Hydroxycarbamid: thuốc chống ung thư, loại chống chuyển hóa

Tên chung quốc tế: Hydroxycarbamide (Hydroxyurea).

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, loại thuốc chống chuyển hóa.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén 1 000 mg.

Viên nang 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Hydroxycarbamid là một dẫn chất của urê đầu tiên được sử dụng trên lâm sàng làm thuốc chữa ung thư.

Hydroxycarbamid ức chế tổng hợp DNA, nhưng không ảnh hưởng đến sự tổng hợp ARN và protein. Cơ chế chủ yếu là hydroxycarbamid ức chế sự kết hợp của thymidin vào DNA. Ngoài ra, thuốc còn trực tiếp gây hư hại DNA. Hydroxycarbamid phá hủy gốc tự do tyrosyl. Gốc này là trung tâm xúc tác của ribonucleosid diphosphat reductase, một enzym xúc tác chuyển ribonucleotid thành deoxyribonucleotid; sự chuyển này bị ức chế nên làm giảm sự tổng hợp DNA. Hydroxycarbamid ức chế đặc hiệu ở pha S của chu kỳ tế bào, làm ngừng tiến triển ở chỗ giáp giới giữa pha G1 và pha S, nên ức chế sự tổng hợp DNA.

Tác dụng độc cho tế bào của hydroxycarbamid chỉ giới hạn ở các mô có tốc độ tăng sinh cao và có tác dụng rõ rệt nhất ở những tế bào đang tổng hợp mạnh DNA.

Hydroxycarbamid có thể kích thích sản xuất và làm tăng nồng độ hemoglobin bào thai (Hb F) và như vậy, có tiềm năng làm giảm hồng cầu hình liềm, làm giảm các cơn đau tắc mạch là đặc trưng của thiếu máu tế bào hình liềm. Hồng cầu này hình thành là do polyme hóa deoxyhemoglobin S (deoxyHb S) vào gel nhớt của protein kết tụ, nhưng bị Hb F ngăn cản quá trình polyme hóa này.

Thuốc không chữa khỏi bệnh thiếu máu hồng cầu liềm và cũng không có vai trò nào trong điều trị cơn đau đang tiến triển, mà chỉ có tác dụng phòng cơn đau. Thuốc dùng lâu dài có khả năng gây ung thư (thí dụ bệnh bạch cầu).

Hydroxycarbamid còn được dùng hỗ trợ điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn, kết hợp với trích lấy máu tĩnh mạch gián đoạn, do thuốc có tác dụng ức chế tủy xương, làm giảm sản xuất thừa tiểu cầu và hồng cầu. Khi ngừng thuốc, bệnh lại trở lại; và dùng lâu dài, có nguy cơ gây ung thư.

Hydroxycarbamid cũng có tác dụng chống virus. Do thuốc ức chế ribonucleotid reductase của tế bào và làm giảm lượng deoxynucleotid trong tế bào, nên thuốc ức chế tổng hợp DNA của virus HIV-1 ở tế bào lympho máu ngoại vi. Như vậy, góp phần ngăn cản sao chép của HIV-1. Phối hợp hydroxycarbamid với didanosin có tác dụng hiệp đồng ức chế HIV-1.

Dược động học

Hydroxycarbamid hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sau khi uống (trên 80%). Chưa có thông báo về ảnh hưởng của thức ăn đối với hấp thu hydroxycarbamid. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 1- 4 giờ. Nồng độ trong máu giảm nhanh và không tích lũy khi dùng lại. Do đó, nồng độ đỉnh trong máu sẽ cao, nếu dùng liều lớn và dùng 1 lần trong ngày hơn là chia nhỏ liều. Khi tăng liều, nồng độ đỉnh trong huyết tương và diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian cũng tăng, nhưng không theo tỷ lệ thuận.

Hydroxycarbamid phân bố nhanh khắp cơ thể, tập trung nhiều hơn ở bạch cầu và hồng cầu. Thể tích phân bố bằng khoảng thể tích nước trong cơ thể. Hydroxycarbamid qua được hàng rào máu - não. Nồng độ đỉnh trong dịch não tủy đạt được trong vòng 3 giờ sau khi uống. Thuốc phân bố vào dịch cổ trướng, nồng độ thuốc trong dịch cổ trướng thấp hơn trong huyết tương 2 - 7,5 lần. Thuốc cũng bài tiết vào được sữa mẹ.

Khoảng trên 50% hydroxycarbamid bị chuyển hóa ở gan. Một phần nhỏ bị urease, một enzym của vi khuẩn đường ruột, chuyển hóa thành acid acetohydroxamic.

Dùng hydroxycarbamid có 14C cho thấy, khoảng 50% liều uống bị thoái giáng ở gan thành CO2 thải trừ qua đường hô hấp và urê thải trừ qua thận. Phần còn lại được thải trừ qua nước tiểu dưới dạng thuốc không bị chuyển hoá. Lượng thải trừ qua nước tiểu là 62% sau 8 giờ và 80% sau 12 giờ. Sự thải trừ của hydroxycarbamid có thể thay đổi ở người bị suy gan hoặc suy thận.

Chỉ định

Các dạng ung thư như bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng thuốc, ung thư biểu mô vảy vùng đầu - cổ (phối hợp với xạ trị), bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không thể ghép tủy tự thân. Các loại u hắc tố, ung thư cổ tử cung, ung thư vú.

Thiếu máu hồng cầu hình liềm; bệnh tăng hồng cầu vô căn.

Điều trị hỗ trợ nhiễm HIV.

Bệnh vảy nến; hội chứng tăng tế bào ưa eosin không đáp ứng với corticosteroid.

Chống chỉ định

Người bệnh suy tủy nặng, bạch cầu dưới 2 500/mm3; tiểu cầu dưới 100 000/mm3, thiếu máu nặng.

Người bệnh mẫn cảm với thuốc hoặc với các thành phần có trong thuốc.

Phụ nữ mang thai

Hydroxycarbamid có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, nếu không có độc tính thì không có đáp ứng điều trị. Dùng liều 40 mg/kg mỗi ngày, 2/3 người bệnh có độc tính; nếu liều gấp đôi, 100% có độc tính. Cần thông báo cho người bệnh về các độc tính có thể xảy ra.

Cần phải có thầy thuốc chuyên khoa có kinh nghiệm sử dụng hóa trị liệu ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong suốt quá trình điều trị.

Người thao tác với thuốc, nhất là khi phải mở nang thuốc ra hoặc phải bẻ viên thuốc để chia liều, phải đi găng tay, đeo khẩu trang, đội mũ; tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc; không được để thuốc vương vãi ra vùng thao tác, nếu thuốc vương vãi, phải lau sạch ngay bằng khăn ẩm, rồi bỏ vào túi chất dẻo để đem đốt. Phải để xa tầm với của trẻ em.

Thận trọng với người gần đây đã dùng thuốc chữa ung thư gây độc tế bào hoặc dùng liệu pháp tia xạ, vì tai biến hay xảy ra hơn và nặng hơn.

Thuốc gây suy tủy xương, vì vậy, phải theo dõi các thông số huyết học, đặc biệt là bạch cầu, tiểu cầu, hàm lượng hemoglobin, trước khi điều trị và định kỳ trong khi điều trị. Lúc đầu 1 tuần 1 lần. Khi thấy các thông số huyết học ổn định, thì 2 tuần 1 lần, rồi 1 tháng 1 lần. Nếu suy tủy nặng, phải ngừng thuốc.

Người bệnh dùng hydroxycarbamid điều trị bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm hoặc tăng hồng cầu vô căn cần được cho biết là:

Hydroxycarbamid không phải chữa khỏi bệnh, mà chỉ có lợi chừng nào người bệnh còn duy trì sử dụng thuốc theo đúng chỉ định và chấp nhận các tai biến.

Tăng đại hồng cầu do hydroxycarbamid có thể là do thiếu hụt acid folic, cần dùng acid folic để dự phòng.

Cần phải thận trọng khi dùng hydroxycarbamid cho người bị suy thận, suy gan nặng, vì có thể gây ra ảo giác về thị giác và thính giác và độc mạnh về huyết học; vì vậy, cần theo dõi chức năng gan thận trước khi dùng thuốc và trong quá trình dùng thuốc. Nên kiểm tra nồng độ acid uric và uống nhiều nước trong quá trình điều trị.

Đã thấy hydroxycarbamid gây biến chủng, gây ung thư, gây bệnh bạch cầu ở động vật thí nghiệm. Hydroxycarbamid làm cho chuột cống trắng đực teo tinh hoàn, giảm sinh tinh trùng, giảm khả năng làm cho chuột cái có thai; khi dùng liều 60 mg/kg/ngày, tinh trùng và cấu trúc nhiễm sắc thể có hình thái bất thường.

Điều trị bằng hydroxycarbamid gây ra những tổn thương ban đỏ rải rác ở da. Những tổn thương này thường xảy ra sau vài năm điều trị và thường là lành tính. Tuy nhiên, có thể mất vài tháng để điều trị những tổn thương trong những trường hợp cần ngừng thuốc để điều trị. Thuốc cũng có thể gây ra các loét ở chân gây đau, có thể phải ngừng điều trị.

Bệnh nhân nhiễm HIV được điều trị với hydroxycarbamid và các thuốc kháng virus dễ xảy ra hơn các biến chứng gây tử vong như viêm tụy, nhiễm độc gan, suy gan và triệu chứng viêm thận ngoại vi nặng.

Thời kỳ mang thai

Hydroxycarbamid đi qua được hàng rào nhau thai gây độc cho thai, gây quái thai và gây đột biến ở chuột cống trắng và thỏ, nếu dùng liều cao.

Cho đến nay, chưa thấy có báo cáo gây quái thai ở người. Tuy nhiên, do độc tính cao, không dùng hydroxycarbamid cho người mang thai. Chỉ dùng khi không còn biện pháp nào khác để cứu người bệnh và phải biết rõ là thai sẽ bị tổn hại. Người ở tuổi sinh đẻ, phải dùng biện pháp tránh thai.

Thời kỳ cho con bú

Hydroxycarbamid bài tiết vào được sữa mẹ, thuốc gây tai biến nặng cho trẻ; vì vậy, không được dùng thuốc khi nuôi con bú. Nếu mẹ sử dụng thuốc thì không được cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Thường gặp, ADR > 1/100

Máu: Suy tuỷ, giảm bạch cầu (rất thường gặp), giảm tiểu cầu (ít gặp hơn). Hồng cầu khổng lồ giống như trong thiếu máu ác tính, nhưng không phải do thiếu vitamin B12 hoặc acid folic và không nhất thiết kèm theo thiếu máu, thường thấy trong thời kỳ bắt đầu dùng thuốc; tiêu huyết và giảm sắt trong huyết tương đã được thông báo. Nếu kết hợp liệu pháp tia xạ, tai biến tăng.

Tiêu hoá: Viêm miệng, buồn nôn, nôn, chán ăn, táo bón hoặc ỉa chảy.

Da: Các phản ứng ở da.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Da: Ban da, sần, ngứa, tăng sắc tố da, móng tay nhiễm melanin; da khô, loét da, đau, khi dùng thuốc lâu dài. Tai biến tăng nếu dùng thêm liệu pháp tia xạ.

Tiêu hoá: Loét niêm mạc miệng, loét biểu mô đường tiêu hoá, viêm tụy, viêm dạ dày. Chán ăn, tiêu chảy, nôn, táo bón.

Thần kinh: Nhức đầu, chóng mặt, hoa mắt, mất định hướng, ảo giác, co giật, sốt, ớn lạnh, người khó chịu, suy nhược. Liều cao gây buồn ngủ.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Tiết niệu: Khó tiểu tiện, chức năng ống thận giảm tạm thời, tăng acid uric huyết, sỏi acid uric niệu, tăng urê huyết và creatinin. Phù lòng bàn tay, bàn chân.

Gan: Tăng transaminase, tăng bilirubin huyết, nhiễm độc gan.

Da: Rụng tóc, hoại tử da, teo móng, ban đỏ ngoại vi, ung thư da, viêm mạch ở da có loét, ban tím da.

Hô hấp: Phản ứng phổi cấp; xơ phổi, phù phổi, khó thở.

Tụy: Viêm tụy dẫn đến tử vong đã được báo cáo (2 người bệnh), nhưng do đã phối hợp với thuốc điều trị HIV là didanosin, stavudin, indinavir.

Tim mạch: Phù.

Cơ xương: Đau thần kinh ngoại vi, yếu mệt.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu có suy tủy, ngừng thuốc nếu bạch cầu dưới 2 500/mm3, tiểu cầu dưới 100 000/mm3 hoặc thiếu máu nặng. Nếu điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm thì ngừng thuốc khi bạch cầu dưới 2 000/mm3, tiểu cầu dưới 80 000/mm3, hemoglobin dưới 4,5 g/dl hoặc hồng cầu lưới dưới 80 000/mm3 kèm hemoglobin dưới 9 g/dl. Thường khi ngừng thuốc, các thông số huyết học phục hồi nhanh; sau đó 3 ngày, có thể dùng lại thuốc, nhưng với liều thấp hơn. Nếu kết hợp dùng hydroxycarbamid với liệu pháp tia xạ mà huyết cầu giảm nặng, cũng có thể phải ngừng liệu pháp tia xạ.

Nếu bị chứng nguyên hồng cầu khổng lồ, có thể dùng acid folic, vitamin B12, phòng khi kết hợp bị thiếu hụt các vitamin này.

Thiếu máu nặng, phải truyền máu, hoặc truyền loại huyết cầu bị giảm nặng (bạch cầu, tiểu cầu).

Các rối loạn tiêu hoá, thường người bệnh chịu được. Nhưng nếu quá nặng, cũng phải ngừng thuốc.

Nếu bị tai biến cho hệ tiết niệu, cần bù nhiều nước để tăng bài niệu.

Liều lượng và cách dùng

Liều hydroxycarbamid phải tùy theo từng người bệnh, dựa vào khối lượng cơ thể và tình trạng béo bệu hoặc giữ nước của người bệnh.

Các loại u ác tính

Các loại u đặc: Liều uống là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần; hoặc 20 - 30 mg/kg mỗi ngày 1 lần.

Ung thư vùng đầu và cổ: Thường kết hợp với liệu pháp tia xạ, liều hydroxycarbamid là 80 mg/kg, 3 ngày 1 lần. Phải uống hydroxycarbamid trước khi bắt đầu liệu pháp tia xạ ít nhất 7 ngày. Sau đó, vẫn dùng trong quá trình chiếu xạ và sau khi ngừng chiếu xạ, nhưng phải theo dõi chặt chẽ, và không có tai biến nặng.

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy không đáp ứng với thuốc khác: Uống liều 20 - 30 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Nếu thuốc có tác dụng rõ ràng sau 6 tuần, liệu pháp có thể kéo dài mãi, vô thời hạn. Phải ngừng điều trị khi số lượng bạch cầu sụt xuống còn dưới 2 500/mm3, hoặc tiểu cầu dưới 100 000/mm3. Chỉ bắt đầu điều trị lại, khi số lượng bạch cầu và tiểu cầu trở lại gần bình thường.

Người cao tuổi thường nhạy với thuốc, nên phải giảm liều.

Lách to do bệnh bạch cầu mạn dòng tủy: 5 - 15 mg/kg trong 24 giờ.

Thiếu máu hồng cầu hình liềm

Để làm giảm các cơn đau từ vừa đến nặng lặp đi lặp lại ở người lớn, uống liều 15 mg/kg, mỗi ngày 1 lần, dựa vào khối lượng thực hoặc khối lượng lý tưởng của cơ thể (tùy theo cái nào nhỏ hơn). Cứ 2 tuần 1 lần, điều chỉnh liều tùy theo số lượng huyết cầu của người bệnh. Nếu công thức huyết cầu trong phạm vi chấp nhận được (bạch cầu trung tính ít nhất 2 500/mm3; tiểu cầu ít nhất 95 000/mm3; nồng độ hemoglobin trên 5,3 g/dl; và số hồng cầu lưới ít nhất 95 000/mm3 nếu nồng độ hemoglobin dưới 9 g/dl), liều hydroxycarbamid có thể tăng thêm 5 mg/kg mỗi ngày, cứ 12 tuần tăng 1 lần, cho đến liều tối đa dung nạp được là 35 mg/kg mỗi ngày. Liều tối đa dung nạp được là liều dùng hàng ngày cao nhất không gây độc cho máu trong 24 tuần điều trị liên tiếp. Gọi là độc cho máu, nếu bạch cầu trung tính dưới 2 000/mm3; tiểu cầu dưới 80 000/mm3; nồng độ hemoglobin dưới 4,5 g/dl và hồng cầu lưới dưới 80 000/mm3 nếu nồng độ hemoglobin dưới 9 g/dl.

Nếu các huyết cầu trong phạm vi từ chấp nhận được đến độc, không được tăng liều. Nếu các huyết cầu ở mức độc, phải ngừng hydroxycarbamid cho đến khi phục hồi được các thông số huyết học.

Khi đó, có thể dùng lại thuốc, nhưng liều phải giảm đi 2,5 mg/kg mỗi ngày so với liều vừa gây ra độc. Từ đó, cứ sau 12 tuần, liều hydroxycarbamid lại có thể tăng hoặc giảm 2,5 mg/kg mỗi ngày.

Nhưng dù tăng cũng không được quá 35 mg/kg mỗi ngày.

Nghiên cứu ở nhiều trung tâm điều trị thiếu máu hồng cầu hình liềm bằng hydroxycarbamid, liều khởi đầu là 15 mg/kg, mỗi ngày 1 lần.

Sau đó, cứ 12 tuần một lần, lại tăng 5 mg/kg mỗi ngày, cho đến liều tối đa 35 mg/kg mỗi ngày, nếu người bệnh dung nạp được. Kết quả cho thấy, liều trung bình khi kết thúc nghiên cứu là 20 mg/kg mỗi ngày, còn liều tối đa trung bình dung nạp được là 17,5 mg/kg mỗi ngày. Kết quả sơ bộ cho thấy, không cần dùng đến liều tối đa dung nạp được, cũng có thể đạt được lợi ích điều trị.

Liều cho trẻ em: Hiện chưa xác định được liều dùng cho trẻ em, có thể dùng liều ban đầu 10 - 20 mg/kg, một lần mỗi ngày cho trẻ từ 1 đến 18 tuổi, sau đó điều chỉnh tăng dần 5 mg/kg/ngày từ 2 - 6 tháng cho tới liều tối đa là 30 mg/kg/ngày.

Bệnh tăng hồng cầu vô căn

Liều khởi đầu 15 - 20 mg/kg, mỗi ngày 1 lần. Có thể cần thiết phải bổ sung trích máu tĩnh mạch để kiểm soát được hematocrit. Đáp ứng với hydroxycarbamid giữa các người bệnh thay đổi nhiều, nên liều phải thay đổi tùy theo hematocrit (thường dưới 45 - 50%) và độc tính trên máu của người bệnh. Thông thường, người bệnh đáp ứng với liều 500 - 1 000 mg mỗi ngày. Một số người bệnh đáp ứng với liều thấp hơn, chỉ 1,5 - 2,0 g một tuần, cùng với thỉnh thoảng trích máu tĩnh mạch, nhưng lại có người bệnh cần dùng đến liều mỗi ngày 1,5 - 2,0 g hoặc hơn.

Liều cho người suy thận, suy gan chưa được xác định đầy đủ. Dùng liều bình thường, nhưng phải theo dõi chặt chẽ các thông số huyết học. Nếu cần, phải giảm liều.

Giảm liều ban đầu còn 50% nếu eGFR thấp hơn 60 ml/phút/1,73 m2.

Tránh dùng thuốc nếu eGFR thấp hơn 30 ml/phút/1,73 m2.

Có thể cần giảm liều hydroxycarbamid cho người cao tuổi.

Bệnh nhân suy gan: Chưa có hướng dẫn giảm liều.

Hỗ trợ điều trị HIV: 1 000 - 1 500 mg/ngày, uống 1 lần hoặc chia nhiều lần.

Tương tác thuốc

Khi phối hợp hydroxycarbamid với các thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương hoặc phối hợp với xạ trị, rất dễ xảy ra suy tủy, làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và các tai biến khác.

Hydroxycarbamid làm tăng nồng độ acid uric trong máu. Vì vậy, người bệnh đã bị tăng acid uric trong máu đang dùng thuốc tăng thải trừ acid uric niệu, nếu dùng hydroxycarbamid, có thể phải tăng liều dùng thuốc thải trừ acid uric.

Tránh sử dụng đồng thời hydroxycarbamid với một trong các thành phần sau: Natalizumab, vắc xin sống, do hydroxycarbamid làm tăng tác dụng của chúng.

Nồng độ và tác dụng của hydroxycarbamid có thể tăng bởi:

Didanosin, trastuzumab, denosumad.

Nồng độ và tác dụng của hydroxycarbamid có thể giảm bởi: Echinacea.

Hydroxycarbamid có thể giảm tác dụng của vắc xin (mất hoạt tính).

Độ ổn định và bảo quản

Bảo quản trong bao bì kín, ở nhiệt độ 15 - 30 độ C, tránh ẩm và tránh ánh sáng.

Quá liều và xử trí

Khi dùng liều cao và kéo dài, thường gây ra rất nhiều tai biến đã nêu trong mục tác dụng không mong muốn, nhưng mức độ nặng hơn, đặc biệt là độc tính trên máu. Ngoài ra, còn gặp đau, ban tím da, phù bàn tay, bàn chân kèm theo bong da chân, bàn tay. Xử trí bằng cách ngừng thuốc, thực hiện các biện pháp chăm sóc, hỗ trợ chung và điều trị triệu chứng. Nếu suy tủy nặng, phải truyền khối hồng cầu hoặc khối tiểu cầu.