Kineptia: thuốc điều trị động kinh

Hoạt chất: Levetiracetam.

Phân loại: Thuốc điều trị động kinh.

Biệt dược gốc: Keppra.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén: 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg.

Chỉ định

Levetiracetam được chỉ định đơn trị liệu trong động kinh cục bộ nguyên phát có kèm hoặc không kèm theo động kinh toàn thể ở người lởn và trẻ vị thành niên từ 16 tuổi bị động kinh mới được chẩn đoán.

Levetiracetam được chỉ định trong điều trị kết hợp:

trong điều trị động kinh cục bộ nguyên phát có kèm hoặc không kèm theo động kinh toàn thể ở người lớn, trẻ vị thành niên, trẻ em và trẻ nhỏ từ 1 tháng tuổi bị động kinh.

trong điều trị động kinh rung giật ở người lớn và trẻ vị thành niên từ 12 tuổi

trong điều trị động kinh co cứng-co giật toàn thể nguyên phát ở người lớn và trẻ vị thành niên từ 12 tuổi bị động kinh toàn thể tự phát..

Cách dùng

Dạng viên bao phim chỉ dùng để uống, nuốt viên thuốc với một lượng chất lỏng phù hợp và có thể uống cùng hoặc xa bữa ăn. Liều hàng ngày được uống thành hai lần với lượng bằng nhau.

Liều dùng

Đơn trị liệu ở người lớn và trẻ vị thành niên từ 16 tuổi

Liều khởi đầu được khuyến cáo là 250 mg X 2 lần/ngày và tăng đến liều điều trị 500 mg X 2 lần/ngày sau 2 tuần. Có thể tăng liều thêm 250 mg X 2 lần/ngày sau mỗi 2 tuần tùy theo đáp ứng lâm sàng. Liều tối đa là 1500 mg X 2 lần/ngày

Điều trị kết hợp ở người lớn ( >18 tuổi) và trẻ vị thành niên (12 đến 17 tuổi) cân nặng từ 50 kg trở lên

Liều điều trị ban đầu là 500 mg X 2 lần/ngày. Mức liều này có thể bắt đầu ngay ngày điều trị đầu tiên.

Tùy theo đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp, mức liều hàng ngày có thể tăng đến 1500 mg X 2 lần/ngày. Việc thay đổi liều có thể đuợc thực hiện bằng cách tăng hoặc giảm 500 mg X 2 lần/ngày sau mỗi 2 đến 4 tuần.

Ngừng thuốc

Khi ngừng sử dụng levetiracetam cần giảm liều từ từ (ví dụ đối với người lớn và trẻ vị thành niên cân nặng trên 50 kg: giảm 500 mg X 2 lần/ngày sau mỗi 2 đến 4 tuần; đối với trẻ nhỏ trên 6 tháng tuổi, trẻ em và trẻ vị thành niên cân nặng dưới 50 kg: không giảm liều quá 10 mg/kg X 2 lần/ngày sau mỗi 2 tuần; đối với trẻ nhỏ (dưới 6 tháng tuổi): không giảm liều quá 7 mg/kg X 2 lần/ngày sau mỗi 2 tuần).

Quần thể bệnh nhân đăc biệt

Người cao tuổi (trên 65 tuổi)

Hiệu chỉnh liều được khuyến cáo ở bệnh nhân cao tuổi có suy giảm chức năng thận (xem mục “Suy thận” dưới đây).

Suy thận

Liều hàng ngày cần được tính toán phù hợp với từng cá thể tùy theo chức năng thận.

Ở người lớn, cần tham khảo bảng dưới đây và hiệu chỉnh liều theo hướng dẫn. Để sử dụng bảng này, cần ước tính độ thanh thải Creatinin (ml/phút) của bệnh nhân (CLcr). Có thể ước tính độ thanh thải Creatinin (ml/phút) cho người lớn và trẻ vị thành niên cân nặng từ 50 kg trở lên từ kết quả định lượng Creatinin huyết thanh (mg/dl), sử dụng công thức sau:

CrCl, mL / phút = (140 – tuổi) × (cân nặng, kg) × (0,85 nếu là nữ) / (72 × Cr)

Sau đó hiệu chỉnh CLcr theo diện tích bề mặt cơ thể (BSA) như sau:

Clcr (ml/phút/1,73m2) = 1,73x Clcr (ml/phút)/BSA (m2)

Liều hiệu chỉnh cho người lớn và trẻ vị thành niên cân nặng từ 50 kg trở lên suy giảm chức năng thận:

(1): Liều nạp 750 mg được khuyên cáo vào ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(2): Sau lọc máu, khuyến cáo dùng liều bổ sung 250 đến 500 mg.

Ở trẻ em suy thận, cần hiệu chỉnh liều levetiracetam tùy theo chức năng thận do độ thanh thải levetiracetam liên quan đến chức năng thận. Khuyến cáo này dựa trên một nghiên cứu được thực hiện hên người trưởng thành bị suy thận.

Độ thanh thải creatinin (ml/phút/l,73m2) ở trẻ vị thành niên, trẻ em và trẻ nhỏ có thể ước tính từ kết quả định lượng creatinin huyết thanh (mg/dl) sử dụng công thức sau (công thức Schwartz):

Ccr = Ks x chiều cao (cm) / creatinin huyết thanh (mg/dl)

ks= 0,45 đối với trẻ nhỏ đến 1 tuổi; ks= 0,55 đổi với trẻ em dưới 13 tuổi và trẻ vị thành niên là nữ giới; ks= 0,7 đối với trẻ vị thành niên là nam giới

Liều hiệu chỉnh cho trẻ nhỏ, trẻ em và trẻ vị thành niên có cân nặng dưới 50 kg kèm theo suy giảm chức năng thận.

(1): Nên sử dụng dung dịch uống Levetiracetam cho liều dưới 250 mg và những bệnh nhân không thể nuốt cả viên thuốc.

(2) Liều nạp 10,5 mg/kg được khuyến cáo sử dụng vào ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(3) Liều nạp 15 mg/kg được khuyến cáo sử dụng vào ngày đầu tiên điều trị với levetiracetam.

(4) Sau lọc máu, khuyến cáo dùng liều bổ sung từ 3,5 đến 7 mg/kg.

(5) Sau lọc máu, khuyến cáo dùng liều bổ sung từ 5 đến 10 mg/kg..

Suy gan:

Không cần hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ đến trung bình. Ở bệnh nhân suy gan nặng, độ thanh thải Creatinin có thể ước tính không chính xác mức độ thận.

Do đó khuyến cáo giảm 50% liều duy trì hàng ngày khi độ thanh thải Creatinin < 60 ml/phút/1,73 m2.

Quần thể bệnh nhân nhi

Bác sỹ nên kê đơn dạng bào chế, hình thức đóng gói và hàm lượng phù hợp nhất tùy theo tuổi, cân nặng và liều sử dụng cho bệnh nhi.

Dạng viên nén không phù hợp đối với trẻ nhỏ và trẻ em dưới 6 tuổi. Levetiracetam dạng dung dịch uống phù hợp hơn cho quần thể bệnh nhân này. Ngoài ra, hàm lượng của dạng viên nén hiện có cũng không phù hợp khi khởi đầu điều trị cho trẻ em dưới 25 kg, bệnh nhân không thể nuốt viên thuốc hoặc sử dụng liều dưới 250 mg. Với các trường hợp trên, nên sử dụng levetiracetam dạng dung dịch uống.

Đơn trị liệu

Độ an toàn và hiệu quả của levetiracetam sử dụng đơn trị liệu cho trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 16 tuổi chưa được thiết lập do hiện chưa có dữ liệu.

Điều trị bổ sung đổi với trẻ nhỏ từ 6 đến 23 tháng tuổi, trẻ em (2 đến 11 tuổi) và trẻ vị thành niên (12 đến 17 tuổi) có cân nặng dưới 50 kg

Levetiracetam dạng dung dịch uống phù hợp hơn khi sử dụng cho trẻ nhỏ và trẻ em dưới 6 tuổi.

Liều khởi đầu là 10 mg/kg X 2 lần/ngày.

Tùy theo đáp ứng lâm sàng và khả năng dung nạp, có thể tăng liều đến 30 mg/kg X 2 lần/ngày. Không nên điều chỉnh tăng hoặc giảm liều ở mức quá 10 mg/kg X 2 lần/ngày trong vòng hai tuần. Nên sử dụng liều thấp nhất có hiệu quả.

Liều với trẻ em cân nặng tư 50 kg trở lên tương tự liều dùng cho người lớn.

Liều khuyến cáo đối với trẻ nhỏ trên 6 tháng tuổi, trẻ em và trẻ vị thành niên:

(1) Trẻ có cân nặng từ 25 kg trở xuống nên bắt đầu điều trị bằng levetiracetam dạng dung dịch uống 100 mg/ml.

(2) Liều đối với trẻ em và trẻ vị thành niên từ 50 kg trở lên tương tự liều dùng cho người lớn.

Điều trị bổ sung đối với trẻ nhỏ từ 1 đến dưới 6 tháng tuổi

Dung dịch uống là dạng bào chế sử dụng cho trẻ đang bú.

Chống chỉ định

Quá mẫn với hoạt chất, các dẫn chất pyrrolidon hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Thận trọng

Suy thận

Có thể cần hiệu chỉnh liều khi sù dụng levetiracetam trên bệnh nhân suy thận. Với bệnh nhận suy giảm chức năng gan nặng, khuyến cáo đánh giá chức năng thận trước khi lựa chọn liều (xem mục LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

Tự sát

Tự sát cố gắng tự sát, ý định và hành vi tự sát đã được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống động kinh (bao gồm levetiracetam). Kết quả phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược của các thuốc chống động kinh cho thấy tăng nhẹ nguy cơ tăng ý định và hành vi tự sát. Cơ chế của nguy cơ này hiện chưa được sáng tỏ.

Vì vậy cần kiểm soát các dấu hiệu trầm cảm và/hoặc ý định và hành vi tự sát của bệnh nhân, đồng thời cần xem xét các biện pháp điều trị phù hợp. Bệnh nhân (và những người chăm sóc bệnh nhân) nên tìm kiếm tư vấn chuyên môn y tế khi xuất hiện các dâu hiệu của trầm cảm và/hoặc ý định và hành vi tự sát.

Bệnh nhân nhi

Dạng bào chế viên nén không phù hợp cho trẻ nhỏ và trẻ em dưới 6 tuổi.

Dữ liệu hiện có trên trẻ em cho thấy thuốc không ảnh hưởng đển tăng trưởng và dậy thì. Tuy nhiên, tác động lâu dài trên khả năng học tập, trí tuệ, tăng trưởng, chức năng nội tiết, dậy thì và khả năng mang thai ở trẻ em chưa được biết rõ.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc

Levetiracetam ảnh hưởng nhẹ đến vừa lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Do sự nhạy cảm khác nhau giữa các cá thể, một sổ bệnh nhân có thể buồn ngủ hoặc những triệu chứng khác liên quan đến thần kinh trung ương, đặc biệt ở giai đoạn bắt đầu điều trị hoặc sau khi tăng liều. Vì vậy, khuyến cáo thận trọng ở những bệnh nhân này khi thực hiện các công việc đòi hòi tập trung cao như lái xe hay vận hành máy móc. Bệnh nhân được khuyên cáo không lái xe hoặc vận hành máy móc cho đến khi chắc chắn rằng khả năng thực hiện các hoạt động này không bị ảnh hưởng

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Dữ liều trong quá trình lưu hành thuốc từ một số hồ sơ đăng ký theo dõi tiên cứu phụ nữ có khả năng mang thai đã ghi nhận kểt quả trên hơn 1000 phụ nữ sử dụng levetiracetam đơn trị liệu trong ba tháng đầu của thai kỳ. Nhìn chung, dữ liệu không cho thấy sự gia tăng đáng kể nguy cơ dị tật bẩm sinh, mặc dù nguy cơ gây quái thai không thể loại trừ hoàn toàn, Điều trị với nhiều thuốc chống động kinh liên quan đến tăng nguy cơ dị tật bâm sinh hơn đơn trị liệu do đó cân nhắc việc sử dụng đơn trị liệu. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy độc tính trên sinh sản.

Không khuyển cáo sử dụng levetiracetam trong thời kỳ mang thai và những phụ nữ có khả năng mang thai không sử dụng biện pháp tránh thai trừ khi thực sự có chỉ định lâm sàng.

Những thay đổi sinh lý trong quá trình mang thai có thể ảnh hưởng đển nồng độ levetiracetam. Giảm nồng độ levetiracetam trong huyết tương đã được ghi nhận trong suốt thai kỳ. Sự sụt giảm này rõ rệt hơn trong ba tháng cuối (giảm tới 60% so với nồng độ bước khi mang thai), cần đảm bảo giám sát lâm sàng phù hợp với phụ nữ mang thai điều trị bằng levetiracetam. Ngừng điều trị chống động kinh có thể dẫn đến tình trạng bệnh trầm trọng hơn gây nguy hiểm cho cả mẹ và thai nhi..

Thời kỳ cho con bú

Levetiracetam được bài tiết vào sữa mẹ. Do đó, việc cho con bú không được khuyến cáo. Tuy nhiên, nếu cần thiết phải điều trị bằng levetiracetam trong thời kỳ đang cho con bú, cần cân nhắc lợi ích/nguy cơ của việc điều trị với tầm quan trọng của việc cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có ảnh hưởng nào đến khả năng sinh sản được phát hiện trong các nghiên cứu trên động vật. Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng, nguy cơ tiềm ẩn trên người chưa được biết rõ..

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất được báo cáo gồm viêm mũi họng, buồn ngủ, nhức đầu, mệt mỏi và chóng mặt. Hồ sơ phản ứng bất lợi được trình bày dưới đây dựa trên phân tích gộp các thử nghiệm lâm sàng có sử dụng đối chứng giả dược với tất cả chỉ tiêu nghiên cứu trên tổng số 3416 bệnh nhân điều trị bằng levetiracetam.

Dữ liệu này được bổ sung bằng các nghiên cứu mở rộng sử dụng levetiracetam nhãn mở, cũng như trong quá trình lưu hành thuốc. Hồ sơ an toàn của levetiracetam tương tự giữa các nhóm tuổi (người lớn và bệnh nhân nhi) và tương tự giữa các thể động kinh đã được phê duyệt.

Danh sách các phản ứng bất lợi

Các phản ứng bất lợi đã được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng (người lớn, trẻ vị thành niên, trẻ em và trẻ nhỏ trên 1 tháng tuổi) và trong quá trình lưu hành thuốc được liệt kê theo hệ cơ quan và theo tần suất xuất hiện. Các phản ứng bất lợi được trình bày theo thứ tự mức độ nghiêm họng giảm dần và tần suất xuất hiện được định nghĩa như saụ: rất thường gặp (>1/10); thường gặp (>1/100 đến <1/10); ít gặp (>1/1.000 đến <1/100); hiếm gặp (>1/10.000 đến <1/1.000) và rất hiếm gặp (<1/10.000).

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Ít gặp: viêm mũi họng.

Hiếm gặp: Nhiễm trùng.

Rối loạn về máu và hệ bạch huyết

Ít gặp: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.

Hiếm gặp: giảm toàn thể huyết cầu, giảm bạch cầu trung tính, mất bạch cầu hạt.

Rối loạn hệ thông miễn dịch

Hiếm gặp: phản ứng thuốc với các bạch cầu ưa eosin và triệu chứng toàn thân (DRESS), quá mẫn (bao gồm phù mạch và phản vệ).

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Thường gặp: biếng ăn

Ít gặp: giảm cân, tăng cân.

Hiếm gặp: hạ natri máu.

Rối loạn tầm thần

Thường gặp: Trầm cảm, thái độ thù địch/ gây gổ, lo âu, mất ngủ, cãng thẳng/khó chịu.

Ít gặp: Cố gắng tự sát, ý định tự sát, rối loạn tâm thần, hành vi bất thường, ảo giác, tức giận, trạng thái lú lẫn, tấn công hoàng loạn, cảm xúc không ổn định/tính khí thất thường, kích động

Hiếm gặp: Tự sát, rối loạn tính cách, suy nghĩ bất thường..

Rối loạn hệ thần kinh

Rất thường gặp: buồn ngủ, nhức đầu.

Thường gặp: co giật, rồi loạn thăng bằng, chóng mặt, ngủ lịm, run.

Ít gặp: mất trí nhớ, suy giảm trí nhớ, mất điều hòa, di cảm, rối loạn tập trung.

Hiếm gặp: chứng múa giật múa vờn, rối loạn vận động, tăng động.

Rối loạn mắt

Ít gặp: nhìn đôi, nhìn mờ.

Rối loạn tai và tai trong

Thường gặp: chóng mặt.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Thường gặp: ho.

Rối loạn tiêu hóa

Thường gặp: đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, nôn mửa, buồn nôn.

Hiếm gặp: viêm tụy.

Rối loạn gan mật

Ít gặp: xét nghiệm chức năng gan bất thường.

Hiếm gặp: suy gan, viêm gan.

Rối loạn trên da và các mô dưới da

Thường gặp: phát ban.

Ít gặp: rụng tóc, chàm, ngứa.

Hiếm gặp: hoại tử biểu bì gây độc, hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng.

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết

Ít gặp: yếu cơ, đau cơ.

Các rối loạn toàn thân và tại vị trí đưa thuốc

Thường gặp: suy nhược / mệt mỏi

Chấn thương, nhiễm độc và biến chứng thủ thuật

Ít gặp: chấn thương.

Mô tả các phản ứng bất lợi được lựa chọn

Nguy cơ chán ăn cao hơn khi sử dụng đồng thời topiramat với levetiracetam. Trong một số trường hợp bị rụng tóc, khả năng phục hồi được ghi nhận khi ngừng sử dụng levetiracetam. Ức chế tủy xương đã được xác định trong một số trường hợp giảm huyết cầu toàn thể.

Bệnh nhân nhi

Tổng số 190 bệnh nhi từ 1 tháng tuổi đến dưới 4 tuổi đã được điều trị bằng levetiracetam trong các nghiên cứu nhãn mở mở rộng có sử dụng đối chứng giả dược. 60 trẻ trong số nàỵ được điều trị bằng levetiracetam trong các nghiên cứu sử dụng đối chứng giả dược. Tổng số 645 bệnh nhân từ 4 đến 16 tuổi đã được điều trị bằng levetiracetam trong các nghiên cứu nhãn mở mở rộng có sử dụng đối chứng giả dược. 233 trong số này được điều trị bằng levetiracetam trong các nghiên cứu có sử dụng đối chứng giả dược. Dữ liệu được bổ sung với kinh nghiệm sử dựng levetiracetam trong quá trình lưu hành thuốc cho hai độ tuổi này.

Thêm vào đó, 101 trẻ sơ sinh dưới 12 tháng tuổi dùng thuốc trong một nghiên cứu an toàn hậu mãi. Không có mối bận tâm mới nào về an toàn khi dùng levetiracetam được phát hiện ở trẻ sơ sinh dưới 12 tháng tuổi bị động kinh.

Hồ sơ phản ứng bất lợi của levetiracetam nhìn chung tương tự giữa các nhóm tuổi và giữa các thể động kinh đã được phê duyệt chỉ định của thuốc. Độ an toàn trên bệnh nhân nhi trong các nghiên cứu lâm sàng có sử dụng đối chứng giả dược phù hợp với hồ sơ an toàn của levetiracetam trên người trường thanh ngoại trừ các phản ứng bất lợi về hành vi và tâm thần phổ biến hơn ở trẻ em. Ở trẻ em và thanh thiếu niên từ 4 đến 16 tuổi, nôn (rất thường gặp 11 2%), kích động (thường gặp, 3,4%), tính khí thất thường (thường gặp, 2,1%), cảm xúc không ổn định (thường gặp, 1,7%), gây gổ (thường gặp, 8,2%), hành vi bất thường (thường gặp, 5,6%), và ngủ lịm (thường gặp, 3,9%) là các phản ứng được báo cáo với tần số cao hơn các nhóm tuổi khác hoặc trong hồ sơ an toàn chung. Ở trẻ nhỏ từ 1 tháng tuổi đen dưới 4 tuổi, khó chịu (rất phổ biến, 11,7%) và phối hợp bất thường (thường gặp, 3,3%) được báo cáo với tần số cao hơn các nhóm tuổi khác hoặc trong hồ sơ an toàn chung.

Một nghiên cứu mù đôi có sử dụng đối chứng giả dược để nghiên cứu độ an toàn trên bệnh nhân nhi với thiết kế so sánh không thua kém đã đánh giá những tác động đến nhận thức và bệnh học thần kinh của levetiracetam trên trẻ em từ 4 đến 16 tuổi bị động kinh cục bộ nguyên phát. Kết quả cho thấy levetiracetam không khác biệt (không kém hơn) so với giả dược trên chỉ tiêu sự thay đổi so với trước điều trị về khả năng tập trung và nhớ của Leiter hay điểm tổng hợp sàng lọc trí nhớ khi phân tích theo đề cương nghiên cứu. Kểt quả liên quan đến hành vi và cảm xúc cho thấy sự xấu hơn ở nhóm điều trị bằng levetiracẹtam về hành vi gây gổ được đánh giá hệ thống và chuẩn hoá sử dụng bộ công cụ đã được thẩm định (CBCL – Bảng đánh giá hành vi trẻ em của Achenbach). Tuy nhiên bệnh nhân sử dụng levetiracetam trọng một nghiên cứu nhãn mở được theo dõi trong một thời gian dài, nhìn chung không có biểu hiện xấu hơn về hành vi và cảm xúc; đặc biệt đánh giá trên hành vi gây gổ so với trước điều trị

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Khi xảy ra các phản ứng da nghiêm trọng (hội chứng Stevens­Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc), cần ngừng thuốc ngay và áp dụng các biện pháp điều trị thay thế.

Trong trường hợp thuốc làm khởi phát hoặc trầm trọng hơn những rối loạn tâm thần sẵn có ở bệnh nhân, cần giảm liều hoặc ngừng thuốc và theo dõi bệnh nhân chặt chẽ.

Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc chống động kinh

Dữ liệu trước khi lưu hành thuốc từ các nghiên cứu lâm sàng tiến hành trên người lớn cho thấy levetiracetam không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết thanh của các thuốc chống động kinh hiện hành (phenytoin, carbamazepine, acid valproic, phenobarbital, lamotrigine, gabapentin và primidone) và các thuốc chống động kinh này không ảnh hưởng đến dược động học của levetiracetam.

Tương tự ở người trưởng thành, chưa có bằng chứng về tương tác có ý nghĩa lâm sàng trên quần thể bệnh nhân nhi khi sử dụng levetiracetam với mức liều tới 60 mg/kg/ngày.

Một đánh giá hồi cứu về tương tác dược động học trên trẻ em và trẻ vị thành niên bị động kinh (4 – 17 tuổi) khẳng định rằng điều trị bổ sung bằng levetiracetam đường uống không ảnh hưởng đến nồng độ huyết thanh ở trạng thái ổn định của Carbamazepin và Valproat khi dùng đồng thời . Tuy nhiên, dữ liệu cho thấy độ thanh thải levetirạcetam tăng 20% ở trẻ em uống các thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym. Không cần hiệu chỉnh liều.

Probenecid

Probenecid (liều 500 mg 4 lần mỗi ngày), một chất ức chế bài tiết tại ống thận, cho thấy ức chế độ thanh thải qua thận của chất chuyển hóa ban đầu nhưng không ức chế sự thanh thải qua thận của levetiracetam. Tuy nhiên, nồng độ của chất chuyển hóa này vẫn duy trì ở mức thấp..

Methotrexat

Dùng dồng thời levetiracetam và methotrexat đươc báo cáo làm giảm độ thanh thải methotrexat. gâv ra tăng/kéo dài nồng độ methotrexat trong máu lên mức độc tính tiềm ẩn. Nồng độ Levetiracetam và methotrexate trong máu phải được kiểm soát chặt chẽ ở bệnh nhân dùng đồng thời hai thuốc này.

Thuốc tránh thai đường uống và các tương tác dược động khác

1000 mg levetiracetam/ngày không ảnh hưởng đến dược động học của các thuốc tránh thai đường uống (ethinylestradiol và levonọrgestrel). Các thông số nội tiết (hormon kích thích hoàng thể và progesteron) không thay đổi.

2000 mg levetiracetam /ngày không ành hường đến dược động học của digoxin và warfarin và thời gian prothrombin cũng không thay đổi. Sử dụng đồng thời với digoxin, các thuốc tránh thai đường uống và warfarin không ảnh hưởng đến dược động học của levetiracetam.

Thuốc nhuận tràng

Đã có những báo cáo riêng lẻ về việc giảm hiệu quả của levetiracetam khi sử dụng đồng thời levetiracetam đường uống với thuổc nhuận tràng thẩm thấu macrogol. Vì vậy, không nên uống macrogol trong vòng một giờ trước và sau khi uống levetiracetam.

Thức ăn và rượu

Mức độ hấp thu của levetiracetam không bị thay đổi bởi thức ăn, nhưng tốc độ hấp thu giảm nhẹ.

Hiện chưa có dữ liệu về tương tác của levetiracetam với rượu..

Quá liều và xử trí

Triệu chứng

Buồn ngủ, kích động, gây gổ, giảm nhận thức, suy hô hấp và hôn mê đã được ghi nhận trong trường hợp quá liều levetiracetam

Xử trí

Khi bị ngộ độc do quá liều, cần làm rồng dạ dày bằng cách rửa dạ dày hoặc gây nôn.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu cho levetiracetam. Biện pháp điều trị khi quá liều là điều trị triệu chứng và có thể lọc máu. Lọc máu có thể loại bỏ hiệu quả 60% levetiracetam và 74% chất chuyển hoá chính.

Dược lực học

Mã ATC: N03AX14

Nhóm dược lý: Thuốc điều trị động kinh.

Hoạt chất levetiracetam là một dẫn chất pyrrolidon (đồng phân quang học s của a-ethyl-2- oxo-l-pyrrolidin acetamid), không liên quan về mặt hóa học với các thuốc chống động kinh hiện có.

Cơ chế tác dụng của levetiracetam vẫn đang được làm sáng tỏ hoàn toàn. Các nghiên cứu in vitro and in vivo gợi ý rằng levetiracetam không làm thay đổi các đặc tính cơ bản của tế bào và dẫn truyền thần kinh bình thường.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy levetiracetam ảnh hưởng đến nồng độ Ca2+ trong tế bào thần kinh bằng cách ức chế một phần dòng Ca2+ typ N và làm giảm sự giải phóng Ca2+ từ các nguồn dự trữ trong tế bào thần kinh. Ngoài ra thuốc còn làm đảo ngược một phần sự giảm dòng GABA- và glycin gây nên do cảm ứng với kẽm và các p-carbolin. Hơn nữa, các nghiên cứu in vitro cũng ghi nhận levetiracetam gắn vào một vị trí đặc hiệu ở mô não của động vật gặm nhấm. Vị trí gắn kết này là protein 2A ở bọc synap, được cho là có liên quan đến sự dung hợp các bọc dự trữ và phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh. Levetiracetam và các chất tương tự có ái lực gắn kết khác nhau với protein 2A ở bọc synap, liên quan đến tiềm lực bảo vệ chống co giật của thuốc trong nghiên cứu trên mô hình gây động kinh ở chuột bằng kích thích âm thanh. Phát hiện này gợi ý rằng tương tác giữa levetiracetam và protein 2A ở bọc synap có thể góp phần giải thích cơ chế tác dụng của thuốc.

Levetiracetam có tác dụng bảo vệ chống co giật trên nhiều mô hình động kinh toàn thể nguyên phát và động kinh cục bộ ở động vật thực nghiệm mà không kèm theo tác dụng gây co giật. Chất chuyển hoá chính không có hoạt tính.

Ở người tác dụng trên cả động kinh cục bộ và động kinh toàn thể (cơn phóng lực dạng động kinh/đap ứng đối với kích thích ánh sáng) đã khẳng định tác dụng phổ dược lý chống động kinh rộng của levetiracetam.

Điều trị bổ sung động kinh cục bộ nguyên phát có kèm hoặc không kèm theo động kinh toàn thể ở người lớn, trẻ vị thành niên, trẻ em và trẻ nhỏ từ 1 tháng tuổi bị động kinh.

Ở người lớn hiệu quả của levetiracetam đã được chứng minh trong 3 nghiên cứu mù đôi, có sử dụng đối chứng giả dược ở liều 1000 mg, 2000 mg, hoặc 3000 mg/ngày, chia hai lần uống, với thời gian điều trị lên tới 18 tuần. Trong một phân tích gộp, phần trăm bệnh nhân giảm từ 50 % trở lên tần số cơn động kinh cục bộ nguyên phát trong một tuần so với thời điểm trước khi điều trị ở mức liều ổn định (12/14 tuần) lần lượt là 27,7 %, 31,6 % và 41,3 % trên các bệnh nhân sử dụng 1000, 2000 hoặc 3000 mg levetiracetam và tỷ lệ này là 12,6 % ở bệnh nhân dùng giả dược.

Ở các bệnh nhân nhi (4 đến 16 tuổi), hiệu quả của levetiracetam đã được chứng minh trong một nghiên cứu mù đôi, có sử dụng đối chứng giả dược, bao gồm 198 bệnh nhân và được điều trị trong thời gian 14 tuần. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân sử dụng liều cố định levetiracetam 60 mg/kg/ngày (chia hai lần uống trong ngày). 44,6 % bệnh nhân được điều trị bằng levetiracetam và 19,6 % bệnh nhân sử dụng giả dược giảm từ 50 % trở lên tân sô xuât hiện cơn động kinh cục bộ nguyên phát trong một tuần so với thời diêm trước khi điều trị. Khi tiếp tục điều trị, 11,4 % bệnh nhân không xuất hiện động kinh trong ít nhất 6 tháng và 7,2%; bệnh nhân không xuất hiện động kinh trong ít nhất 1 năm.

Ớ bệnh nhân nhi (1 tháng tuổi đến dưới 4 tuổi), hỉệu quả của levetiracetam đã được chứng minh trong một nghiên cưu mù đôi, có sử dụng đối chứng giả dược, bao gồm 116 bệnh nhân được điều trị trong 5 ngày. Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân được kê đơn 20 mg/kg, 25 mg/kg 40 mg/kg hoặc 50 mg/kg dung dịch uống mỗi ngày tùy theo liệu trình chuẩn dành cho từng độ tuổi. Liều 20 mg/kg/ngày đen 40 mg/kg/ngày dành cho trẻ sơ sinh từ 1 tháng đến dươi 6 tháng tuổi, liều 25 mg/kg/ngày đến 50 mg/kg/ngày dành cho trẻ sơ sinh và trẻ em từ 6 tháng tuổi đến dưới 4 tuổi được sử dụng trong nghiên cứu này. Tổng liều hàng ngày được chia làm hai lần uống trong ngày.

Chỉ tiêu chính để đánh giá hiệu quả là tỷ lệ đáp ứng (phần trăm bệnh nhân giảm từ 50 % trở lên về tần số trung bình cơn động kinh cục bộ nguyên phát so với thời điểm trước khi điều trị) được đánh giá bằng trung tâm đọc kết qũả được làm mù sử dụng một đoạn Video điện não đồ 48 giờ. Phân tích hiệu quả trên 109 bệnh nhân đã có ít nhất 24 giờ của Video điện não đồ cả thời điểm trước khi điều trị và tại thời điểm đánh giá. 43,6 % bệnh nhân điều trị bằng levetiracetam và 19,6 % bệnh nhân sử dụng giả dược đã được coi là có đáp ứng. Kết quả này tương tự giữa các nhóm tuổi. Khi tiếp tục điều trị, 8,6 % bệnh nhân không xuât hiện động kinh trong ít nhất 6 tháng và 7,8 % không xuất hiện động kinh trong ít nhất 1 năm.

35 trẻ sơ sinh ít hơn 1 năm tuổi bị động kinh cục bộ nguyên phát dùng thuốc trong những nghiên cứu lâm sàng kiểm soát giả dược, trong đó chỉ có 13 trẻ dưới 6 tháng tuổi.

Đơn trị liệu trong động kinh cục bộ nguyên phát có kèm hoặc không kèm theo động kinh toàn thể ở các bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên bị động kinh mới được chẩn đoán.

Hiệu quả của levetiracetam khi sử dụng đơn trị liệu đã được chứng minh trong một nghiên cứu mù đôi, phân nhóm song song, không so sánh kém hơn, sử dụng đối chứng Carbamazepin có kiểm soát (CR) trên 576 bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên mới chẩn đoán hoặc chẩn đoán bị động kinh gần đây. Các bệnh nhân xuất hiện động kinh cục bộ tự phát hoặc chỉ kèm theo động kinh co cứng-co giạt toàn thân. Bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên sử dụng Carbamazepin CR 400 – 1200 mg/ngày hoặc levetiracetam 1000 – 3000 mg/ngày, thời gian điều trị lên tới 121 tuần tuỳ theo đáp ứng.

6 tháng không xuất hiện động kinh đã được ghi nhận ở 73,0 % trong số bệnh nhân được điều tri bằng levetiracetam và 72,8 % trong số bệnh nhân được điều trị bằng carbamazepin-CR; sự khác biết tuyệt đối giữa hai phương pháp điều trị là 0,2 % (khoảng tin cậy 95 %: -7,8 8,2). Hơn nữa số bệnh nhân không xuất hiện động kinh trong 12 tháng (56,6 % và 58,5 % bệnh nhân sử dụng levetiracetam và Carbamazepin CR tương ứng).

Trong một nghiên cứu phản ánh thực hành lâm sàng, có thể giảm dần thuốc chống động kinh sử dụng đồng thời ở một số bệnh nhân có đáp ứng với việc điều trị bổ trợ bằng levetiracetam (36 bệnh nhân là người trưởng thành trong tổng số 69 bệnh nhân).

Điều trị bổ sung trong động kinh rung giật ở người lớn và thanh thiêu niên từ 12 tuổi bị động kinh rung giật thiếu niên.

Hiệu quả của levetiracetam đã được chứng minh trong một nghiên cứu mù đôi, nhãn mờ với thời gian điều trị 16 tuần, ở các bệnh nhân từ 12 tuổi trở lên bị động kinh toàn thể tự phát với các hội chứng khác nhau của động kinh rung giật. Phân lớn các bệnh nhân xuất hiện động kinh rung giật thiếu niên.

Trong nghiên cứu này, levetiracetam được uống với liều 3000 mg/ngày chia hai lần.

58,3 % tổng số bệnh nhân được điều trị bằng levetiracetam và 23,3 % bệnh nhân sử dụng giả dược giảm ít nhất 50 % cơn động kinh rung giật hàng ngày trong một tuần. Khi tiếp tục điều trị, 28,6 % bệnh nhân không xuất hiện động kinh rung giật trong ít nhất 6 tháng và 21,0% không xuất hiện động kinh giật trong ít nhất 1 năm.

Điều trị bổ sung trong động kinh co cứng-co giật toàn thân nguyên phát ở người lớn và thanh thiếu niên từ 12 tuổi bị động kinh toàn thể tự phát.

Hiệu quả của levetiracetam đã được chứng minh trong một nghiên cứu mù đôi 24 tuần có sử dụng đối chứng giả dược bao gồm người lớn, thanh thiêu niên và một số lượng hạn chế trẻ em bị động kinh toàn thể tự phát với các hội chứng khác nhau của động kinh co cứng- gịật rung toàn thể nguyên phát (PGTC) (động kinh rung giật thiếu niên, cơn vắng ý thức thiếu niên, động kinh cơn vắng lúc nhỏ hoặc động kinh cơn lớn khi ngủ dậy). Trong nghiên cứu này, levetiracetam được sử dụng với liều 3000 mg/ngày ở người lớn và thanh thiêu niên hoặc 60 mg/kg/ngày ở trẻ em, chia 2 lần uống trong ngày.

72 2 % bệnh nhân điều trị bằng levetiracetam và 45,2 % bệnh nhân sử dụng giả dược giảm từ 50 % trở lên tần số xuất hiện động kinh PGTC trong một tuần. Khi tiếp tục điều trị, 47,4 % bệnh nhân không xuất hiện động kinh co cứng- giật rụng trong ít nhất 6 tháng và 31,5 % không xuất hiện động kinh co cứng-giật rung trong ít nhất 1 năm.

Hoạt chất levetiracetam là dẫn xuất của pyrrolidone (đồng phân đối hình S của α-ethyl-2-oxo-1- pyrrolidine acetamide) và không có liên quan về mặt hóa học với các thuốc chống động kinh hiện hành. Cơ chế tác dụng của levetiracetam vẫn chưa được giải thích đầy đủ nhưng có vẻ khác với các cơ chế tác dụng của những thuốc chống động kinh hiện hành. Các thử nghiêm in vitro và in vivo gợi ý rằng levetiracetam không làm thay đổi các đặc tính cơ bản của tế bào và sự dẫn truyền thần kinh bình thường.

Các nghiên cứu in vitro cho thấy levetiracetam tác động lên nồng độ Ca2+ trong tế bào thần kinh bằng cách ức chế một phần dòng Ca2+ loại N và làm giảm phong thích Ca2+ từ các nguồn dự trữ trong tế bào thần kinh. Ngoài ra thuốc còn làm hồi phục một phần việc giảm sút những dòng ion qua cổng glycine và GABA gây ra bởi kẽm và các β-carboline. Hơn nữa, trong các nghiên cứu in vitro,levetiracetam cho thấy có gắn kết với một vị trí đặc hiệu ở mô não của loài gặm nhấm. Vị trí gắn kết này là protein 2A ở túi synap, được cho là có liên quan đền sự vỡ túi và sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh ra khỏi tế bào (exocytosis). Levetiracetam và các chất đồng đẳng liên quan có ái lực nhất định để gắn kết với protein 2A ở túi synap, điều này tương ứng với hoạt tính bảo vệ chống động kinh của thuốc trong nghiên cứu trên mô hình chuột bị động kinh dưới kích thích âm thanh. Phát hiện này gợi ý rằng tương tác giữa levetiracetam và protein 2A ở túi synap có thể góp phần vào cơ chế tác dụng chống động kinh của thuốc.

Dược động học

Levetiracetam là thuốc có khả năng hoà tan và thấm tốt. Dữ liệu dược động học cho thấy sự tuyến tính với biến động trong cùng một cá thể và giữa các cá thể thâp. Độ thanh thải không thay đổi sau khi uống liều lặp lại. Không có bất kỳ bằng chứng nào cho thấy sự biến động liên quan đển giới tính, chủng tộc hay sinh học. Dữ liệu dược động học được so sánh giữa những người tình nguyện khỏe mạnh và các bệnh nhân bị động kinh.

Do hấp thu hoàn toàn và tuyến tính, nồng độ thuốc trong huyết tương có thể dự đoán được từ liều uống levetiracetam tính theọ mg/kg trọng lượng cơ thể. Vì vậy, không cần định lượng nồng độ levetiracetam trong huyểt tương.

Sự tương quan có ý nghĩa giữa nồng độ thuốc trong nước bọt và trong huyết tương đã được chứng minh ở người lớn và trẻ em (tỷ lệ nồng độ thuốc trong nước bọt/huyết tương từ 1 đến 1,7 với dạng viên nén và sau 4 giờ uống dạng dung dịch).

Người lớn và thanh thiếu niên

Hấp thu

Levetiracetam được hấp thu nhanh sau khi uống. Sinh khả dụng đường uống đạt gần 100 %.

Nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được 1,3 giờ sau khi uống thuốc. Trạng thái cân bằng đạt được sau hai ngày sử dụng liệu trình uống hai lần mỗi ngày.

Nồng độ đỉnh (Cmax) thông thường là 31 và 43 mcg/ml tương ứng khi uống liều đơn 1000 mg và liều lặp lại 1416000 mg hai lần mỗi ngày.

Mức độ hấp thu phụ thuộc liều và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Phân bố

Hiện không có dữ liệu về phân bố thuốc trong mô ở người.

Cả levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó đều không liên kết có ý nghĩa với protein huyết tương (< 10 %).

Thể tích phân bố của levetiracetam xấp xỉ 0,5 đến 0,7 1/kg, giá trị này gần bằng tổng thể tích nước của cơ thể.

Chuyển hóa

Levetiracetam không được chuyển hóa rộng rãi ở người. Con đường chuyển hóa chính của thuốc (24 % liều uống) là thuỷ phân nhóm acetamid bằng một enzym. Các dạng đồng phân của cytochrom P450 ở gan không tham gia vào quá trình tạo chất chuyển hóa chính ucb E057. Sự thủy phân nhóm acetamid có thể phát hiện được trong phần lớn các mô bao gồm cả các tế/ bào máu. Chất chuyển hóa ucb L057 không có hoạt tính.

Hai chất chuyển hóa phụ đã được xác định. Một chất thu được do hydroxyl hóa vòng pyrrolidon (1,6 % liều uống) và chất còn lại thu được do mở vòng pyrrolidon (0,9 % liều uống).

Các chất khác chưa xác định chỉ chiếm 0,6 % liều uống.

Không có bằng chứng về sự hỗ biến hình học in vivo của levetiracetam hay chất chuyển hóa chính của nó.

Levetiracetam và chất chuyển hóa chính được ghi nhận không ức chế các đông phân cytochrom P450 ở gan người in vitro (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 và 1A2), glucuronyl transferase (UGT1A1 và ƯGT1A6) và các quá trình epoxid hydroxylase. Ngoài ra levetiracetam không ảnh hưởng đến sự glucuronỵl hóa của acid valproic in vitro.

Trên tế bào gan người, levetiracetam ảnh hưởng rất ít hoặc không ảnh hưởng đến CYP1A2, SULT1E1 hay UGT1A1. Levetiracetam gây cảm ứng nhẹ CYP2B6 và CYP3Ạ4. Dữ liệu in vitro và dữ liẹu tương tác in vivo với thuốc tránh thai đường uống, digoxin và warfarin cho thấy dự kiến không có cảm ứng enzym đáng kể in vivo. Vì vậy, tương tác của levetiracetam với các thuốc khác, hoặc ngược lại là không đáng kể.

Thời gian bán thải huyết tương ở người trưởng thành là 7±1 giờ và không biến đổi theo liều theo đường dùng hay liều lặp lại. Độ thanh thải theo trọng lượng cơ thể trung bình là 0,96 ml/phút/kg.

Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu, chiếm trung bình 95 % liều ụổng (khoảng 93 % liều thuốc đươc thải trừ trong 48 giờ). Thải trừ qua phân chỉ chiếm 0,3 % liều uống.

Bài tiết tích lũy qua nước tiểu của levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó trong 48 giờ đầu lần lượt bằng 66 % và 24 % liều uống.

Độ thành thải thận của levetiracetam và ucb L057 lần lượt là 0,6 và 4,2 ml/phút/kg cho thấy levetiracetam được thải trừ qua lọc cầu thận kèm theo tái hấp thu tiếp theo ở ống thận, chất chuyển hóa chính cũng được thải trừ qua bài tiết ở ống thận kèm theo lọc cầu thận.

Thải trừ levetiracetam liên quan đến độ thanh thải creatinin.

Trong phân tích dược động ở cả 2 nhóm đối tượng, độ thanh thải levetiracetam tăng khoảng 20% khi dùng chung với thuốc chống động kinh cảm ứng enzym

Người cao tuổi

Ở người cao tuổi, thời gian bán thải tăng khoảng 40% (10 – 11 giờ) . Điều này liên quan đến sự suy giảm chức năng thận của quần thể bệnh nhân này này.

Suy thận

Độ thanh thải biểu kiến theo trọng lượng cơ thể của cả levetiracetam và chất chuyển hóa chính của nó liên quan đen độ thanh thải creatỉnin, Do đó, liều duy trì hàng ngày của levetiracetam được khuyển cáo cần hiệu chỉnh, dựa trên độ thanh thải Creatinin ở bệnh nhân suy thận vừa đến nặng.

Trên các bệnh nhân là người trường thành bị bệnh thận vô niệu giai đoạn cuối, thời gian bán thải ngoài và trong khi lọc máu tương ứng khoảng 25 và 3,1 giờ.

Một lần lọc máu thông thường trong 4 giờ loại bỏ được 51% lượng levetiracetam.

Suy gan

Trên các bệnh nhân suy gan nhẹ và trung bình, không có thay đổi nào liên quan đến độ thanh thải levetiracetam. Đối với các bệnh nhân suy gan nặng, độ thanh thải của leyetiracetam giảm trên 50 % do tình trạng suy thận đồng thời (xem mục LIỀU LƯỢNG VÀ CÁCH DÙNG).

Bệnh nhân nhi

Trẻ em (4 đến 12 tuổi)

Sau khi uống liều đơn (20 mg/kg) ở tré bị động kinh (6 đển 12 tuổi), thời gian bán thải của levetiracetam khoảng 6,0 giờ. Độ thanh thải biểu kiến tính theo trọng lượng cơ thể cao hơn khoảng 30 % so với người lớn bị động kinh.

Sau khi uống liều lặp lại (20 đến 60 mg/kg/ngày) ở trẻ bị động kinh (4 đển 12 tuổi), levetiracetam được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 0,5 đến 1,0 giờ sau khi uống thuốc. Sự tăng tuyến tính và tỷ lệ thuận với liều uống đã được ghi nhận đối với nồng độ đinh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong. Thời gian bán thải khoảng 5 giờ. Độ thanh thải biểu kiến theo trọng lượng cơ thể là 1,1 mL/phút/kg.

Trẻ nhỏ và trẻ em (1 tháng tuổi đến 4 tuổi)

Sau khi uống liều đơn (20 mg/kg) dung dịch uống 100 mg/ml dành cho trẻ bị động kinh (1 tháng tuổi đến 4 tuổi), levetiracetam được hấp thu nhanh và nồng độ đình trong huyết tương đạt được khoảng 1 giờ sau khi uống thuốc. Kết quả dược động học cho thấy thời gian bán thải ngắn hơn (5,3 giờ) so với người lớn (7,2 giờ) và độ thanh thải biểu kiến nhanh hơn (1,5 ml/phút/kg) so với người lớn (0,96 ml/phút/kg). ,

Phân tích dược động học quần thể ghi nhận cân nặng liên quan rõ rệt đến độ thanh thải biểu kiến ở bệnh nhân từ 1 tháng tuổi đến 16 tuổi (độ thanh thải tăng khi trọng lượng cơ thể tăng) và thể tích phân bố biểu kiến. Độ tuổi cũng ảnh hưởng đến hai thông số này.

ảnh hưởng này rõ rệt đối với trẻ nhỏ, và giảm dần khi độ tuổi tăng dần và trở nên không đáng kể khi trẻ 4 tuổi.

Trong cả hai phân tích dược động học quần thể, độ thanh thải biểu kiến của levetiracetam tăng khoảng 20% khi sử dụng đồng thời với thuốc chống động kinh gây cảm ứng enzym.

Bảo quản

Bảo quản thuốc ở nhiệt độ phòng (20 – 25 oC), tránh ánh sáng.