 600 mg/ngày, chia 2 lần, đồng thời giảm dần liều của thuốc phối hợp cho đến khi ngừng hẳn là 3 - 6 tuần, trong khi liều tối đa của oxcarbazepin là 2 400 mg/ngày, có thể đạt được trong 2 - 4 tuần.

Khởi đầu bằng đơn liệu pháp: Liều khởi đầu là 600 mg/ngày, chia 2 lần, sau đó tăng 300 mg mỗi 3 ngày tới liều tối đa là 1 200 mg/ngày, chia 2 lần.

Trẻ em 4 - 16 tuổi:

Liệu pháp phối hợp: 8 - 10 mg/kg/ngày, không quá 600 mg/ngày, chia 2 lần. Liều duy trì nên đạt được sau 2 tuần, phụ thuộc vào cân nặng bệnh nhân như sau:

20 - 29 kg: 900 mg/ngày chia 2 lần;

29,1 - 39 kg: 1 200 mg/ngày chia 2 lần;

> 39 kg: 1800 mg/ngày chia 2 lần.

Chuyển từ phối hợp sang đơn trị liệu: Oxcarbazepin 8 - 10 mg/kg/ngày, chia 2 lần, sau đó có thể tăng 5 mg/kg/ngày mỗi 3 ngày cho đến khi đạt được liều khuyến cáo. Liều duy trì được khuyến cáo dựa theo cân nặng như sau:

Trẻ em 2 - 3 tuổi: Chưa có nhiều thông tin

Liệu pháp phối hợp: 8 - 10 mg/kg/ngày, không quá 600 mg/ngày, chia 2 lần. Liều duy trì nên đạt được sau 2 tuần và phụ thuộc vào cân nặng bệnh nhân:

Cân nặng < 20 kg: Khởi đầu 16 - 20 mg/kg/ngày, tăng liều dần và đạt tới liều duy trì tối đa sau 2 - 4 tuần và không nên quá 60 mg/kg/ ngày (tối đa 600 mg/ngày)

Bệnh nhân suy thận (Clcr ≤ 30 ml/phút), cần giảm liều oxcarbazepin đi một nửa (còn 300 mg/ngày).

Bệnh nhân suy gan: Nhìn chung không cần giảm liều

Các chỉ số cần theo dõi khi điều trị: Tần suất động kinh, nồng độ natri huyết (đặc biệt 3 tháng đầu điều trị và khi dùng cùng các thuốc làm giảm natri huyết khác, hoặc khi có dấu hiệu của giảm natri huyết), biểu hiện của ức chế thần kinh trung ương (chóng mặt, đau đầu, mất ngủ). Đề phòng sự trầm cảm có thể dẫn đến ý nghĩ hoặc hành vi tự tử. Nồng độ của các thuốc chống động kinh dùng cùng cũng có thể cần phải theo dõi nếu thấy cần thiết.

Tương tác thuốc

Với các thuốc chống co giật: Oxcarbazepin ức chế chuyển hóa của các thuốc chống co giật khác (như phenobarbital, phenytoin) do ức chế CYP2C19, do đó làm tăng nồng độ các thuốc này trong huyết tương.

Tuy nhiên, các thuốc cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan (như carbamazepin, phenytoin, phenobarbital) có thể làm giảm nồng độ oxcarbazepin và chất chuyển hóa MHD trong huyết tương.

Với thuốc tránh thai đường uống: Oxcarbazepin gây cảm ứng enzym chuyển hóa của các thuốc tránh thai đường uống estrogen - progestin thông qua CYP3A4 và CYP3A5, do đó làm giảm diện tích dưới đường cong và giảm hiệu lực của các thuốc tránh thai đường uống.

Với các thuốc chẹn kênh calci: Oxcarbazepin gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc của một số thuốc chẹn kênh calci (như felodipin, verapamil), thông qua các isoenzym CYP3A4 và CYP3A5, do đó làm giảm diện tích dưới đường cong và giảm hiệu lực của các thuốc chẹn kênh calci.

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản dưới 25 độ C. Dạng hỗn dịch chỉ được sử dụng trong vòng 7 tuần sau khi mở nắp.

Quá liều và xử trí

Chưa có nhiều thông tin về quá liều. Đã có báo cáo về một trường hợp uống 30,6 g oxcarbazepin, song không có những biểu hiện độc tính nghiêm trọng. Nồng độ oxcarbazepin trong huyết tương là 31,6 mg/lít sau khi uống 2 giờ, tương ứng với nồng độ chất chuyển hóa MHD là 37,2 mg/lít và đạt nồng độ đỉnh là 59 mg/lít sau 7 giờ.

Bệnh nhân vẫn tỉnh, mặc dù có ngủ gà và hồi phục hoàn toàn sau 2 ngày.

Tên thương mại

Clazaline-150; Oxalepsy; Sakuzyal; Sunoxitol 150; Trileptal.