Kupunistin: thuốc dùng điều trị ung thư

Hoạt chất: Cisplatin.

Phân loại: Thuốc chống ung thư

Dạng thuốc và hàm lượng

Lọ 10 mg/10 ml.

Chỉ định

Kupunistin (Cisplatin) được dùng điều trị ung thư tinh hoàn di căn, ung thư buồng trứng di căn, ung thư biểu mô bàng quang tiến triển và nhiều dạng ung thư khác. Thuốc thường được dùng phối hợp với hóa trị liệu vì sự phối hợp này ít liên quan tới độc tính trên huyết học.

Ung thư tinh hoàn, ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang, ung thư đầu và cổ, ung thư biểu mô cổ, ung thư phổi.

Cách dùng

Kupunistin được dùng theo đường tiêm truyền tĩnh mạch. Thuốc cũng được dùng tiêm trong động mạch và màng bụng.

Liều dùng

Ung thư tinh hoàn, ung thư bàng quang, ung thư tuyến tiền liệt: Liều thường dùng là 15-20 mg/m2, tiêm tĩnh mạch ngày 1 lần trong 5 ngày liên tiếp, mỗi đợt cách nhau 3 tuần; hoặc 25-35 mg/m2 mỗi tuần một lần tuỳ theo tình trạng của bệnh nhân.

Ung thư buồng trứng: Liều thường dùng là 50-70 mg/m2 một lần mỗi 4 tuần.

Ung thư đầu và cổ: Liều thường dùng là 10-20 mg/m2 một lần hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp, mỗi đợt cách nhau 3 tuần; hoặc 50-70 mg/m2, 4 tuần một lần tuỳ thuộc tình trạng bệnh nhân.

Ung thư biểu mô phổi: Liều thường dùng là 70-90 mg/m2 một lần mỗi 4 tuần, hoặc 20 mg/m2 một lần mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp, mỗi đợt cách nhau 3 tuần tuỳ theo tình trạng bệnh nhân.

Ung thư thực quản: Liều thường dùng là 50-70 mg/m2 một lần mỗi 4 tuần, hoặc 15-20 mg/m2 một lần mỗi ngày trong 5 ngày liên tiếp, mỗi đợt cách nhau 3 tuần tuỳ theo tình trạng bệnh nhân.

Ung thư dạ con và cổ tử cung: Liều thường dùng là 15-20 mg/m2 một lần hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp, mỗi đợt cách nhau 3 tuần; hoặc 70-90 mg/m2, 4 tuần một lần tuỳ thuộc tình trạng bệnh nhân.

Ung thư dạ dày: Liều thường dùng là 70-90 mg/m2 một lần mỗi 4 tuần.

Để giảm tính độc với thận

Người lớn

Trước khi điều trị với Cisplatin cần truyền 1-2 lít dịch truyền trong thời gian trên 4 giờ.

Kupunistin cần được thêm 0,5-1,0 lít dịch truyền tĩnh mạch tùy theo nồng độ cho mỗi 2 giờ điều trị, có thể sử dụng Natri clorid 0,9% hoặc Natri clorid 0,9% và Glucose 5%.

Bù nước đầy đủ với 1-2 lít dịch truyền trong khoảng thời gian trên 4 giờ sau khi sử dụng Cisplatin.

Gia tăng bài tiết nước tiểu bằng cách sử dụng Mannitol và/hoặc Furosemid nếu cần thiết.

Trẻ em

Trước khi điều trị với Cisplatin cần truyền 300-900 mL/m2 dịch truyền trong thời gian trên 2 giờ.

Kupunistin cần được thêm 300-900 mL/m2 dịch truyền tĩnh mạch tùy theo nồng độ cho mỗi 2 giờ điều trị, có thể sử dụng Natri clorid 0,9% hoặc Natri clorid 0,9% và Glucose 5%.

Bù nước đầy đủ với 600 mL/m2 dịch truyền trong khoảng thời gian trên 4 giờ sau khi sử dụng Cisplatin.

Gia tăng bài tiết nước tiểu bằng cách sử dụng Mannitol và/hoặc Furosemid nếu cần thiết.

Chống chỉ định

Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với Cisplatin.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

Bệnh nhân trước đó đã bị suy thận.

Thận trọng

Thận trọng với bệnh nhân suy gan, suy tủy xương hoặc bị rối loạn thính giác.

Cisplatin gây buồn nôn, nôn và chán ăn rõ rệt trên hầu hết các bệnh nhân và đôi khi trở nên trầm trọng đến mức phải ngừng sử dụng thuốc.

Các tác dụng có hại trầm trọng như suy thận, suy giảm chức năng tủy xương có thể xuất hiện, do đó bệnh nhân cần được theo dõi định kỳ và các xét nghiệm lâm sàng cần được tiến hành thường xuyên; phải thử chức năng thận, huyết học, chức năng gan.

Cần chú ý khi bị nhiễm trùng, xuất huyết.

Tính an toàn và hiệu quả của việc sử dụng Cisplatin cho trẻ em chưa được thiết lập. Thuốc đã được sử dụng với những kết quả đáng khích lệ để điều trị sacôm mô tạo xương, u nguyên bào thần kinh và u não tái phát ở trẻ em, nhưng cần phải đánh giá thêm. Một số tác dụng có hại (như độc với thính giác) xuất hiện nặng hơn ở trẻ em.

Ảnh hưởng của Cisplatin trên sự sinh sản của người chưa được xác định. Điều trị với Cisplatin có thể làm giảm khả năng sinh sản.

Đã có báo cáo rằng sử dụng đồng thời với các thuốc chống ung thư khác có thể xuất hiện nhồi máu cơ tim, nhồi máu não.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc.

Chưa biết tác động của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên những tác dụng phụ (trên hệ thần kinh trung ương và các giác quan) có thể ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Tính an toàn của thuốc đối với phụ nữ có thai chưa được thiết lập.

Thời kỳ cho con bú

Kupunistin không được sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Dạ dày-ruột: Buồn nôn và nôn rõ rệt xuất hiện ở hầu hết các bệnh nhân điều trị với Cisplatin và đôi khi trầm trọng đến mức phải ngừng sử dụng thuốc. Tiêu chảy, chán ăn có thể xuất hiện và đôi khi bị táo bón, viêm miệng.

Nhiễm độc thận: Nhiễm độc thận có thể xuất hiện trên các bệnh nhân sử dụng Cisplatin, sự nhiễm độc này liên quan đến liều dùng và có thể trở nên trầm trọng. Độc tính trên thận được biểu lộ bởi sự tăng độ thanh thải creatinin huyết thanh và tốc độ lọc của tiểu cầu.

Huyết học: Suy tủy có thể xuất hiện trên các bệnh nhân điều trị với Cisplatin. Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu được nhận thấy rõ ràng hơn khi sử dụng liều cao. Bệnh thiếu máu xuất hiện gần như cùng tần xuất và thời gian với sự giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu.

Ngộ độc thính giác: Ngộ độc thính giác được biểu lộ như ù tai, có hoặc không kèm theo mất thính giác lâm sàng và đôi khi điếc có thể xuất hiện ở các bệnh nhân sử dụng Cisplatin và ở trẻ em có thể trầm trọng hơn so với người lớn. Đau tạm thời một bên tai có thể xuất hiện nhưng hiếm. Kiểm soát chặt chẽ bằng phép đo sức nghe phải được tiến hành trước khi bắt đầu điều trị và trước các đợt điều trị tiếp theo.

Quá mẫn: Các ứng phản giống như phản vệ, ban da có thể xuất hiện.

Nhiễm độc thần kinh: Nhiễm độc thần kinh, thường đặc trưng bởi các bệnh thần kinh ngoại biên, có thể xuất hiện trên một số bệnh nhân. Mất vị giác và lên cơn động kinh cũng đã được báo cáo. Các bệnh thần kinh do sử dụng Cisplatin có thể xuất hiện sau thời gian dài điều trị; tuy nhiên các triệu chứng về thần kinh xuất hiện sau khi sử dụng liều đơn đã được báo cáo. Việc điều trị với Cisplatin phải được ngừng khi các triệu chứng đầu tiên xuất hiện. Các bằng chứng ban đầu cho thấy bệnh thần kinh ngoại biên có thể không hồi phục ở một số bệnh nhân.

Gan: Tăng nhẹ và thoáng qua các nồng độ AST (SGOT), ALT (SGPT) và bilirubin huyết thanh có thể xuất hiện ở các bệnh nhân sử dụng Cisplatin.

Tim mạch: Đôi khi bị suy tim sung huyết, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, rung tâm nhĩ.

Điện giải: Cisplatin có thể gây rối loạn điện giải (Natri, Kali, Crom, Calci, Phospho, Magnesi) nghiêm trọng.

Các tác dụng phụ khác: Các tác dụng phụ khác có liên quan đến Cisplatin bao gồm rụng tóc nhẹ hoặc thưa tóc, nấc, đau cơ, sốt, và có vết platin ở nướu răng. Các ảnh hưởng sau đã được báo cáo xuất hiện không thường xuyên: rối loạn tim (bao gồm giảm dẫn truyền và suy tim sung huyết), hội chứng bài tiết không thích hợp hormon chống lợi tiểu.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Phản ứng phản vệ thường xuất hiện trong vòng vài phút sau khi dùng cisplatin và có thể khắc phục bằng tiêm tĩnh mạch epinephrin, corticosteroid và thuốc kháng histamin.

Độc tính với thận: Suy thận do tích lũy và tùy thuộc liều dùng làm hạn chế liều cisplatin. Độc tính với thận thường xuất hiện vào tuần thứ hai sau điều trị, biểu hiện bằng tăng urê, acid uric và creatinin máu và giảm độ thanh thải creatinin. Truyền dịch trước và sau điều trị sẽ làm giảm độc tính với thận. Chức năng thận phải được phục hồi mới được dùng thuốc tiếp.

Suy tủy xương cũng do tích lũy và tùy thuộc liều dùng. Tiểu cầu và bạch cầu giảm nhiều nhất thường sau 18 – 23 ngày (trong khoảng 7-45 ngày) và hầu hết các bệnh nhân phục hồi sau 39 ngày (khoảng 13 – 62 ngày). Giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu nặng hơn nếu dùng liều trên 50 mg/m2. Chỉ được dùng lại cisplatin khi tiểu cầu trên 100 000/mm3 và bạch cầu trên 4 000/mm3.

Thiếu máu: Hemoglobin giảm trên 2 g/100 ml máu ở một số lớn bệnh nhân, thường sau vài đợt điều trị. Trong những trường hợp nặng, có thể cần truyền hồng cầu. Đã có báo cáo thấy thiếu máu tiêu huyết có test Coombs dương tính khi dùng cisplatin. Ớ những người nhạy cảm, dùng cisplatin những đợt sau đó có thể làm tăng tiêu huyết.

Buồn nôn và nôn: Thường bắt đầu 1 – 4 giờ sau khi dùng thuốc và có thể kéo dài đến một tuần. Buồn nôn và nôn xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị bằng cisplatin và đôi khi nôn nhiều quá nên phải giảm liều hoặc ngừng điều trị. Có thể làm giảm bớt bằng thuốc chống nôn.

Độc tính với thính giác: Thường xảy ra khi thuốc tích lũy hoặc dùng liều cao. Thường gặp ù tai và giảm thính lực, ù tai thường khỏi, chỉ kéo dài vài giờ đến một tuần sau khi ngừng điều trị. Giảm thính lực ở tần số 4 000 – 8 000 Hz, một bên tai hoặc cả hai bên; đôi khi nói chuyện bình thường cũng không nghe được. Độc tính ở tai nặng hơn ở trẻ em. Tần số và cường độ rối loạn thính giác tăng khi điều trị lặp lại. Thương tổn nặng có thể không hồi phục. Cần kiểm tra thính lực để tránh các triệu chứng độc với thính giác.

Rối loạn điện giải và chuyển hóa: Giảm magnesi huyết thường xảy ra, có thể do thương tổn ống thận làm thất thoát các ion magnesi; sau đó là giảm calci huyết và gây ra chuột rút, giật rung, run hoặc co giật; do đó cần theo dõi các chất điện giải.

Có thể xảy ra tăng acid uric huyết, đặc biệt khi dùng liều cao trên 50 mg/m2. Nồng độ acid uric cao nhất xảy ra khoảng 3 – 5 ngày sau khi dùng thuốc. Dùng alopurinol có thể làm giảm nồng độ acid uric trong huyết thanh.

Độc tính với thần kinh: Các biểu hiện thần kinh bị nhiễm độc thường thấy sau đợt điều trị kéo dài (4 – 7 tháng), gồm có dị cảm đầu chi, rung giật, yếu cơ, mất vị giác, chuột rút, co giật ở một số bệnh nhân. Thương tổn có thể không phục hồi. Nếu những triệu chứng trên bắt đầu xảy ra, phải ngừng thuốc.

Mắt: Thị lực giảm với các mức độ khác nhau sau khi dùng cisplatin, đặc biệt là khi phối hợp với các thuốc chống ung thư khác. Thị lực hầu hết được phục hồi sau khi ngừng cisplatin.

Độc tính với gan: Cisplatin vào gan nhiều và gây độc cho gan: AST và phosphatase kiềm tăng. Cần thận trọng khi gan đang có thương tổn.

Tương tác với các thuốc khác

Sử dụng đồng thời với các thuốc chống ung thư khác, xạ trị có thể làm tăng sự suy giảm chức năng tủy xương.

Sử dụng đồng thời với các thuốc kháng sinh aminoglycosid có thể gia tăng nhiễm độc thính giác hoặc nhiễm độc thận.

Cisplatin tương tác với Phenytoin. Ở bệnh nhân điều trị đồng thời Cisplatin và Phenytoin, nồng độ Phenytoin trong huyết thanh có thể giảm, có thể do kết quả của việc giảm hấp thu và/hoặc tăng chuyển hóa của Phenytoin. Vì vậy ở những bệnh nhân này, nồng độ Phenytoin trong huyết thanh phải được theo dõi và điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Quá liều và xử trí

Khi ngộ độc và dùng quá liều, thường điều trị theo triệu chứng. Các phản ứng kiểu quá mẫn (biểu hiện bằng phù mặt, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp) nên xử lý bằng cách tiêm tĩnh mạch Epinephrin, Corticosteroid và/hoặc kháng Histamin.

Dược lực học

Cisplatin là hợp chất của platin gồm 1 nguyên tử platin nối với 2 nguyên tử clo và 2 phân tử amoniac ở vị trí cis, có tác dụng độc với tế bào, chống u và thuộc loại các chất alkyl hóa. Cisplatin tạo thành các liên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của DNA và ức chế tổng hợp DNA.

Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, Cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào.

Cisplatin là một thuốc ung thư chứa platin, có tác dụng độc với tế bào, chống u và có đặc tính sinh hóa học tương tự như các chất alkyl hóa. Thuốc thường được dùng trong nhiều phác đồ điều trị do tương đối ít gây độc cho huyết học. Cisplatin tạo thành các liên kết chéo bên trong và giữa các sợi DNA, nên làm thay đổi cấu trúc của DNA và ức chế tổng hợp DNA.

Ngoài ra, ở một mức độ thấp hơn, cisplatin ức chế tổng hợp protein và RNA. Thuốc không có tác dụng đặc hiệu trên một pha nào của chu kỳ tế bào. Cisplatin cũng có tác dụng ức chế miễn dịch gây mẫn cảm với quang tuyến và kháng vi khuấn.

Cơ chế tế bào kháng thuốc chứa platin chưa được làm rõ, nhưng tế bào kháng thuốc có thể liên quan đến tế bào giảm hấp thu thuốc hoặc do tăng cường sửa chữa của DNA và có thể liên quan đến tăng trong tế bào nồng độ phức hợp sulfhydryl gồm có glutathion hoặc metallothionein. Glutathion có một vai trò chủ yếu bảo vệ tế bào chống lại tác động của một số độc tố bao gồm cả một số thuốc chống ung thư.

Dược động học

Sau khi tiêm nhanh vào tĩnh mạch liều thường dùng, thuốc có nửa đời thải trừ lúc ban đầu trong huyết tương từ 25 đến 50 phút. Sau đó nồng độ toàn phần của thuốc (kể cả dạng liên kết và dạng không liên kết) giảm xuống với nửa đời trong huyết tương là 60-70 giờ hoặc lâu hơn.

Trên 90% lượng platin trong máu liên kết đồng hóa trị với protein huyết tương. Nồng độ Cisplatin cao nhất thấy ở thận, gan, tuyến tiền liệt, thấp hơn đôi chút ở bàng quang, cơ, tinh hoàn, tụy, lách, và thấp nhất ở ruột, tuyến thượng thận, tim, phổi, não và tiểu não.

Chỉ một lượng nhỏ thuốc được thải trừ qua thận trong 6 giờ đầu tiên. Sau 24 giờ lượng thải trừ là 25% và sau 5 ngày, 43% liều dùng thấy trong nước tiểu.

Khi truyền tĩnh mạch, nửa đời trong huyết tương ngắn hơn và lượng thuốc thải trừ lớn hơn. Cisplatin được thải trừ qua mật và ruột rất ít. Cisplatin được hấp thu tốt khi tiêm vào trong màng bụng.

Tương kỵ

Không sử dụng kim tiêm và bộ dây truyền dịch có chứa nhôm để tiêm truyền Cisplatin vì nhôm phản ứng với Cisplatin tạo kết tủa làm giảm hiệu lực của thuốc.

Không được truyền Cisplatin cùng với các thuốc chống ung thư khác.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30°C, tránh ánh sáng.