Ipolipid: thuốc điều trị tăng lipid máu

Hoạt chất : Gemfibrozil.

Phân loại: Thuốc điều trị mỡ máu.

Biệt dược gốc: Lopid

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nang: 300 mg;

Viên nén: 600 mg.

Chỉ định

Gemfibrozil là thuốc chọn lọc để điều trị tăng lipid huyết đồng hợp tử apoE2/apoE2 (tăng lipoprotein – huyết typ III). Tăng triglycerid huyết vừa và nặng có nguy cơ viêm tụy. Tăng lipid huyết kết hợp có tính gia đình, có nồng độ VLDL cao; nếu nồng độ LDL cao, có chỉ định dùng thêm thuốc ức chế HMG CoA reductase liều thấp.

Gemfibrozil chỉ được chỉ định để điều trị tăng lipid huyết và làm giảm nguy cơ bệnh mạch vành trong tăng lipid huyết typ IIb không có tiền sử hoặc triệu chứng hiện tại của bệnh mạch vành, mà không đáp ứng với chế độ ăn kiêng, luyện tập, giảm cân hoặc việc dùng thuốc khác một mình và có bộ ba triệu chứng: HDL cholesterol thấp, LDL – cholesterol tăng và triglycerid tăng.

Gemfibrozil được chỉ định trong điều trị tăng lipid huyết tiên phát nặng (tăng lipid huyết typ IV và V) có nguy cơ bệnh động mạch vành, đau bụng điển hình của viêm tụy, không đáp ứng với chế độ ăn kiêng hoặc những biện pháp khác một mình. Gemfibrozil không có tác dụng với tăng lipid huyết typ I.

Phòng ngừa ban đầu: Gemfibrozil được chỉ định ngăn ngừa nguyên phát bệnh mạch vành ở nam giới cùng với tăng non HDL cholesterol và nguy cơ nhồi máu cơ tim trong trường hợp statin bị chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Cách dùng

Ipolipid được dùng uống.

Liều dùng

Người lớn và người cao tuổi (trên 65 tuổi)

Ipolipid được dùng uống. Liều thường dùng cho người lớn và người cao tuổi là 900-1200 mg mỗi ngày.

Uống liều duy nhất 900 mg/ngày, trước nửa giờ trước khi ăn tối.

Liều 1200 mg được chia 2 lần/ngày, uống nửa giờ trước khi ăn sáng và ăn tối.

Trẻ em nhỏ hơn 18 tuổi

Chỉ định điều trị Gemfibrozil chưa được nghiên cứu ở trẻ em nhỏ hơn 18 tuổi. Do đó, các dữ liệu sử dụng Ipolipid ở trẻ em nhỏ hơn 18 tuổi chưa được thiết lập.

Bệnh nhân suy chức năng thận

Đối với bệnh nhân suy chức năng than ở mức độ nhẹ đến trung bình, bắt đầu điều trị với liều 900 mg mỗi ngày và đánh giá chức năng thận trước khi sử dụng thuốc. Ipolipid không được sử dụng cho bệnh nhân suy chức năng thận nặng.

Bệnh nhân suy chức năng gan

Gemfibrozil bị chống chỉ định đối với bệnh nhân suy chức năng gan.

Chống chỉ định

Quá mẫn với Gemfibrozil hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Trẻ em nhỏ hơn 18 tuổi.

Suy chức năng gan.

Suy chức năng thận nặng.

Bệnh túi mật tồn tại từ trước và xơ gan mật tiên phát.

Bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với ánh sáng và phản ứng tác dụng độc hại của ánh sáng trong suốt quá trình điều trị với fibrat.

Thận trọng

Rối loạn chức năng cơ (bệnh về cơ/tiêu hủy cơ vân)

Đã có những báo cáo về trường hợp viêm cơ, bệnh cơ và những dấu hiệu creatin phosphokinase tăng cao đáng kể có liên quan đến gemfibrozil. Tiêu hủy cơ vân cũng có báo cáo hiếm xảy ra.

Những tổn thưởng cơ cần được cân nhắc khi sử dụng cho những bệnh nhân đau cơ lan tỏa, nhạy cảm cơ và/hoặc dấu hiệu tăng nồng độ creatine phosphokinase (CPK) ở cơ (lớn gấp 5 lần ULN), phải ngưng điều trị.

Chất ức chế men khử HMG-CoA

Nguy cơ tổn thương cơ tăng lên khi sử dụng đồng thời gemfibrozil với chất ức chế men khử HMG-CoA. Những phản ứng về dược động học đã được báo cáo điều chỉnh liều sử dụng là cần thiết.

Những lợi ích thay đổi nồng độ lipid trong việc kết hợp điều trị gemfibrozil với các chất ức chế men khử HMG-CoA nên được cân nhắc cẩn thận với những nguy cơ xảy ra và những diễn biến lâm sàng khi sử dụng điều trị kết hợp.

Cần cân nhắc nồng độ CPK trước khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có nguy cơ tiêu hủy cơ vân như sau:

Suy chức năng thận

Giảm năng tuyến giáp

Lạm dụng cồn

Lớn hơn 70 tuổi

Cá nhân hay tiểu sử gia đình có rối loạn chức năng cơ

Tiền sử độc hại cho cơ khi sử dụng fibrat hoặc chất ức chế men khử HMG-CoA.

Ở phần lớn các đối tượng không đáp ứng tốt đối với cả hai nhóm thuốc khi dùng riêng lẽ, thì lợi ích có thể của việc điều trị kết hợp gemfibrozil với các chất ức chế men khử HMG-CoA không lớn hơn những rủi ro của bệnh cơ nặng, tiêu hủy cơ vân và suy thận cấp.

Sử dụng cho bệnh nhân sỏi mật: Gemfibrozil có thể tăng bài tiết cholesterol vào trong túi mật, gây tăng nguy cơ hình thành sỏi mật. Nếu nghi ngờ sỏi mật, cần chỉ định xét nghiệm về túi mật. Nếu phát hiện sỏi mật cần ngưng điều trị với gemfibrozil.

Kiểm soát lipid huyết thanh: Cần kiểm soát lipid huyết thanh trong suốt quá trình điều trị với gemfibrozil. Thỉnh thoảng tăng cholesterol (toàn phần và LDL) có thể xảy ra ở những bệnh nhân cao triglyceride máu. Nếu tác dụng trên lipid không thỏa đáng sau 3 tháng điều trị cần ngưng sử dụng gemfibrozil và chuyển qua liệu pháp điều trị khác.

Kiểm soát chức năng gan: Đã có báo cáo tăng nồng độ ALAT, ASAT, alkaline phosphatase, LDH, CK and bilirubin khi sử dụng gemfibrozil. Cần ngưng điều trị với gemfibrozil. Những kiểm tra về chức năng gan cần được tiến hành theo định kỳ. Gemfibrozil nên ngưng điều trị nếu có những bất thường dai dẳng.

Kiểm soát công thức máu: Cần kiểm soát công thức máu định kỳ trong suốt 12 tháng điều trị với gemfibrozil. Thiếu máu ác tính, giảm lượng bạch cầu, giảm lượng tiểu cầu, và giảm sản tủy xương hiếm khi báo cáo.

Kết hợp với CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 và UGTA3: Những phản ứng của gemfibrozil trong việc tăng các thông số dược động học của nhiều thuốc khi điều trị kết hợp với gemfibrozil. Gemfibrozil tăng khả năng ức chế các men CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1 và UGTA3.

Kết hợp với những tác nhân giảm glucose máu: Có những báo cáo về những phản ứng của việc giảm glucose máu sau khi kết hợp điều trị với gemfibrozil (tác nhân đường uống và insulin). Cân nhắc kiểm soát nồng độ glucose khi sử dụng điều trị phối hợp.

Kết hợp với thuốc chống đông đường uống: Gemfibrozil có khả năng ảnh hưởng tác dụng của thuốc chống đông, cần kiểm soát liều sử dung thuốc chống đông. Cần sử dụng thận trong với các thuốc chống đông. Liều lượng của các thuốc chống đông nên giảm xuống để duy trì thời gian prothrombin ở mức mong muốn.

Tác động của thuốc trên người lái xe và vận hành máy móc: Không có những bằng chứng cho thấy khả năng ảnh hưởng của thuốc đến lái xe và vận hành máy móc. Trong vài trường hợp liên quan đến buồn nôn và ảnh hưởng tầm nhìn xảy ra nhưng không ảnh hưởng đến khả năng lái xe.

Sử dụng cho phụ nữ có thai và cho con bú

Thời kỳ mang thai

Gemfibrozil qua nhau thai. Không có công trình nghiên cứu đầy đủ và kiểm chứng dùng gemfibrozil cho phụ nữ mang thai; không được dùng gemfibrozil trong thời ký mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Không biết gemfibrozil có phân bố vào trong sữa người hay không. Không sử dụng gemfibrozil cho phụ nữ nuôi con bằng sữa mẹ.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng không mong muốn thường gặp của gemfibrozil trên đường tiêu hóa.

Thường gặp, ADR >1/100

Tiêu hóa: khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đau bụng, táo bón, viêm ruột thứa cấp tính

Gan: sỏi mật

Thần kinh trung ương: mệt mỏi, chóng mặt, nhức đầu

Da: eczema, ban.

Ít gặp, ADR >1/1,000, <1/100

Tim mạch; rung nhĩ

Thần kinh trung ương: tăng cảm, chóng mặt, ngủ lơ mơ, buồn ngủ, trầm cảm

Thần kinh, cơ và xương: dị cảm

Mắt: nhìn mờ.

Thông báo cho Bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Những ADR nặng về tiêu hóa có thể cần phải ngừng dùng gemfibrozil. Khi người bệnh đang dùng gemfibrozil than phiền về đau cơ, sờ ấn đau, hoặc yếu cơ, cần phải đánh giá nhanh chóng về viêm cơ; qua xác định nồng độ creatin kinase. Nếu nghi ngờ hoặc chấn đoán có viêm cơ, phải ngừng dùng gemfibrozil.

Phải làm những xét nghiệm chấn đoán thích hợp nếu xuất hiện những dấu hiệu nghi là có liên quan với hệ gan mật. Thăm dò chức năng gan và làm công thức máu 3 – 6 tháng sau khi bắt đầu liệu pháp gemfibrozil rồi sau đó làm xét nghiệm hàng năm. Phải ngừng dùng gemfibrozil và không tiếp tục dùng lại nếu kết quả xét nghiệm chức năng gan tăng đều đặn hoặc tăng quá mức, hoặc có những bất thường đáng kể; những kết quả xét nghiệm bất thường nói chung hồi phục được. Nếu thấy có sỏi mật, phải ngừng dùng gemfibrozil

Tương tác với các thuốc khác

Dữ liệu tương tác thuốc của gemfibrozil phức tạp. Những nghiên cứu in vivo chỉ ra gemfibrozil ức chế CYP2C8 (một enzyme quan trọng của chuyển hóa của repaglinid, rosiglitazon và paclitaxel). Những nghiên cứu in vivo chỉ ra gemfibrozil không những ức chế CYP2C9 (một enzyme quan trọng của chuyển hóa của warfarin và glimepride), mà còn ức chế CYP 2C19, CYP1A2, UGTA1 và UGTA3.

Repaglinid: Chống chỉ định điều trị kết hợp gemfibrozil với repaglinid. Điều trị đồng thời cho kết quả tăng gấp 8 lần nồng độ repaglinid trong huyết tương bằng cách ức chế enzyme CYP2C8, kết quả phản ứng giảm glucose máu.

Rosiglitazone: Kết hợp điều trị gemfibrozil với rosiglitazon nên thận trọng. Sự kết hợp này cho kết quả tăng gấp 2.3 lần nồng độ rosiglitazon, bằng cách ức chế CYP2C8 isozym.

Các chất ức chế men khử HMG CoA:

Nhìn chung, kết hợp sử dụng gemfibrozil với một statin bị chống chỉ định. Việc sử dụng fibrat riêng lẽ thỉnh thoảng có liên quan đến viêm cơ. Tăng nguy cơ về cơ có liên quan đến những tác dụng ngoại ý bao gồm tiêu hủy cơ vân đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời fibrat với statin.

Đã có báo cáo về ảnh hưởng dược động học khi kết hợp điều trị gemfibrozil với simvaststin, lovastatin, pravastatin và rosuvastatin. Gemfibrozil là nguyên nhân tăng gấp 3 lần nồng độ diện tích dưới đường cong của simvastatin acid có thể do ức chế glucoronidation thông qua UGTA1 và UGTA3, tăng gấp 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC) pravastatin, có thể do gây cản trở sự vận chuyển protein. Một nghiên cứu chỉ định khác kết hợp với gemfibrozil liều 600 mg mỗi ngày với rosuvastin 80 mg cho những người khỏe mạnh cho kết quả tăng 2,2 lần nồng độ đỉnh (Cmax) và tăng 1,9 lần diện tích dưới đường cong của rosuvastitin.

Thuốc chống đông đường uống: Gemfibrozil ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc chống đông sử dụng bằng đường uống, cần phải hiệu chỉnh liều thuốc chống đông khi sử dụng đồng thời.

Bexaroten: Chống chỉ định điều trị đồng thời gemfibrozil với bexaroten. Một phân tích phổ biến nồng độ betaroten trong huyết tương ở bệnh nhân u xơ bạch huyết tế bào T khi chỉ định điều trị kết hợp gemfibrozil với bexaroten cho kết quả tăng nồng độ bexaroten trong huyết tương.

Acid mật và thuốc ngưng kết mật: Sinh khả dụng của gemfibrozil có thể giảm khi dùng đồng thời với các thuốc ngưng kết mật như colestipol. Nên sử dụng các thuốc này cách xa nhau 2 giờ hoặc nhiều hơn.

Quá liều và xử trí

Các triệu chứng quá liều bao gồm như đau bụng, tiêu chảy, tăng CPK, đau khớp và cơ, buồn nôn và nôn. Điều trị quá liều gemfibrozil gồm điều trị triệu chứng và hỗ trợ. Trường hợp quá liều gemfibrozil cấp tính, phải làm sạch dạ dày ngay bằng cách gây nôn hoặc rửa dạ dày.

Dược lực học

Gemfibrozil là một chất tương tự acid fibric không có halogen, và là thuốc chống tăng lipid huyết. Gemfibrozil làm giảm nồng độ lipoprotein giàu triglycerid, như VLDL (lipoprotein tỷ trọng rất thấp), tăng nhẹ nồng độ HDL (lipoprotein tỷ trọng cao) và có tác dụng khác nhau trên LDL (lipoprotein tỷ trọng thấp). Tác dụng trên nồng độ VLDL có thể chủ yếu do tăng hoạt tính của lipoprotein lipase, đặc biệt trong cơ, dẫn đến tăng thủy phân lượng triglycerid trong VLDL và tăng dị hóa VLDL. Gemfibrozil còn làm thay đổi thành phần của VLDL do làm giảm sản sinh ở gan apoC – III là chất ức chế hoạt tính của lipoprotein lipase, và cũng làm giảm tổng hợp triglycerid trong VLDL ở gan.

Cùng với tác dụng trên lipid máu, gemfibrozil còn có tác dụng giảm kết tập tiểu cầu, nên làm giảm nguy cơ về bệnh tim mạch.

Tác dụng lâm sàng của gemfibrozil hoặc của bất cứ thuốc acid fibric nào khác trên nồng độ lipoprotein phụ thuộc vào tình trạng ban đầu của lipoprotein tùy theo tăng hoặc không tăng lipoprotein huyết. Người tăng lipid máu đồng hợp tử apoE2/apoE2 đáp ứng tốt nhất với liệu pháp gemfibrozil. Nồng độ cao triglycerid và cholesterol có thể giảm mạnh, và bệnh u vàng phát ban nhiều cục và u vàng gan bàn tay có thể giảm hoàn toàn. Cũng có tác dụng tốt trên đau thắt ngực và tập tễnh cách hồi.

Liệu pháp gemfibrozil ở người tăng triglycerid huyết nhẹ (ví dụ, triglycerid < 400 mg/dl) tức 4,5 mmol/lít thường gây giảm nồng độ triglycerid 50% hoặc hơn, và tăng nồng độ HDL cholesterol 15% đến 25%, đặc biệt ở người tăng lipid huyết kết hợp có tính gia đình. Gemfibrozil có tác dụng tốt ở người tăng triglycerid huyết nặng và có hội chứng vi chylomicron huyết. Trong khi liệu pháp đầu tiên là phải loại trừ chất béo khỏi chế độ ăn với mức tối đa có thể được, thì gemfibrozil giúp vừa làm tăng hoạt tính của lipoprotein lipase vừa làm giảm tổng hợp triglycerid ở gan. Ở người bệnh này, liệu pháp duy trì với gemfibrozil có thể giữ nồng độ triglycerid dưới 600 đến 800 mg/dl tức 6,8-9 mmol/lít để dự phòng biến chứng viêm tụy và u vàng phát ban.

Cơ chế tác dụng của gemfibrozil chưa được thiết lập một cách rõ ràng. Ở người, gemfibrozil ức chế quá trình phân hủy mỡ ở ngoại vi và giảm sự thu gom các acid béo tự do về gan. Gemfibrozil cũng ức chế sự tổng hợp và làm tăng độ thanh thải của apolipoprotein B, một chất mang của lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL) dẫn đến giảm sản xuất VLDL. Gemfibrozil làm tăng các tiểu phần lipoprotein tỷ trọng cao (HDL), HDL2 và HDL3, cũng như apolipoprotein A – I và A – II. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy rằng sự quay vòng và đào thải cholesterol từ gan được tăng lên bởi gemfibrozil. Gemfibrozil là một thuốc điều hòa lipid, làm giảm cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL), VLDL, triglycerid và làm tăng HDL cholesterol.

Dược động học

Gemfibrozil được hấp thu nhanh và nhiều (khả dụng sinh học: 98±1%) khi uống trong bữa ăn, nhưng kém hơn nếu uống lúc đói. Ðạt nồng độ đỉnh huyết tương trong vòng 2 đến 4 giờ. Hơn 97% gemfibrozil gắn với protein huyết tương. Nửa đời là 1,1±0,2 giờ. Thuốc phân bố rộng và nồng độ trong gan, thận và ruột cao hơn nồng độ trong huyết tương. Thể tích phân bố: 0,14±0,03 lít/kg. Gemfibrozil bài tiết chủ yếu dưới dạng chất liên hợp glucuronid; 60 đến 90% liều uống bài tiết trong nước tiểu, và lượng nhỏ hơn trong phân. Sự bài tiết gemfibrozil ở người suy thận tuy có giảm, nhưng giảm ít hơn so với những fibrat khác. Ðộ thanh thải: 1,7±0,4 ml/phút/kg.

Bảo quản

Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.