Kemivir: thuốc điều trị nhiễm Herpes simplex

Hoạt chất: Aciclovir (Acyclovir).

Phân loại: Thuốc kháng virus.

Biệt dược: KEMIVIR

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 200 mg, 800 mg;

Chỉ định

Kemivir 200mg:

Viên nén KEMIVIR được chỉ định trong điều trị nhiễm Herpes simplex ở da và niêm mạc, bao gồm Herpes sinh dục tái phát hoặc lần đầu.

Ngăn chặn nhiễm Herpes simplex tái phát ở các bệnh nhân có khả năng miễn dịch bình thường.

Dự phòng nhiễm Herpes simplex ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch.

Chỉ định điều trị bệnh thủy đậu, và bệnh zona.

Kemivir 800mg:

Điều trị bệnh thủy đậu, và bệnh zona do Varicella và Herpes zoster.

Cách dùng

Viên nén KEMIVIR được uống nguyên viên với nước.

Liều dùng

Người lớn:

Viên 200mg

Nhiễm Herpes simplex: 200 mg x 5 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 4 giờ, không uống thuốc vào buổi tối. Đợt điều trị thường 5 ngày, trong các trường hợp nhiễm khởi phát nặng, liều lượng này có thể được gia tăng.

Ở các bệnh nhân kém hấp thu qua đường ruột, hoặc suy giảm miễn dịch, liều có thể được tăng gấp đôi 400 mg (hoặc có thể xem xét sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch).

Việc điều trị nên được bắt đầu ngay khi có thể, tốt hơn nên bắt đầu điều trị trong giai đoạn tiên triệu hoặc khi bắt đầu xuất hiện các sang thương trong trường hợp tái phát bệnh.

Ngăn chặn nhiễm Herpes simplex ở các bệnh nhân có khả năng miễn dịch bình thường: 200 mg x 4 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 6 giờ. Liều 400 mg x 2 lần/ngày cách nhau mỗi 12 giờ là thuận tiện đối với nhiều bệnh nhân.

Trong một số trường hợp, điều chỉnh liều xuống 200 mg x 3 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 8 giờ, hoặc 200 mg x 2 lần/ngày cách nhau mỗi 12 giờ, có thể đạt được hiệu quả.

Một số bệnh nhân có thể bị nhiễm đột phát khi dùng tổng liều 800 mg/ngày.

Mỗi 6-12 tháng, nên ngưng điều trị theo định kỳ để theo dõi những chuyển biến của bệnh.

Dự phòng nhiễm Herpes simplex ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch: 200 mg x 4 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 6 giờ. Ở các bệnh nhân kém hấp thu qua đường ruột, hoặc suy giảm miễn dịch nặng, liều có thể được tăng gấp đôi 400 mg (hoặc có thể xem xét sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch).

Thời gian điều trị dự phòng được quyết định bởi khoảng thời gian có nguy cơ nhiễm.

Viên 200mg & viên 800mg

Nhiễm Varicella và Herpes zoster: 800 mg x 5 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 4 giờ, không dùng thuốc vào buổi tối. Thời gian điều trị nên kéo dài 7 ngày. Ở các bệnh nhân kém hấp thu qua đường ruột, hoặc suy giảm miễn dịch nặng, nên sử dụng dạng tiêm tĩnh mạch. Điều trị Herpes zoster sẽ nhận được kết quả tốt khi việc điều trị được tiến hành sớm nhất sau khi có ban xuất hiện. Điều trị thủy đậu ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch nên được bắt đầu trong vòng 24 giờ sau khi có ban xuất hiện.

Trẻ em:

Viên 200mg:

Việc điều trị và dự phòng nhiễm Herpes simplex ở các bệnh nhân suy giảm miễn dịch:

Trẻ ≥ 2 tuổi: dùng liều người lớn.

Trẻ < 2 tuổi: dùng nửa liều người lớn.

Trẻ 2-5 tuổi: 400 mg x 4 lần/ngày.

Có thể tính liều theo 20 mg/kg x 4 lần/ngày. Tổng liều không được vượt quá 800 mg x 4 lần/ngày.

Viên 200mg & viên 800mg:

Nhiễm Varicella: việc điều trị nên kéo dài 5 ngày.

Trẻ ≥ 6 tuổi: 800 mg x 4 lần/ngày.

Chưa có thông tin về ngăn chặn nhiễm Herpes simplex hoặc điều trị nhiễm Herpes zoster ở các trẻ suy giảm miễn dịch.

Người già: Cùng với độ thanh thải creatinin, độ thanh thải toàn bộ aciclovir của cơ thể cũng giảm. Sự hydrat hoá thích hợp ở các bệnh nhân này phải được duy trì. Chú ý đến việc cần thiết phải giảm liều, đặc biệt ở các bệnh nhân suy thận.

Suy thận:

Viên 200mg:

Trường hợp suy thận nặng, độ thanh thải creatinin < 10mL/phút, liều khuyến cáo 200 mg x 2 lần/ngày cách mỗi 12 giờ.

Viên 200mg & viên 800mg:

Trong điều trị nhiễm Varicella và Herpes zoster, việc điều chỉnh liều được khuyến cáo như sau:

Suy thận trung bình, độ thanh thải creatinin 10-25mL/phút, liều 800 mg x 3 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 8 giờ.

Suy thận nặng, độ thanh thải creatinin < 10mL/phút, liều 800 mg x 2 lần/ngày cách mỗi 12 giờ.

Chống chỉ định

Các bệnh nhân mẫn cảm với aciclovir hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc hoặc với valaciclovir.

Thận trọng

Thiếu máu, viêm mạch hủy bạch cầu, giảm bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết và giảm tiểu cầu đã được báo cáo thấy ở bệnh nhân sử dụng acyclovir đường uống.

Tính an toàn và hiệu quả của acyclovir dùng đường uống ở trẻ dưới 2 tuổi chưa được thiết lập.

Trong quá trình điều trị với acyclovir, người già dễ gặp các tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh hơn người trẻ tuổi (như hôn mê, lú lẫn, ảo giác, ngủ gật). Sử dụng thuốc cho người già cần chú ý đến việc cần thiết phải giảm liều, đặc biệt ở các bệnh nhân suy thận.

Việc sử dụng thuốc kéo dài ở người suy giảm miễn dịch có thể làm gia tăng chủng đề kháng.

Thận trọng khi sử dụng KEMIVIR cho những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (như bệnh nhân AIDS hay cấy ghép tủy xương). Những bệnh nhân này nên tuân theo đúng chỉ định của bác sĩ khi điều trị bất kỳ nhiễm trùng nào.

Không thấy ảnh hưởng rõ trên số lượng, hình thái, và độ di động của tinh trùng ở người ở liều điều trị khi dùng dạng viên nén.

Kết quả từ một loạt các thí nghiệm in vitro và in vivo về khả năng gây đột biến cho thấy aciclovir không có nguy cơ gây đột biến trên người.

Chú ý nên duy trì đủ lượng nước hấp thu cho những bệnh nhân dùng liều cao điều trị nhiễm Herpes zoster (4 g mỗi ngày) để tránh nhiễm độc thận.

Chưa có đủ số liệu để kết luận rằng các biến chứng của bệnh thủy đậu ở các bệnh nhân có khả năng miễn dịch bình thường được giảm đi nhờ điều trị bằng aciclovir.

KEMIVIR có chứa lactose nên không dùng được cho bệnh nhân mắc bệnh không dung nạp galactose do di truyền, những người suy giảm Lapps lactase hoặc những người hấp thu glucose galactose kém.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc: Thận trọng vì thuốc có thể gây một số tác dụng không mong muốn trên thần kinh như chóng mặt, ảo giác, buồn ngủ làm ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Kinh nghiệm sử dụng trên phụ nữ mang thai còn hạn chế, và chưa có các thử nghiệm đầy đủ và có đối chứng tốt. Chỉ nên dùng aciclovir cho người mang thai khi lợi ích điều trị hơn hẳn rủi ro có thể xảy ra với bào thai.

Thời kỳ cho con bú

Với số liệu còn hạn chế cho thấy aciclovir dùng đường toàn thân bài tiết vào sữa mẹ. Do đó cần thận trọng khi sử dụng acyclovir trên phụ nữ cho con bú, khuyến cáo nếu việc sử dụng là cần thiết, thì nên ngưng cho trẻ bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tần suất gặp các tác dụng không mong muốn được phân loại như sau:

Rất thường gặp, ADR ≥1/10,

Thường gặp, ADR ≥1/100 và <1/10,

Ít gặp, ADR ≥1/1000 và <1/100,

Hiếm gặp, ADR ≥1/10.000 và <1/1000,

Rất hiếm gặp, ADR <1/10.000.

Máu và bạch huyết:

Rất hiếm gặp: Giảm các thông số huyết học (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu).

Miễn dịch:

Hiếm gặp: Phản ứng phản vệ.

Thần kinh:

Thường gặp: Đau đầu, chóng mặt.

Rất hiếm gặp: Lú lẫn, ảo giác, co giật, buồn ngủ, hôn mê.

Các tác dụng không mong muốn trên thường phục hồi và hay gặp ở bệnh nhân suy thận.

Hô hấp, lồng ngực và trung thất:

Hiếm gặp: Khó thở.

Dạ dày ruột:

Thường gặp: Buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy, đau bụng.

Gan mật:

Hiếm gặp: Tăng thuận nghịch bilirubin và men gan.

Rất hiếm gặp: Viêm gan, vàng da.

Da và các mô dưới da:

Thường gặp: Ngứa, mẫn đỏ (bao gồm nhạy cảm với ánh sáng). Thường biến mất sau khi ngưng thuốc.

Ít gặp: Mề đay, rụng tóc lan tỏa (ít được báo cáo, do có thể đã sử dụng các thuốc khác và không xác định được là do aciclovir)

Hiếm gặp: Phù mạch.

Thận niệu:

Hiếm gặp: Tăng nhẹ thoáng qua urea và creatinine máu.

Rất hiếm gặp: Suy thận cấp.

Các rối loạn khác:

Thường gặp: Mệt mỏi.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Các ADR thường hiếm xảy ra và nhẹ, tự hết. Nếu các triệu chứng nặng (lú lẫn, hôn mê ở người suy thận), phải ngừng thuốc ngay Diễn biến thường tốt sau khi ngừng thuốc, ít khi phải thấm phân máu.

Tương tác với các thuốc khác

Dùng đồng thời zidovudin và aciclovir có thể gây trạng thái ngủ lịm và lơ mơ.

Probenecid ức chế cạnh tranh đào thải aciclovir qua ống thận, nên tăng tới 40% và giảm thải trừ qua nước tiểu và độ thanh thải của aciclovir.

Amphotericin B và ketoconazol làm tăng hiệu lực chống virus của aciclovir.

Interferon làm tăng tác dụng chống virus in vitro của aciclovir. Thận trọng khi dùng thuốc tiêm aciclovir cho người bệnh trước đây đã có phản ứng về thần kinh với interferon.

Dùng aciclovir tiêm phải thận trọng với người bệnh đã có phản ứng về thần kinh khi dùng methotrexat.

Quá liều và xử trí

Aciclovir được hấp thu một phần qua đường tiêu hoá. Liều uống một lần lên đến 20 g aciclovir không thấy có độc tính.

Dùng quá liều Aciclovir đường uống lặp lại trong 7 ngày thấy có liên quan tới tác dụng trên đường tiêu hóa (như buồn nôn và nôn) và ảnh hưởng trên thần kinh (đau đầu, co giật).

Bệnh nhân cần được theo dõi sát các dấu hiệu ngộ độc. Áp dụng biện pháp điều trị triệu chứng và điều trị nâng đỡ. Aciclovir có thể bị đào thải bởi thẩm tách máu.

Dược lực học

Aciclovir (acycloguanosin) là một purin nucleosid tổng hợp, có tác dụng chống virus Herpes simplex và Varicella zoster. Để có tác dụng, aciclovir phải được phosphoryl hóa thành dạng có hoạt tính là aciclovir triphosphat. Đầu tiên, aciclovir được chuyển thành aciclovir monophosphat nhờ enzym của virus là thymidin kinase, sau đó chuyển tiếp thành aciclovir diphosphat nhờ enzym của tế bào là guanylat kinase và cuối cùng thành aciclovir triphosphat bởi một số enzym khác của tế bào (như phosphoglycerat kinase, pyruvat kinase, phospho-enolpyruvat carboxykinase).

Aciclovir triphosphat ức chế sự tổng hợp ADN và sự nhân lên của virus bằng cách ức chế enzym ADN polymerase cũng như sự gắn kết vào ADN của virus, mà không ảnh hưởng gì đến chuyển hóa của tế bào bình thường. Trong tế bào không nhiễm virus Herpes, in vitro, aciclovir chỉ được các enzym tế bào (vật chủ) phosphoryl hóa với lượng tối thiểu. Aciclovir cũng được chuyển đổi thành aciclovir triphosphat bằng một số cơ chế khác vì thuốc có tác dụng đối với một số virus không có thymidin kinase (thí dụ virus Epstein-Barr, Cytomegalovirus). Các nghiên cứu in vitro cho thấy aciclovir triphosphat được sản xuất ra ở nồng độ thấp thông qua các enzym phosphoryl hóa chưa được xác định của tế bào bị nhiễm EpsteinBarr và Cytomegalovirus.

Hoạt tính kháng virus Epstein-Barr của acyclovir có thể do ADN polymerase của virus tăng nhạy cảm bị ức chế với nồng độ thấp của aciclovir triphosphat (được tạo ra do enzym tế bào phosphoryl hóa). Hoạt tính kháng Cytomegalovirus ở người có thể do ức chế tổng hợp polypeptid đặc hiệu của virus; ức chế này đòi hỏi nồng độ cao aciclovir hoặc aciclovir triphosphat in vitro.

Cơ chế tác dụng chống lại các virus nhạy cảm khác như EpsteinBarr và Cytomegalovirus vẫn chưa được rõ, cần nghiên cứu thêm. Tác dụng của aciclovir mạnh nhất trên virus Herpes simplex typ 1 (HSV-1) và kém hơn ở virus Herpes simplex typ 2 (HSV-2), virus varicella zoster (VZV), tác dụng yếu nhất trên Epstein Barr và Cytomegalovirus (CMV). Aciclovir không có tác dụng chống lại các virus tiềm ấn, nhưng có một vài bằng chứng cho thấy thuốc ức chế virus Herpes simplex tiềm ấn ở giai đoạn đầu tái hoạt động. Kháng thuốc: In vitro và in vivo, virus Herpes simplex kháng aciclovir tăng lên, do xuất hiện thể đột biến thiếu hụt thymidin kinase của virus, là enzym cần thiết để aciclovir chuyển thành dạng có hoạt tính. Cũng có cơ chế kháng thuốc khác là do sự thay đổi đặc tính của thymidin kinase hay giảm nhạy cảm với ADN polymerase của virus. Kháng aciclovir do thiếu hụt thymidin kinase có thể gây kháng chéo với các thuốc kháng virus khác cũng được phosphoryl hóa bởi enzym này, như brivudin, idoxuridin và ganciclovir.

Virus kháng thuốc trở thành một vấn đề đối với người bệnh suy giảm miễn dịch. Đặc biệt người bệnh AIDS hay bị nhiễm virus Herpes simplex kháng aciclovir ở da, niêm mạc.

Acyclovir là một dẫn chất purin nucleosid tổng hợp với hoạt tính ức chế in vitro và in vivo virus Herpes simplex typ 1 (HSV-1), typ 2 (HSV-2) và virus Varicella-zoster (VZV). Hoạt tính ức chế của acyclovir chọn lọc cao do ái lực của nó đối với enzym thymidin kinase (TK) được mã hóa bởi HSV và VZV. Enzym này biến đổi acyclovir thành acyclovir monophosphat, một chất tương tự nucleotid. Monophosphat được biến đổi tiếp thành diphosphat bởi guanylat kinase của tế bào và thành triphosphat bởi một số enzym tế bào. In vitro, acyclovir triphosphat làm dừng sự sao chép DNA của virus Herpes. Quá trình này xảy ra theo 3 đường:

(1) Ức chế cạnh tranh với DNA polymerase của virus.

(2) Gắn kết và kết thúc chuỗi DNA của virus.

(3) Bất hoạt DNA polymerase của virus.

Hoạt tính kháng HSV của acyclovir tốt hơn kháng VZV do quá trình phosphoryl hóa của nó hiệu quả hơn bởi enzym TK của virus.

Dược động học

Aciclovir hấp thu kém qua đường uống. Sinh khả dụng đường uống khoảng 10 20%. Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu của thuốc. Aciclovir phân bố rộng trong dịch cơ thể và các cơ quan như: Não, thận, phổi, ruột, gan, lách, cơ, tử cung, niêm mạc và dịch âm đạo, nước mắt, thủy dịch, tinh dịch, dịch não tủy. Sau khi tiêm tĩnh mạch dạng muối natri của aciclovir, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt được khoảng 50% nồng độ thuốc trong huyết tương. Liên kết với protein thấp (9 33%). Thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh sau khi uống từ 1,5 2 giờ.

Ớ người bệnh chức năng thận bình thường, nửa đời thải trừ khoảng 2 3 giờ; ở người bệnh suy thận mạn trị số này tăng và có thể đạt tới 19,5 giờ ở bệnh nhân vô niệu. Trong thời gian thấm phân máu, nửa đời thải trừ giảm xuống còn 5,7 giờ và khoảng 60% liều aciclovir được đao thải trong quá trình thấm phân.

Probenecid làm tăng nửa đời và AUC của aciclovir Aciclovir qua được hàng rào nhau thai và phân bố được vào sữa mẹ với nồng độ gấp 3 lần trong huyết thanh mẹ. Thuốc cũng được chuyển hóa một phần qua gan thành 9-carboxymethoxymethylguanin (CMMG) và một lượng nhỏ 8-hydroxy-9-(2-hydroxyethoxymethyl) guanin.

Aciclovir được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi qua lọc cầu thận và bài tiết ống thận. Khoảng 2% tổng liều thải trừ qua phân. Phần lớn liều tĩnh mạch đơn được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 24 giờ. Ớ người lớn có chức năng thận bình thường, khoảng 30 90% liều tĩnh mạch đơn thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 72 giờ, xấp xỉ 8 14% và dưới 0,2% thải trừ qua nước tiểu ở dạng CMMG và 8-hydroxy-9-(2hydroxyethoxymethyl)guanin (tương ứng). Aciclovir được thải khi thấm phân máu.

Aciclovir thường được hấp thu rất ít khi bôi trên da lành, nhưng có thể tăng lên khi thay đổi công thức bào chế. Aciclovir dùng dưới dạng thuốc mỡ tra mắt 3% đạt được nồng độ tương đối cao trong thủy dịch nhưng lượng hấp thu vào máu không đáng kể.

Bảo quản

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.