Januvia

Tên thuốc

Januvia

Thành phần

Sitagliptin

Hãng xản xuất

Merck Sharp & Dohme

Viên nén bao phim 25 mg: 2 vỉ x 14 viên,

Viên nén bao phim 50 mg: 2 vỉ x 14 viên,

Viên nén bao phim 100 mg: 2 vỉ x 14 viên.

Thành phần cho 1 viên

Sitagliptin 25 mg.

Sitagliptin 50 mg.

Sitagliptin 100 mg.

Nhóm trị liệu

JANUVIA (sitagliptin phosphate) là thuốc ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), có hiệu lực ở dạng uống dùng để điều trị bệnh đái tháo đường típ 2. Các thuốc ức chế DPP-4 là 1 nhóm thuốc có tác dụng làm tăng nồng độ incretin. Bằng cách ức chế enzyme DPP-4, sitagliptin làm tăng nồng độ của 2 hormone incretin hoạt động đã được biết rõ, là peptide giống glucagon 1 (glucagon-like peptide 1:GLP-1) và polypeptide kích thích tiết insulin và phụ thuộc vào glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GIP). Các hormone incretin này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose. Khi nồng độ glucose trong máu bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy. GLP-1 cũng làm giảm tiết glucagon từ các tế bào alpha tuyến tụy, dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan. Cơ chế này không giống như cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết gây phóng thích insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp, điều này có thể dẫn đến hạ đường huyết do sulfamid hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 và ở người bình thường. Sitagliptin là một chất ức chế mạnh, rất chọn lọc enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị. Sitagliptin có cấu trúc hóa học và tác dụng dược lý khác với các chất tương tự GLP-1, insulin, sulfamid hạ đường huyết hoặc nhóm meglitinides, biguanides, chất chủ vận thụ thể gamma được hoạt hóa bởi yếu tố tăng trưởng peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptor gamma-PPARγ), các chất ức chế alpha-glucosidase, và các chất tương tự amylin.

Dược lực

Tổng quát

Ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, các liều đơn JANUVIA dẫn đến ức chế hoạt tính của DPP-4 trong 24 giờ, gây tăng nồng độ GLP-1 và GIP thể hoạt động trong máu đến 2-3 lần, tăng nồng độ insulin và C-peptide trong huyết tương, giảm nồng độ glucagon, giảm glucose lúc đói, và giảm dung nạp glucose sau khi uống glucose hoặc sau bữa ăn. Trong 1 nghiên cứu ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 không kiểm soát tốt với đơn trị liệu metformin, nồng độ glucose theo dõi suốt ngày đã giảm đáng kể ở bệnh nhân dùng liệu pháp kết hợp sitagliptin 100 mg/ngày (50 mg x 2 lần/ngày) với metformin, so với bệnh nhân dùng placebo với metformin. Trong các nghiên cứu lâm sàng giai đoạn III kéo dài 18-24 tuần, trị liệu JANUVIA 100 mg/ngày ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 làm cải thiện đáng kể chức năng tế bào beta, đánh giá qua một số các dấu ấn, bao gồm chỉ số HOMA-â (mô hình toán học - HOMA-â), tỉ số proinsulin/insulin, và đánh giá đáp ứng của tế bào beta từ xét nghiệm dung nạp bữa ăn với mẫu máu lấy thường xuyên. Trong các nghiên cứu giai đoạn II, hiệu lực giảm đường huyết không tăng thêm khi dùng JANUVIA 50 mg ngày 2 lần so với liều 100 mg ngày 1 lần. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, mù đôi, mù dạng thuốc, nhóm bắt chéo 4 giai đoạn ở các đối tượng người lớn khỏe mạnh đã đánh giá các tác dụng lên nồng độ huyết tương sau bữa ăn của GLP-1 toàn phần và GLP-1 thể hoạt động, cũng như nồng độ glucose sau khi uống sitagliptin kết hợp với metformin so với sau khi uống sitagliptin đơn độc, metformin đơn độc, hoặc placebo trong 2 ngày. Sự gia tăng nồng độ trung bình của GLP-1 thể hoạt động đo 4 giờ sau bữa ăn đã tăng gần 2 lần sau khi dùng hoặc sitagliptin đơn độc hoặc metformin đơn độc, so với placebo. Tác dụng lên nồng độ GLP-1 thể hoạt động sau khi dùng sitagliptin cùng với metformin đã tăng cộng lực, với nồng độ GLP-1 thể hoạt động tăng xấp xỉ 4 lần so với dùng placebo. Sitagliptin đơn trị liệu chỉ làm tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động, phản ánh sự ức chế DPP-4, trong khi đó metformin đơn độc làm tăng nồng độ GLP-1 toàn phần và thể hoạt động ở mức độ như nhau. Các dữ liệu này phù hợp với những cơ chế khác nhau về sự gia tăng nồng độ GLP-1 thể hoạt động. Kết quả từ nghiên cứu này chứng minh sitagliptin, chứ không phải metformin, làm tăng nồng độ GIP thể hoạt động. Trong nghiên cứu ở đối tượng khỏe mạnh, JANUVIA không làm giảm thấp đường huyết hơn mức độ bình thường hoặc gây hạ đường huyết, điều này gợi ý các tác động kích thích tiết insulin và ức chế glucagon của thuốc này hoàn toàn phụ thuộc vào glucose.

Tác dụng lên huyết áp

Trong nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo ở bệnh nhân tăng huyết áp đang dùng một hoặc nhiều thuốc trị tăng huyết áp (bao gồm các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin-II, ức chế kênh canxi, chẹn beta và lợi tiểu), JANUVIA dùng chung với các thuốc này thường dung nạp tốt. Ở các bệnh nhân này, JANUVIA có tác dụng giảm huyết áp vừa phải; JANUVIA liều 100 mg/ngày làm giảm mức huyết áp tâm thu trung bình đo di động suốt 24 giờ đến gần 2 mmHg, khi so với placebo. Tác dụng giảm huyết áp này không xảy ra ở đối tượng có huyết áp bình thường.

Điện tim

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, đối chứng placebo, nhóm bắt chéo trên 79 đối tượng khỏe mạnh dùng một liều đơn JANUVIA 100 mg, JANUVIA 800 mg (8 lần liều khuyến cáo), và placebo. Ở liều khuyến cáo 100 mg, không xảy ra tác động trên khoảng QTc khi thuốc đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương, hoặc vào bất kỳ thời điểm khác nhau trong nghiên cứu. Sau khi dùng liều 800 mg, mức độ tăng tối đa về sự thay đổi trung bình khoảng QTc hiệu chỉnh theo placebo so với mức ban đầu sau 3 giờ uống thuốc là 8,0 msec. Sự gia tăng nhỏ này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Ở liều 800 mg, nồng độ đỉnh của sitagliptin huyết tương cao hơn gần 11 lần so với nồng độ của liều 100 mg. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 dùng JANUVIA 100 mg (N=81) hoặc JANUVIA 200 mg (N=63) mỗi ngày, khoảng QTc thay đổi không có ý nghĩa dựa theo dữ liệu ECG tại thời điiểm đạt nồng độ đỉnh thường gặp trong huyết tương.

Cơ chế tác dụng

JANUVIA thuộc nhóm thuốc uống trị tăng đường huyết, gọi là chất ức chế dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) có tác dụng cải thiện đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 bằng cách làm tăng nồng độ các hormone incretin thể hoạt động. Các hormone incretin bao gồm peptide giống glugacon 1 (glugacon-like peptide-1: GLD-1) và polypeptide kích thích tiết insulin và phụ thuộc vào glucose (glucose-dependent insulinotropic polypeptide: GID), được phóng thích từ ruột suốt ngày, và tăng nồng độ đáp ứng với bữa ăn. Các hormone incretin này là thành phần của hệ thống nội sinh tham gia vào sự điều hòa sinh lý tình trạng cân bằng nội môi glucose. Khi nồng độ glucose bình thường hoặc tăng cao, GLP-1 và GIP làm tăng sự tổng hợp và phóng thích insulin từ các tế bào beta tuyến tụy qua các đường truyền tính hiệu nội bào liên kết với AMP vòng. Người ta đã chứng minh việc điều trị với các chất ức chế GLP-1 hoặc DPP-4 các mô hình động vật bị đái tháo đường týp 2 đã làm cải thiện đáp ứng của tế bào beta đối với glucose và kích thích sinh tổng hợp và phóng thích insulin. Sự hấp thu và sử dụng glucose tại mô gia tăng khi nồng độ insulin cao hơn. Ngoài ra, GLP-1 làm giảm tiết glucagon từ tế bào alpha tuyến tụy. Nồng độ glucagon giảm cùng với nồng độ insulin trong máu cao hơn dẫn đến giảm sản xuất glucose tại gan, gây giảm nồng độ glucose trong máu. Các tác dụng này của GLP-1 và GIP phụ thuộcvào glucose, vì vậy khi nồng độ glucose trong máu thấp, sự kích thích phóng thích insulin gia tăng. Hơn nữa, GLP-1 không làm suy giảm đáp ứng bình thường của glucagon đối với tình trạng đường huyết thấp. Hoạt tính của GLP-1 và GIP bị hạn chế bởi enzyme DPP-4, nay là enzyme nhanh chóng thủy phân các hormone incretin thành các chất không hoạt tính. Sitagliptin ngăn ngừa DPP-4 thủy phân các hormone incretin, do đó làm tăng nồng độ các dạng hoạt tính của GLP-1 và GIP trong huyết tương. Bằng cách tăng nồng độ incretin dạng hoạt động, sitagliptin làm tăng phóng thích insulin và giảm nồng độ glucagon theo cách thức phụ thuộc vào glucose. Ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 có tình trạng tăng đường huyết, sự thay đổi nồng độ insulin và glucagon này dẫn đến giảm nồng độ hemoglobin A1c (HbA1c) và nồng độ glucose lúc đói và sau khi ăn. Cơ chế phụ thuộc vào glucose này của khác biệt với cơ chế tác dụng của các sulfamid hạ đường huyết; các sulfamid hạ đường huyết làm tăng tiết insulin ngay cả khi nồng độ glucose thấp và có thể dẫn đến hạ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 và ở đối tượng bình thường. Sitagliptin là 1 chất ức chế mạnh, chọn lọc cao trên enzyme DPP-4 và không ức chế các enzyme liên quan gần là DPP-8 hoặc DPP-9 ở các nồng độ điều trị.

Dược động học

Dược động học của sitagliptin được nghiên cứu sâu rộng ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Ở đối tượng khỏe mạnh uống dùng 1 liều 100mg, sitagliptin được hấp thu nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (trung vị Tmax) sau 1-4 giờ sau khi uống thuốc. AUC của sitagliptin trong huyết tương gia tăng tương ứng theo liều dùng. Ở người tình nguyện khỏe mạnh khi uống 1 liều đơn 100 mg, AUC trung bình của sitagliptin trong huyết tương là 8,52 mcM/giờ, Cmax là 950 nM, và thời gian bán thải đo được (t1/2) là 12,4 giờ. AUC của sitagliptin huyết tương tăng xấp xỉ 14% sau khi dùng các liều 100 mg ở trạng thái bền vững so với liều đầu tiên. Hệ số tương quan về AUC của sitagliptin ở từng đối tượng và giữa các đối tượng đều nhỏ (5,8% so với 15,1%). Dược động học của sitagliptin nói chung đều giống nhau ở đối tượng khỏe mạnh và ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Hấp thu

Sinh khả dụng tuyệt đối của sitagliptin khoảng 87%. Do uống thuốc trong bữa ăn có nhiều chất béo không ảnh hưởng đến tác động lên động dược học của JANUVIA dùng cùng lúc, nên có thể dùng JANUVIA cùng hoặc không cùng với thức ăn (lúc bụng no hoặc lúc bụng đói).

Phân phối

Thể tích phân phối trung bình ở trạng thái bền vững sau khi dùng 1 liều đơn sitagliptin 100mg đường tĩnh mạch ở đối tượng khỏe mạnh thì khoảng 198 lít. Tỷ lệ sitagliptin gắn kết thuận nghịch với các protein huyết tương thì thấp (38%).

Chuyển hóa

Sitagliptin được đào thải chủ yếu trong nước tiểu ở dạng không thay đổi và một phần nhỏ qua đường chuyển hóa. Gần 79% sitagliptin được thải trong nước tiểu ở dạng không thay đổi.

Sau khi uống 1 liều sitagliptin có đánh dấu [14C], khoảng 16% chất có tính phóng xạ là các chất chuyển hóa của sitagliptin. Sáu chất chuyển hóa này được phát hiện ở nồng độ vết và được cho là không liên quan đến hoạt tính ức chế DPP-4 huyết tương của sitagliptin. Những nghiên cứu in vitro đã chứng minh enzyme chủ yếu chịu trách nhiệm cho sự chuyển hóa hạn chế của sitagliptin là CYP3A4, với dự góp phần của CYP2C8.

Đào thải

Sau khi các đối tượng khỏe mạnh uống 1 liều sitagliptin [14C], khoảng 100% chất có tính phóng xạ được thải trong phân (13%) hoặc nước tiểu (87%) trong 1 tuần dùng thuốc. Thời gian bán thải đo được sau khi uống 1 liều sitagliptin 100 mg thì xấp xỉ 12,4 giờ và sự thanh thải qua thận khoảng 350 mL/phút. Sitagliptin được đào thải chủ yếu qua thận với sự bài tiết chủ động qua ống thận. Sitagliptin là 1 chất nền đối với chất chuyên chở anion hữu cơ 3 ở người (human organic anion transporter-3: hOAT-3), vốn là chất có thể tham gia vào sự thải trừ sitagliptin qua thận. Vẫn chưa xác định được sự liên quan lâm sàng của hOAT-3 trong sự vận chuyển sitagliptin. Sitagliptin cũng là chất nền của p-glycoprotein, mà chất này cũng có thể tham gia vào quá trình đào thải sitagliptin qua thận. Tuy nhiên, cyclosporine, một chất ức chế p-glycoprotein không làm giảm sự thanh thải sitagliptin qua thận.

Các đặc tính ở bệnh nhân

Suy thận: Một nghiên cứu mở liều đơn, nghiên cứu mở được tiến hành để đánh giá dược động học của JANUVIA (liều 50 mg) ở các bệnh nhân suy thận mạn tính với các mức độ khác nhau so với đối tượng khỏe mạnh, chức năng thận bình thường ở nhóm chứng. Nghiên cứu này gồm các bệnh nhân phân loại suy thận dựa vào hệ số thanh thải creatinine: nhẹ (50 đến < 80 mL/phút), trung bình (30 đến < 50 mL/phút), và nặng (< 30 mL/phút), cũng như các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối cùng đang được thẩm phân máu. Hệ số thanh thải creatinine được đo qua sự thanh thải creatinine trong nước tiểu 24 giờ hoặc thanh thải creatinine huyết thanh theo công thức Cockcroft-Gault: ClCr = [140 - tuổi (năm)] x thể trọng (kg) {x 0,85 đối với bệnh nhân nữ}/[72 x creatinine huyết thanh (mg/dL)].

Bệnh nhân suy thận nhẹ không tăng nồng độ sitagliptin huyết tương có ý nghĩa lâm sàng, so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng. AUC của sitagliptin huyết tương đã tăng khoảng 2 lần ở bệnh nhân suy thận trung bình, và tăng khoảng 4 lần ở bệnh nhân suy thận nặng và ở bệnh nhân giai đoạn cuối đang đuợc thẩm phân máu, khi so với đối tượng khỏe mạnh, bình thường ở nhóm chứng. Sitagliptin được loại bỏ vừa phải qua thẩm phân máu (13,5% sau 3-4 giờ thẩm phân máu, bắt đầu thẩm phân sau khi uống thuốc được 4 giờ). Để đạt nồng độ sitagliptin trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều thấp hơn ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở các bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối cùng cần thẩm phân máu. (xem Liều lượng và cách dùng, Bệnh nhân suy thận).

Suy gan: Ở bệnh nhân suy gan trung bình (điểm số Child-Pugh 7-9), giá trị trung bình AUC và Cmaxcủa sitagliptin tăng, lần lượt, khoảng 21% và 13%, so với nhóm chứng tương ứng khỏe mạnh sau khi dùng 1 liều đơn JANUVIA 100 mg. Các khác biệt này được xem không có ý nghĩa lâm sàng. Không cần điều chỉnh liều JANUVIA đối với bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Không có kinh nghiệm lâm sàng ở bệnh nhân bị suy gan nặng (điểm số Child-Pugh > 9). Tuy nhiên, vì sitagliptin chủ yếu được đào thải qua thận, nên theo dự đoán suy gan nặng không tác động lên dược động học của sitagliptin.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều theo tuổi. Tuổi tác không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo 1 phân tích dược động học theo dân số từ dữ liệu giai đoạn I và giai đoạn II. Đối tượng người cao tuổi (65-80 tuổi) có nồng độ sitagliptin huyết tương cao hơn 19% so với đối tượng trẻ tuổi hơn.

Trẻ em: Chưa có nghiên cứu JANUVIA tiến hành ở trẻ em.

Giới tính: Không cần điều chỉnh liều theo giới tính. Giới tính không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo một phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và giai đoạn II.
Chủng tộc: Không cần điều chỉnh theo chủng tộc. Chủng tộc không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo một phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và giai đoạn II, bao gồm các đối tượng người da trắng, Tây Ban Nha, da đen, da vàng Châu Á và các nhóm chủng tộc khác.

Chỉ số khối cơ thể (BMI): Không cần chỉnh liều theo BMI. Chỉ số khối cơ thể không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin dựa theo một phân tích tổng hợp từ các dữ liệu dược động học giai đoạn I và theo một phân tích dược động học dân số từ dữ liệu lâm sàng giai đoạn I và giai đoạn II.

Đái tháo đường týp 2: Dược lực học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 thường tương tự như ở đối tượng khỏe mạnh.

Chỉ định

Đơn trị liệu

JANUVIA được dùng như liệu pháp hỗ trợ cho chế độ ăn kiêng và vận động thể lực để cải thiện kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Kết hợp với Metformin

JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin như liệu pháp ban đầu hoặc khi metformin đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với một sulfamid hạ đường huyết

JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với sulfamid hạ đường huyết đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với chất chủ vận PPARγ

JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với chất chủ vận PPARγ (như nhóm thiazolidinediones) khi chất đồng vận PPARγ đơn trị liệu cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.
Kết hợp với Metformin và một sulfamide hạ đường huyết

JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin và một sulfamide hạ đường huyết khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Kết hợp với Metformin và một chất chủ vận PPARγ

JANUVIA được chỉ định ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2 để cải thiện kiểm soát đường huyết bằng cách kết hợp với metformin và một chất chủ vận PPARγ (như thiazolidinediones) khi hai loại thuốc này cùng chế độ ăn kiêng và vận động thể lực không kiểm soát được đường huyết thích đáng.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng JANUVIA ở bệnh nhân quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc (xem Thận trọng, Phản ứng mẫn cảm và Tác dụng ngoại ý, Kinh nghiệm hậu mãi).

Thận trọng lúc dùng

Tổng quát

Không nên dùng JANUVIA ở bệnh nhân đái tháo đường típ 1 hoặc để điều trị nhiễm acid ceton ở bệnh nhân đái tháo đường.

Sử dụng ở bệnh nhân suy thận: JANUVIA được đào thải qua thận. Để đạt nồng độ JANUVIA trong huyết tương tương tự như ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên giảm liều thuốc ở bệnh nhân suy thận trung bình và nặng, cũng như ở bệnh nhân có bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc (xem Liều lượng và cách dùng, Bệnh nhân suy thận).

Hạ đường huyết khi dùng liệu pháp kết hợp với sulfamide hạ đường huyết: Trong các thử nghiệm lâm sàng với JANUVIA theo đơn trị liệu và theo trị liệu kết hợp với các thuốc được biết rõ không gây hạ đường huyết (như metformin hoặc pioglitazone), tỷ lệ các báo cáo hạ đường huyết khi dùng JANUVIA tương tự như ở bệnh nhân dùng placebo. Giống như các thuốc trị tăng đường huyết khác được dùng kết hợp với sulfamide hạ đường huyết là nhóm thuốc được biết rõ gây tình trạng hạ đường huyết, tỷ lệ báo cáo hạ đường huyết do sulfamide hạ đường huyết tăng hơn ở nhóm dùng JANUVIA kết hợp với sulfamide hạ đường huyết (SU), khi so với nhóm dùng placebo (xem Tác dụng ngoại ý). Do đó, để giảm nguy cơ hạ đường huyết do SU, có thể xem xét giảm liều SU (xem Liều lượng và cách dùng). Liệu pháp kết hợp JANUVIA với insulin chưa được nghiên cứu đầy đủ.

Phản ứng quá mẫn: Đã có các báo cáo hậu mãi về những phản ứng quá mẫn nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng JANUVIA. Các phản ứng này bao gồm phản ứng phản vệ, phù mạch và các bệnh lý tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc. Các phản ứng này bắt đầu xuất hiện trong 3 tháng đầu sau khi bắt đầu điều trị với JANUVIA, với vài báo cáo xảy ra sau liều đầu tiên. Nếu nghi ngờ có phản ứng quá mẫn, phải ngưng dùng JANUVIA, đánh giá các nguyên nhân tiềm năng khác và bắt đầu các trị liệu thay thế về bệnh đái tháo đường (xem Chống chỉ định và Tác dụng ngoại ý, Kinh nghiệm hậu mãi).

Sử dụng ở trẻ em: Chưa xác lập tính an toàn và hiệu lực của JANUVIA ở bệnh nhi dưới 18 tuổi.

Sử dụng ở người cao tuổi: Trong các nghiên cứu lâm sàng tính an toàn và hiệu lực của JANUVIA ở người cao tuổi (≥ 65 tuổi) tương tự như ở bệnh nhân trẻ tuổi hơn (< 65 tuổi). Không cần chỉnh liều theo độ tuổi. Bệnh nhân cao tuổi có nhiều khả năng suy thận hơn; như các bệnh nhân khác, có thể cần chỉnh liều khi có suy thận đáng kể (xem Liều lượng và cách dùng, Bệnh nhân suy thận).

Tác động của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa thực hiện các nghiên cưu về tác động của JANUVIA lên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, người ta cho rằng JANUVIA không ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Phụ nữ có thai

Sitagliptin không có khả năng gây quái thai ở chuột cống khi dùng liều đến 250 mg/kg hoặc ở thỏ với liều đến 125 mg/kg trong giai đoạn hình thành các cơ quan (tương ứng đến 32 lần và 22 lần, lượng dung nạp ở người theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100 mg/ngày). Ở chuột cống, tỷ lệ biến dạng xương sườn thai nhi (không có xương sườn, xương sườn giảm sản và chuỗi hạt sườn) tăng nhẹ được ghi nhận khi chuột mẹ dùng liều 1000 mg/kg/ngày (khoảng 100 lần lượng dung nạp ở người dựa theo liều đề nghị hàng ngày ở người lớn là 100 mg/ngày). Khi chuột mẹ dùng liều 1000 mg/kg/ngày, cân nặng trung bình của chuột con cả hai giống đực và cái trước khi thôi bú và sự tăng cân của chuột đực con su khi thôi bú đều giảm nhẹ. Tuy nhiên, những nghiên cứu về sự sinh sản ở động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở người.

Vì không có những nghiên cứu đầy đủ và đối chứng tốt ở phụ nữ có thai, nên chưa biết rõ tính an toàn của JANUVIA ở phụ nữ có thai. Như các thuốc uống trị tăng đường huyết khác, không khuyến cáo sử dụng JANUVIA trong thai kỳ.

Phụ nữ cho con bú

Sitagliptin được bài tiết vào sữa chuột cống mẹ. Vẫn chưa biết rõ sitagliptin có bài tiết vào sữa người hay không. Do đó, không nên dùng JANUVIA cho phụ nữ đang cho con bú.

Tương tác thuốc

Trong các nghiên cứu tương tác thuốc, sitagliptin không gây tác động có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của các thuốc sau đây: metformin, rosiglitazone, glyburide, simvastatin, warfarin, và viên uống tránh thai. Dựa vào các dữ liệu này, sitagliptin không ức chế các isozyme CYP là CYP3A4, 2C8, hoặc 2C9. Dựa vào dữ liệu in vitro, người ta cho rằng sitagliptin cũng không có tác dụng ức chế CYP2D6, 1A2, 2C19 hoặc 2B6 hoặc cảm ứng CYP3A4.

Dùng metformin liều lặp lại ngày 2 lần cùng với sitagliptin không làm thay đổi có ý nghĩa dược động học của sitagliptin ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2.

Các phân tích dược động học theo dân số đã được tiến hành ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2. Những thuốc dùng đồng thời không gây tác dụng có ý nghĩa lâm sàng lên dược động học của sitagliptin. Những thuốc được đánh giá là thuốc dùng phổ biến ở bệnh nhân đái tháo đường típ 2, bao gồm các thuốc trị tăng cholesterol máu (như statins, fibrates, ezetimibe), thuốc kháng tiểu cầu (như clopidogrel), thuốc trị tăng huyết áp (như thuốc ức chế ACE, chẹn thụ thể angiotensin, chẹn beta, ức chế kênh canxi, hydrochlorothiazide), thuốc giảm đau và kháng viêm không steroid (như naproxen, diclofenac, celecoxib), thuốc trị trầm cảm (như bupropion, fluoxetine, sertraline), kháng histamine (như cetirizine), ức chế bơm proton (như omeprazole, lansoprazole), và các thuốc trị rối loạn cương dương (như sildenafil).

Diện tích dưới đường cong và trung bình nồng độ đỉnh của digoxin tăng nhẹ (AUC, 11% và Cmax, 18%) khi dùng cùng sitagliptin, mức độ tăng này không được xem là có ý nghĩa lâm sàng. Nên giám sát bệnh nhân đang dùng digoxin cho thích hợp. Không khuyến cáo điều chỉnh liều digoxin hay JANUVIA.

Khi cho đối tượng này uống một liều đơn JANUVIA 100 mg cùng với một liều đơn cyclosporine 600 mg, vốn là chất ức chế mạnh p-glycoprotein, AUC và Cmax của sitagliptin tăng xấp xỉ 29% và 68%. Những thay đổi này trong dược động học của sitagliptin được xem không có ý nghĩa lâm sàng. Không khuyến cáo chỉnh liều JANUVIA khi dùng chung với cyclosporine hoặc các chất ức chế p-glycoprotein khác (như ketoconazole).

Tác dụng ngoại ý

JANUVIA thường được dung nạp tốt trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng theo phác đồ đơn trị liệu và điều trị kết hợp, với tỷ lệ đối tượng ngưng điều trị do các tác dụng bất lợi trên lâm sàng thì tương tự như nhóm dùng placebo.

Trong 4 nghiên cứu lâm sàng đối chứng placebo, dùng thuốc theo phác đồ đơn trị liệu (một nghiên cứu kéo dài 18 tuần và một nghiên cứu kéo dài 24 tuần) và phác đồ kết hợp với metformin hoặc pioglitazone (cả hai nghiên cứu kéo dài 24 tuần), có 1082 bệnh nhân dùng JANUVIA 100 mg ngày 1 lần và 778 bệnh nhân dùng placebo (trong đó có 2 nghiên cứu bao gồm 456 bệnh nhân dùng JANUVIA 200 mg mỗi ngày, gấp 2 lần liều khuyến cáo dùng mỗi ngày). Không có báo cáo về các phản ứng bất lợi do thuốc xảy ra với tần suất ≥ 1% ở bệnh nhân dùng JANUVIA 100 mg. Nói chung, hồ sơ an toàn của liều 200 mg mỗi ngày cũng giống như liều 100 mg mỗi ngày.

Trong một phân tích đã định trước tổng hợp từ các nghiên cứu trên, tần suất chung về tác dụng bất lợi hạ đường huyết ở bệnh nhân điều trị với JANUVIA 100 mg tương tự như nhóm dùng placebo (1,2% so với 0,9%). Tác dụng bất lợi về hạ đường huyết dựa vào tất cả các báo cáo về hạ đường huyết; không cần đo đường huyết lúc xảy ra sự kiện. Tần suất của tác dụng bất lợi chọn lọc ở đường tiêu hóa ở bệnh nhân dùng JANUVIA hoặc placebo: đau bụng (JANUVIA, 2,3%; placebo, 2,1%), buồn nôn (1,4%, 0,6%), nôn (0,8%, 0,9%) và tiêu chảy (3,0%, 2,3%).

Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với Sulfamide hạ đường huyết: Trong một nghiên cứu đối chứng placebo, kéo dài 24 tuần với JANUVIA 100 mg kết hợp với glimepiride hoặc với glimepiride và metformin (JANUVIA, N=222; placebo, N=219), hạ đường huyết là phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận ≥ 1% bệnh nhân dùng JANUVIA và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo (JANUVIA, 9,5%; placebo, 0,9%).

Bổ sung vào liệu pháp kết hợp với metformin và một chất chủ vận PPARγ: Trong một nghiên cứu đối chứng placebo, dùng chung JANUVIA 100 mg với metformin và rosiglitazone (JANUVIA, N=170; placebo, N=92), phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận tại thời điểm đầu tiên vào tuần thứ 18 ≥ 1% ở bệnh nhân được điều trị với JANUVIA và với tần suất xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng placebo là nhức đầu (JANUVIA, 2,4%; placebo, 0,0%), tiêu chảy (1,8%, 1,1%), buồn nôn (1,2%, 1,1%), hạ đường huyết (1,2%, 0,0%), và nôn ((1,2%, 0,0%). Qua tuần 54, phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được ghi nhận ≥ 1% ở bệnh nhân dùng JANUVIA và xảy ra phổ biến hơn bệnh nhân dùng placebo là nhức đầu (2,4%, 0,0%), hạ đường huyết (2,4%, 0,0%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (1,8%, 0,0%), buồn nôn (1,2%, 1,1%), ho (1,2%, 0,0%), viêm da do nấm (1,2%, 0,0%), phù ngoại biên (1,2%, 0,0%) và nôn (1,2%, 0,0%).

Khởi đầu liệu pháp kết hợp với Metformin: Trong 1 nghiên cứu đa biến số, đối chứng placebo, kéo dài 24 tuần với khởi đầu điều trị với sitagliptin 100 mg kết hợp với metformin liều 1000 mg hoặc 2000 mg/ngày (dùng sitagliptin 50 mg/metformin 500 mg hoặc 1000 mg ngày 2 lần), các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc được báo cáo ở ≥ 1% bệnh nhân dùng sitagliptin cùng metformin (N=372) và xảy ra phổ biến hơn so với bệnh nhân dùng metformin đơn trị liệu (N=364) là: tiêu chảy (sitagliptin cùng metformin, 3,5%; metformin, 3,3%), khó tiêu (1,3%; 1,1%), đầy hơi (1,3%; 0,5%), nôn (1,1 %; 0,3%), và nhức đầu (1,3%; 1,1%). Tần suất hạ đường huyết là 1,1% ở bệnh nhân dùng sitagliptin kết hợp với metformin và 0,5% ở bệnh nhân chỉ dùng metformin.
Không tìm thấy bất kỳ thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về dấu hiệu sinh tồn hoặc điện tâm đồ (bao gồm khoảng QTc) ở bệnh nhân dùng JANUVIA.
Kinh nghiệm hậu mãi: Các phản ứng bất lợi bổ sung sau đây được nhận biết trong quá trình sử dụng JANUVIA trên thị trường. Vì các phản ứng này được báo cáo tự nguyện từ dân số chưa biết rõ cỡ mẫu, nên thường không thể ước tính chắc chắn tần suất hoặc xác lập mối quan hệ nhân quả với việc sử dụng thuốc.

Các phản ứng quá mẫn gồm phản ứng phản vệ, phù mạch, phát ban, mề đay, viêm mao mạch và các bệnh lý gây tróc da kể cả hội chứng Stevens-Johnson (xem Chống chỉ định và Thận trọng, Phản ứng quá mẫn); viêm đường hô hấp trên; viêm mũi họng, viêm tụy.

Các phát hiện về xét nghiệm

Tần suất các tác dụng bất lợi về kết quả xét nghiệm ở bệnh nhân dùng JANUVIA 100 mg tương tự ở bệnh nhân dùng placebo. Trong các nghiên cứu lâm sàng chéo (across clinical studies), lượng bạch cầu tăng nhẹ (khác biệt xấp xỉ 200 tế bào bạch cầu/microL so với placebo; lượng bạch cầu trung tính ban đầu xấp xỉ 6600 tế bào/microL) do tăng bạch cầu trung tính. Điều này được phát hiện ở hầu hết nhưng không phải ở tất cả các nghiên cứu. Sự thay đổi các thông số xét nghiệm này được xem không liên quan đến lâm sàng.

Liều lượng và cách dùng

Liều JANUVIA khuyến cáo là 100 mg ngày 1 lần khi dùng như đơn trị liệu hoặc kết hợp với metformin, sulfamide hạ đường huyết, chất chủ vận PPARγ (như thiazolidinediones), hoặc metformin cùng sulfamide hạ đường huyết hoặc có thể dùng metformin cùng chất chủ vận PPARγ (bụng đói hoặc bụng no).

Khi dùng JANUVIA kết hợp với sulfamide hạ đường huyết, có thể xem xét dùng sulfamide hạ đường huyết liều thấp hơn nhằm giảm nguy cơ hạ đường huyết do sulfamide hạ đường huyết (xem Thận trọng, Hạ đường huyết khi kết hợp với ulfamide hạ đường huyết). 

Bệnh nhân suy thận

Đối với bệnh nhân suy thận nhẹ (hệ số thanh thải creatinine [ClCr] ≥ 50 mL/phút, gần tương đương với creatinine huyết thanh ≤ 1,7 mg/dL ở nam và ≤ 1,5 mg/dL ở nữ), không cần chỉnh liều JANUVIA.

Đối với bệnh nhân suy thận trung bình (ClCr ≥ 30 tới < 50 mL/phút, gần tương ứng với creatinine huyết thanh > 1,7 đến ≤ 3,0 mg/dL ở nam và > 1,5 đến ≤ 2,5 mg/dL ở nữ), liều JANUVIA là 50 mg ngày 1 lần.

Đối với bệnh nhân suy thận nặng (ClCr < 30 mL/phút, tương ứng với creatinine huyết thanh > 3,0 mg/dL ở nam và > 2,5 mg/dL ở nữ), hoặc có bệnh thận giai đoạn cuối cần thẩm phân máu hoặc thẩm phân phúc mạc, liều JANUVIA là 25 mg ngày 1 lần. Có thể dùng JANUVIA bất kỳ lúc nào, không liên quan đến thời điểm thẩm phân máu.

Vì có sự chỉnh liều dựa vào chức năng thận, theo khuyến cáo nên đánh giá chức năng thận trước khi khởi đầu điều trị và sau đó kiểm tra định kỳ.

Quá liều

Trong những thử nghiệm lâm sàng có đối chứng người khỏe mạnh, JANUVIA liều đơn đến 800 mg được dung nạp tốt. Trong một nghiên cứu dùng liều 800 mg JANUVIA, khoảng QTc tăng rất ít và không liên quan đến lâm sàng (xem Dược lực học, Điện tim). Chưa có kinh nghiệm sử dụng các liều cao hơn 800 mg ở người. Trong các nghiên cứu giai đoạn I về chế độ nhiều liều trong ngày, người ta không tìm thấy các phản ứng bất lợi trên lâm sàng liên quan đến liều khi dùng JANUVIA đến liều 600 mg/ngày trong 10 ngày và 400 mg/ngày đến 28 ngày. Trong trường hợp quá liều, nên áp dụng các biện pháp hỗ trợ thường dùng, như loại bỏ chất chưa kịp hấp thu khỏi đường tiêu hóa, theo dõi trên lâm sàng (bao gồm làm điện tâm đồ), và trị liệu nâng đỡ, nếu cần. Sitagliptin có thể được thẩm tách vừa phải. Trong nghiên cứu lâm sàng, khoảng 13,5% liều dùng được loại bỏ sau 3-4 giờ thẩm phân máu. Có thể xem xét thẩm phân máu kéo dài nếu phù hợp trên lâm sàng. Vẫn chưa biết rõ thẩm phân phúc mạc có thể thẩm tách được sitagliptin hay không.

Bảo quản

Bảo quản đến 30 độ C.