Herceptin

Nhà sản xuất

Roche.

Thành phần

Mỗi lọ: Trastuzumab 150mg hoặc 440mg.

Cơ chế tác dụng

Trastuzumab là kháng thể đơn dòng tái tổ hợp DNA có nguồn gốc từ người, tác động chọn lọc lên thành phần ngoại bào của protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trưởng biểu bì người (HER2). Kháng thể này là một IgG1 có những phân vùng khung từ người và những phân vùng xác định tính bổ sung của kháng thể từ chuột chống p185 HER2 gắn với HER2.

Tiền gen sinh ung HER2 hoặc c-erbB2 mã hóa cho một protein giống thụ thể, xuyên màng tế bào, có trọng lượng phân tử là 185kDa, và có liên quan về mặt cấu trúc với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì. Sự bộc lộ quá mức của HER2 được ghi nhận trong 25-30% trường hợp ung thư vú nguyên phát và 6,8-42,6% ung thư dạ dày tiến triển. Hậu quả của việc khuếch đại gen HER2 là gia tăng bộc lộ protein HER2 trên bề mặt những tế bào khối u này, dẫn đến việc hoạt hóa thụ thể HER2.

Các nghiên cứu đã cho thấy những bệnh nhân có những khối u có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức HER2 có thời gian sống không bệnh ngắn hơn so với những bệnh nhân không có sự khuếch đại hay bộc lộ quá mức của HER2.

Trong những thử nghiệm in vitro và trên động vật, trastuzumab cho thấy khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào khối u người có bộc lộ quá mức HER2. Nghiên cứu in vitro cho thấy tác dụng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) của trastuzumab tác động ưu tiên trên những tế bào ung thư có bộc lộ quá mức HER2 so với những tế bào ung thư không có sự bộc lộ quá mức HER2.

Dược lực học

Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả

Ung thư vú

Ung thư vú di căn: Herceptin đơn trị đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn, có khối u có sự bộc lộ quá mức HER2 và đã thất bại với một hay nhiều phác đồ hóa trị khác cho bệnh di căn của họ.

Herceptin cũng đã được sử dụng trong những nghiên cứu lâm sàng kết hợp với paclitaxel hoặc với một anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin) cùng với cyclophosphamide (AC) để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn với khối u có sự bộc lộ quá mức HER2.

Những bệnh nhân được điều trị trước đó bằng hóa trị có kết hợp anthracycline được điều trị với paclitaxel (175mg/m2 truyền trong 3 giờ) có hoặc không có Herceptin. Bệnh nhân có thể được điều trị với Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển.

Herceptin đơn trị, khi sử dụng để điều trị bước hai hoặc bước ba cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn có sự bộc lộ quá mức HER2 cho tỉ lệ đáp ứng khối u toàn bộ là 15% và thời gian sống trung vị là 13 tháng.

Sử dụng Herceptin kết hợp với paclitaxel để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 kéo dài đáng kể trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển so với bệnh nhân chỉ điều trị bằng paclitaxel. Sự gia tăng trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển ở những bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel là 3,9 tháng (6,9 tháng so với 3,0 tháng). Đáp ứng của khối u và tỷ lệ sống một năm cũng tăng khi điều trị Herceptin kết hợp với paclitaxel so với paclitaxel đơn trị.

Herceptin cũng được nghiên cứu trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng, phối hợp với docetaxel, để điều trị bước một cho những phụ nữ bị ung thư vú di căn. Phối hợp Herceptin và docetaxel làm tăng đáng kể tỉ lệ đáp ứng (61% so với 34%) và kéo dài trung vị thời gian đến khi bệnh tiến triển (thêm khoảng 5,6 tháng) so với những bệnh nhân chỉ được điều trị với docetaxel. Thời gian sống trung vị cũng tăng đáng kể ở những bệnh nhân được điều trị phối hợp, so với những bệnh nhân chỉ điều trị với docetaxel (31,2 tháng so với 22,7 tháng).

Điều trị phối hợp Herceptin với anastrozole: Herceptin đã được nghiên cứu dùng phối hợp với anastrozole để điều trị bước một cho những bệnh nhân bị ung thư vú di căn có bộc lộ quá mức HER2 và dương tính với thụ thể hormone (ví dụ thụ thể estrogen [ER] và/hoặc thụ thể progesterone [PR]). Thời gian sống không có tiến triển bệnh kéo dài gấp đôi ở nhóm bệnh nhân được điều trị với Herceptin kết hợp anastrozole, so với nhóm chỉ dùng anastrozole (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Đối với những thông số khác, tình trạng cải thiện cũng đã được ghi nhận ở nhóm được điều trị phối hợp như: đáp ứng toàn bộ (16,5% so với 6,7%), tỷ lệ đạt hiệu quả trên lâm sàng (42,7% so với 27,9%), thời gian cho đến khi bệnh tiến triển (4,8 tháng so với 2,4 tháng). Không có sự khác biệt nào được ghi nhận giữa hai nhóm về thời gian đáp ứng và khoảng thời gian có đáp ứng. Trung vị thời gian sống toàn bộ đã được kéo dài đến 4,6 tháng ở những bệnh nhân trong nhóm được điều trị phối hợp. Sự khác biệt này không có ý nghĩa về mặt thống kê, tuy nhiên, hơn một nửa số bệnh nhân trong nhóm dùng anastrozole đơn trị đã chuyển sang dùng phác đồ điều trị có sử dụng Herceptin sau khi bệnh tiến triển. 52% số bệnh nhân dùng Herceptin kết hợp với anastrozole đã sống được ít nhất 2 năm trong khi tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân chỉ dùng anastrozole là 45%.

Ung thư vú giai đoạn sớm: Trong trường hợp này, Herceptin được nghiên cứu trong thử ngh iệm đa trung tâm, ngẫu nhiên (HERA) nhằm so sánh việc điều trị Herceptin mỗi ba tuần trong một năm với nhóm chứng trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, đã dùng hóa trị và xạ trị (nếu có). Bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu là 8 mg/kg, sau đó là 6 mg/kg mỗi ba tuần trong một năm.Hiệu quả từ thử nghiệm HERA được tóm tắt trong bảng sau:Với kết quả cho tỉ lệ sống không bệnh (DFS) ban đầu, tỉ lệ nguy cơ trở thành lợi ích tuyệt đối, với tỉ lệ sống không bệnh trong vòng hai năm tăng 7,6% (85,8% so với 78,2%) trong nhóm điều trị bằng Herceptin.

Ung thư dạ dày tiến triển

Các kết quả về hiệu quả từ thử nghiệm ToGA được tóm tắt trong bảng 2. Những bệnh nhân được tham gia vào thử nghiệm này là những bệnh nhân chưa được điều trị trước đó với ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày thực quản tiến triển tại chỗ hoặc tái phát và/hoặc di căn có HER2 dương tính, không thể chữa khỏi bệnh. Kết cuộc chính là thời gian sống toàn bộ được định nghĩa là thời gian kể từ ngày phân phối ngẫu nhiên cho tới ngày tử vong vì bất cứ nguyên nhân gì. Ở thời điểm phân tích, tổng số 349 bệnh nhân được phân phối ngẫu nhiên đã chết: 182 bệnh nhân (62,8%) trong nhóm chứng và 167 bệnh nhân (56,8%) trong nhóm điều trị (4). Đa số tử vong đều do các biến cố liên quan tới ung thư tiềm ẩn.Thời gian sống toàn bộ được cải thiện một cách có ý nghĩa ở nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin so với nhóm điều trị bằng capecitabine/5-FU và cisplatin đơn thuần (p = 0,0046, theo kiểm định Log-Rank). Thời gian sống trung vị là 11,1 tháng ở nhóm capecitabine/5-FU và cisplatin so với 13,8 tháng ở nhóm Herceptin + capecitabine/5-FU và cisplatin. Nguy cơ tử vong giảm 26% (Tỷ số rủi ro [HR] 0,74 95% CI [0,60-0,91]) ở nhóm bệnh nhân dùng Herceptin so với nhóm bệnh nhân dùng capecitabine/5-FU (4).Các phân tích phân nhóm post-hoc đã chỉ ra rằng các khối u đích có mức protein HER2 cao hơn (IHC 2+/FISH+ và IHC 3+/không tính đến trạng thái của FISH) có hiệu quả điều trị tốt hơn. Trung vị thời gian sống toàn bộ trong nhóm có HER2 cao là 11,8 tháng và 16 tháng, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) trung vị thời gian sống bệnh không tiến triển là 5,5 tháng và 7,6 tháng, HR 0,64 (95% CI 0,51-0,79) tương ứng với nhóm điều trị bằng capecitabine/5FU + cisplatin và nhóm điều trị bằng Herceptin + capecitabine/5FU và cisplatin.Tính sinh miễn dịch: Kháng thể chống trastuzumab ở người được phát hiện ở một bệnh nhân trong số 903 bệnh nhân và người này không có các biểu hiện dị ứng.

Dược động học

Dược động học của trastuzumab đã được nghiên cứu trên những bệnh nhân bị ung thư vú có di căn và ung thư vú giai đoạn sớm. Trong các nghiên cứu ở Pha I, truyền tĩnh mạch nhanh 10, 50, 100, 250 và 500mg trastuzumab mỗi tuần một lần trên những bệnh nhân này cho thấy tính chất dược động học phụ thuộc vào liều. Thời gian bán thải trung bình tăng và độ thanh thải giảm khi tăng liều.

Ung thư vú

Dược động học ở trạng thái ổn định trong ung thư vú: Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng số liệu từ các nghiên cứu Pha I, Pha II, và nghiên cứu then chốt Pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư vú di căn dùng trastuzumab với liều tải 4mg/kg, sau đó dùng liều duy trì hàng tuần là 2mg/kg. Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,225L/ngày và thể tích phân bố thuốc điển hình là 2,95L với thời gian bán thải cuối cùng tương ứng là 28,5 ngày (khoảng tin cậy 95%: 25,5-32,8 ngày). Vùng dưới đường cong biểu thị nồng độ thuốc theo thời gian AUC hàng tuần ở trạng thái ổn định là 578mg/ngày/L, nồng độ đỉnh là 110mg/L và nồng độ đáy là 66mg/L có thể đạt được trong vòng 143 ngày hoặc khoảng 20 tuần. Sau khi ngừng điều trị Herceptin, người ta cũng dự tính phải mất một khoảng thời gian tương tự để thải hết trastuzumab.

Đánh giá trên những bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm được điều trị Herceptin với liều tải khởi đầu là 8mg/kg, sau đó là liều duy trì 6mg/kg mỗi ba tuần cho thấy nồng độ thấp nhất đạt được ở trạng thái ổn định là 63mg/L, tại vòng điều trị 13. Nồng độ này tương đương với nồng độ ghi nhận trước đây trên những bệnh nhân bị ung thư vú di căn.Việc dùng các thuốc hóa trị phối hợp (hoặc anthracycline/cyclophosphamide hoặc paclitaxel hoặc docetaxel) không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab. Việc dùng anastrozole phối hợp cũng không ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.

Ung thư dạ dày tiến triển

Dược động học ở trạng thái ổn định trong ung thư dạ dày tiến triển: Phương pháp dược động học trên dân số sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu BO18255 pha III, được áp dụng để đánh giá dược động học ở trạng thái ổn định ở những bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển dùng trastuzumab mỗi 3 tuần với liều tải là 8mg/kg, sau đó liều duy trì mỗi 3 tuần là 6mg/kg. Theo phương pháp này, độ thanh thải điển hình của trastuzumab là 0,378 L/ngày và thể tích phân bố điển hình là 3,91 L, thời gian bán thải ở trạng thái cân bằng tương ứng là 12,2 ngày. Trung vị giá trị AUC ở trạng thái ổn định được dự đoán (trong khoảng thời gian 3 tuần ở trạng thái ổn định) là 1030 mg.ngày/L, giá trị Cmax trung vị ở trạng thái ổn định là 128mg/L và các giá trị Cmin trung vị ở trạng thái ổn định là 23mg/L. Nồng độ ở trạng thái ổn định đạt được sau 49 ngày (4 lần thời gian bán thải ở trạng thái cân bằng) hoặc xấp xỉ 7 tuần.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Các nghiên cứu dược động học chi tiết ở người già và những người suy gan hoặc suy thận chưa được tiến hành.Người già: Tuổi tác không có ảnh hưởng đến đặc tính dược động của trastuzumab (xem phần Liều lượng và cách dùng).

An toàn tiền lâm sàng

Tính gây quái thai

Các nghiên cứu về tính sinh sản được tiến hành trên khỉ cynomolgus với Herceptin tại liều gấp 25 lần liều duy trì ở người là 2mg/kg và cho thấy không có bằng chứng nào về suy giảm khả năng sinh sản hoặc có hại cho thai. Tuy nhiên, khi đánh giá nguy cơ về độc tính sinh sản ở người, nên cân nhắc ý nghĩa của thụ thể HER2 ở loài gậm nhấm trên sự phát triển phôi bình thường và sự chết phôi ở chuột bị đột biến thiếu thụ thể này. Đã ghi nhận trastuzumab truyền qua nhau thai trong giai đoạn phát triển thai sớm (ngày thụ thai thứ 20-50) và giai đoạn muộn (ngày thụ thai 120-150).

Các độc tính khác

Bà mẹ cho con bú: Một nghiên cứu được tiến hành ở khỉ cynomolgus đang cho con bú tại liều gấp 25 lần liều duy trì hàng tuần ở người là Herceptin 2mg/kg cho thấy trastuzumab được tiết qua sữa mẹ. Sự hiện diện của trastuzumab trong huyết thanh khỉ con không gây bất cứ tác dụng bất lợi nào lên sự tăng trưởng và phát triển từ lúc sinh cho đến 1 tháng tuổi.

Chỉ định/công dụng

Ung thư vú

Ung thư vú di căn (MBC): Herceptin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú di căn có khối u bộc lộ quá mức HER2:a) dưới dạng đơn trị cho những bệnh nhân đã được điều trị bằng một hay nhiều phác đồ hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.b) kết hợp với paclitaxel hoặc docetaxel để điều trị những bệnh nhân chưa được dùng hóa trị cho bệnh ung thư di căn của họ.c) kết hợp với thuốc ức chế aromatase để điều trị những bệnh nhân ung thư vú di căn có thụ thể hormone dương tính.

Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC): Herceptin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm có HER2 dương tính sau phẫu thuật, hóa trị (hỗ trợ trước phẫu thuật hoặc sau phẫu thuật) và xạ trị (nếu có).

Ung thư dạ dày di căn

Herceptin kết hợp với capecitabine hoặc 5-fluorouracil truyền tĩnh mạch và cisplatin được chỉ định để điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày hoặc ung thư miệng nối dạ dày-thực quản di căn có HER2 dương tính mà trước đó chưa được điều trị chống ung thư cho bệnh ung thư di căn của họ.

Liều lượng & cách dùng

Cần phải xét nghiệm thử HER2 trước khi điều trị với Herceptin.

Nên dùng Herceptin bằng đường truyền tĩnh mạchKhông được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc truyền nhanh.

Lịch truyền hàng tuần

Liều tải: Liều tải khởi đầu được khuyến cáo là 4 mg/kg trọng lượng cơ thể truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi những triệu chứng như sốt và ớn lạnh hay những triệu chứng do tiêm truyền khác (xem phần Tác dụng ngoại ý). Ngừng truyền có thể kiểm soát được những triệu chứng này. Việc truyền có thể được tiếp tục lại khi các triệu chứng đã giảm bớt.

Liều kế tiếp: Liều khuyến cáo mỗi tuần của Herceptin là 2 mg/kg trọng lượng cơ thể. Nếu liều dùng trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền trong 30 phút. Bệnh nhân nên được theo dõi các triệu chứng như sốt và rét run hoặc các triệu chứng khác liên quan đến việc tiêm truyền (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân được điều trị với Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển.

Lịch truyền mỗi 3 tuần

Liều tải khởi đầu là 8 mg/kg trọng lượng cơ thể, 3 tuần sau là 6 mg/kg trọng lượng cơ thể và sau đó lặp lại liều 6 mg/kg trọng lượng cơ thể mỗi 3 tuần, truyền tĩnh mạch trong khoảng 90 phút. Nếu liều trước đó được dung nạp tốt, có thể truyền tĩnh mạch một liều trong khoảng 30 phút.+ Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab khoảng 1 tuần hoặc ít hơn, nên dùng liều thường lệ của trastuzumab (6mg/kg) càng sớm càng tốt (không nên chờ cho đến liều kế tiếp như đã định). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6 mg/kg nên được dùng sau mỗi 3 tuần, theo như lịch truyền trước đây.

Nếu bệnh nhân quên liều của trastuzumab nhiều hơn một tuần, nên lặp lại liều tải (8mg/kg trong khoảng 90 phút). Liều trastuzumab duy trì kế tiếp là 6 mg/kg nên được dùng sau đó mỗi 3 tuần tính từ thời điểm đó.Trong các nghiên cứu lâm sàng, bệnh nhân ung thư vú di căn hoặc ung thư dạ dày di căn được điều trị bằng Herceptin cho đến khi bệnh tiến triển. Bênh nhân ung thư vú giai đoạn sớm cần điều trị trong 1 năm hoặc cho đến khi bệnh tái phát.Giảm liều: Liều Herceptin không được giảm trong các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân có thể tiếp tục được điều trị với Herceptin trong khoảng thời gian ức chế tủy do hóa trị liệu có thể hồi phục, nhưng cũng nên theo dõi cẩn thận những biến chứng giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân trong thời gian này. Cần tuân thủ những hướng dẫn đặc biệt về việc giảm hay giữ nguyên liều hóa trị liệu.

Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt

Người già: Các dữ liệu cho thấy đặc tính dược động của Herceptin không bị biến đổi theo tuổi (xem phần Dược động học trên những đối tượng đặc biệt). Trong những nghiên cứu lâm sàng, liều Herceptin không được giảm ở những bệnh nhân cao tuổi.

Trẻ em: Hiệu quả và độ an toàn của Herceptin ở các bệnh nhi chưa được xác định.Các hướng dẫn đặc biệt về sử dụng, thao tác và thải bỏNên sử dụng kỹ thuật vô trùng thích hợp.Lọ Herceptin 150mg được pha với 7,2ml nước vô trùng để tiêm.Nên thao tác cẩn thận trong khi pha Herceptin. Tạo nhiều bọt trong khi pha hoặc lắc dung dịch Herceptin sau khi pha có thể gây khó khăn cho việc rút đúng lượng Herceptin ra khỏi lọ.

Hướng dẫn pha thuốc

Dùng một bơm tiêm vô trùng, tiêm chậm 7,2ml nước vô trùng để pha dung dịch tiêm vào ống thuốc có bột Herceptin đông khô, bơm thẳng vào khối bột đông khô.2. Xoay vòng lọ thuốc một cách nhẹ nhàng để giúp hòa tan. KHÔNG ĐƯỢC LẮC ! Có thể thấy ít bọt xuất hiện sau khi pha. Để yên ống thuốc khoảng 5 phút. Dung dịch Herceptin sau khi pha là dung dịch trong suốt không màu đến màu vàng nhạt và về cơ bản là không nhìn thấy cặn.+ Hướng dẫn pha loãngXác định thể tích dung dịch cần truyền dựa trên- liều tải 4mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 2mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể:Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (4mg/kg với liều tải hoặc 2mg/kg với liều duy trì)]/21(mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha)- liều tải 8mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể, hay liều duy trì 6mg trastuzumab/kg trọng lượng cơ thể mỗi ba tuần:Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (8mg/ kg với liều tải hoặc 6mg/kg với liều duy trì)]/21(mg/ml, nồng độ dung dịch sau khi pha)Lượng thuốc pha thích hợp nên được rút ra khỏi lọ thuốc và cho vào túi dịch truyền có chứa 250ml chloride natri 0,9%. Không nên sử dụng dung dịch Dextrose (5%) (xem phần Tương kỵ). Nhẹ nhàng dốc ngược túi dịch truyền để hòa tan dung dịch mà không tạo bọt. Phải quan sát bằng mắt các sản phẩm thuốc tiêm truyền để phát hiện các mảnh cặn và hiện tượng đổi màu trước khi sử dụng. Nên sử dụng ngay sau khi đã chuẩn bị xong dịch truyền (xem phần Bảo quản).

Cảnh báo

Chỉ nên điều trị bằng Herceptin dưới sự giám sát của các bác sĩ có kinh nghiệm trong việc điều trị các bệnh nhân ung thư.Phản ứng liên quan tới tiêm truyền (IRRs)/ Phản ứng tại vị trí tiêm truyền (ARRs)IRRs/ARRs có thể xuất hiện khi sử dụng Herceptin dạng truyền tĩnh mạch (xem phần Tác dụng ngoại ý).

Trên lâm sàng, IRRs/ARRs có thể khó phân biệt với các phản ứng do quá mẫn.Điều trị dự phòng có thể làm giảm nguy cơ xảy ra IRRs/ARRs.Những phản ứng bất lợi nghiêm trọng (IRRs/ARRs) của việc truyền Herceptin bao gồm khó thở, hạ huyết áp, khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp, nhịp nhanh trên thất và sẩn ban đã được báo cáo tuy hiếm gặp (xem phần Tác dụng ngoại ý). Bệnh nhân nên được theo dõi để phát hiện IRRs/ARRs. Ngừng truyền Herceptin có thể giúp kiểm soát các triệu chứng và việc truyền Herceptin có thể bắt đầu lại khi triệu chứng thuyên giảm. Những triệu chứng này có thể được điều trị bằng thuốc giảm đau/ hạ sốt như meperidine hoặc paracetamol, hoặc kháng histamin chẳng hạn như diphenhydramine.

Những phản ứng nghiêm trọng được điều trị thành công với những liệu pháp hỗ trợ như oxy, thuốc chủ vận beta và các corticosteroid. Trong một số trường hợp hiếm gặp, những phản ứng này có thể gây tử vong. Những bệnh nhân có khó thở khi nghỉ ngơi do biến chứng của bệnh ác tính tiến triển hay bệnh đi kèm có thể bị tăng nguy cơ phản ứng gây tử vong do tiêm truyền. Do đó, phải theo dõi những bệnh nhân này rất cẩn thận và phải cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích của việc dùng thuốc đối với từng bệnh nhân.Các biến cố về đường hô hấpCác biến cố về đường hô hấp nghiêm trọng cũng đã được báo cáo, tuy hiếm gặp, khi sử dụng Herceptin dạng truyền tĩnh mạch IV sau khi thuốc lưu hành trên thị trường. Các biến cố hiếm gặp này đôi khi gây tử vong và có thể xuất hiện như một phần của phản ứng liên quan đến tiêm truyền hoặc khởi phát chậm. Ngoài ra, các trường hợp hiếm gặp như thâm nhiễm phổi, hội chứng suy hô hấp cấp, viêm phổi nhiễm trùng, viêm phổi, tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, phù phổi cấp và giảm chức năng hô hấp cũng đã được báo cáo.Yếu tố nguy cơ liên quan với bệnh phổi mô kẽ bao gồm các liệu pháp chống ung thư khác được dùng trước hoặc trong cùng lúc với Herceptin được biết có liên quan với phản ứng không mong muốn này như: taxane, gemcitabine, vinorelbine và điều trị xạ trị. Bệnh nhân khó thở do biến chứng của bệnh lý ác tính tiến xa và bệnh phối hợp có thể làm tăng nguy cơ biến cố ở phổi. Do đó những bệnh nhân này không nên điều trị bằng Herceptin.

Các biến cố tim mạch

Thận trọng chung:Bệnh nhân điều trị với Herceptin có nguy cơ cao bị suy tim sung huyết (theo phân loại của Hội Tim mạch New York [NYHA] từ độ II đến độ IV) hoặc rối loạn chức năng tim được ghi nhận trên những bệnh nhân điều trị với Herceptin đơn thuần hay kết hợp với taxane sau khi sử dụng hóa trị liệu bao gồm anthracycline (doxorubicin hoặc epirubicin). Suy tim có thể từ trung bình đến nặng và có thể dẫn đến tử vong (xem phần Tác dụng ngoại ý). Nên thận trọng khi điều trị cho những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao như có tiền sử tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, rối loạn chức năng tâm trương, người già.Giả lập mô hình dược động học quần thể cho thấy trastuzumab có thể tồn tại trong tuần hoàn đến 7 tháng sau khi dừng điều trị Herceptin IV (xem phần Dược động học). Những bệnh nhân điều trị bằng anthracycline sau khi dừng Herceptin có thể gia tăng nguy cơ rối loạn chức năng tim mạch.Nếu có thể, bác sĩ nên tránh điều trị với phác đồ có anthracycline cho đến 7 tháng sau khi ngưng Herceptin. Nếu vẫn điều trị bằng anthracycline, nên theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.Những người có chỉ định điều trị Herceptin, đặc biệt là những người được điều trị trước đó với anthracycline và cyclophosphamide (AC), nên được kiểm tra tim mạch bao gồm hỏi bệnh sử và khám lâm sàng, điện tâm đồ (ECG), siêu âm tim, và/hoặc MUGA scan.Việc theo dõi có thể giúp phát hiện những bệnh nhân có rối lọan chức năng tim, bao gồm cả những dấu hiệu và triệu chứng của bệnh suy tim sung huyết. Đánh giá về tim mạch nên thực hiện thường quy 3 tháng một lần trong thời gian điều trị và 6 tháng một lần sau khi ngưng điều trị cho tới khi đạt 24 tháng sau lần sử dụng Herceptin cuối cùng.Nếu LVEF giảm 10 điểm phân suất tống máu so với lúc ban đầu và dưới 50%, nên tạm dừng Herceptin và đánh giá lại LVEF trong khoảng 3 tuần. Nếu LVEF không được cải thiện, hoặc giảm nhiều hơn, hoặc dấu hiệu lâm sàng của bệnh suy tim sung huyết tăng lên, nên ngừng sử dụng Herceptin, trừ khi lợi ích điều trị cho cụ thể từng bệnh nhân cao hơn hẳn nguy cơ.Bệnh nhân có rối loạn chức năng tim nhưng không có triệu chứng có thể cần được theo dõi thường xuyên hơn (ví dụ mỗi 6-8 tuần). Nếu chức năng thất trái tiếp tục giảm, nhưng vẫn không có triệu chứng, thầy thuốc nên cân nhắc khả năng ngừng thuốc nếu không thấy lợi ích lâm sàng của Herceptin.Tính an toàn của việc tiếp tục hoặc tái điều trị Herceptin cho những bệnh nhân bị độc tính tim mạch chưa được khảo sát một cách tiền cứu. Nếu suy tim có triệu chứng xảy ra khi điều trị bằng Herceptin, nên áp dụng những phương pháp điều trị chuẩn cho suy tim.Trong các thử nghiệm lâm sàng then chốt, phần lớn các bệnh nhân có suy tim tiến triển hoặc rối loạn chức năng tim mạch không triệu chứng có cải thiện khi dùng phác đồ điều trị suy tim chuẩn bao gồm một thuốc ức chế men chuyển (ACE) hoặc một thuốc ức chế thụ thể angiotensin (ARB) và một thuốc chẹn β. Đa số bệnh nhân có triệu chứng về tim và có bằng chứng về lợi ích lâm sàng của Herceptin, tiếp tục điều trị Herceptin mà không bị thêm một biến cố lâm sàng nào về tim mạch.

Ung thư vú di căn

Không nên điều trị kết hợp Herceptin và anthracyclin cho những bệnh nhân ung thư vú di căn.

Ung thư vú giai đoạn sớm (EBC)

Với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm, đánh giá về tim mạch nên thực hiện thường quy 3 tháng một lần trong thời gian điều trị và 6 tháng một lần sau khi ngưng điều trị cho tới khi đạt 24 tháng sau lần sử dụng Herceptin cuối cùng. Những bệnh nhân có sử dụng phác đồ hóa trị có anthracyclin thời gian theo dõi cần kéo dài hơn, bệnh nhân nên được đánh giá hàng năm trong 5 năm sau điều trị với Herceptin hoặc dài hơn nếu vẫn còn giảm LVEF.

Bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim (MI), đau thắt ngực cần thuốc, tiền sử hoặc đang mắc suy tim sung huyết (NYHA II-IV), các bệnh cơ tim khác, loạn nhịp tim cần phải dùng thuốc, bệnh van tim có biểu hiện lâm sàng, tăng huyết áp khó kiểm soát (tăng huyết áp được kiểm soát bằng thuốc tiêu chuẩn hội đủ điều kiện) và tràn dịch màng ngoài tim có ảnh hưởng tới huyết động, đã được loại trừ từ các thử nghiệm lâm sàng hỗ trợ điều trị ung thư vú bằng Herceptin.

Điều trị hỗ trợ

Không nên điều trị kết hợp Herceptin và anthracyclin cho những bệnh nhân cần điều trị hỗ trợ.

Trên những bệnh nhân EBC sự gia tăng tỷ lệ mắc các biến cố tim mạch có triệu chứng và không có triệu chứng đã được phát hiện khi Herceptin được sử dụng sau khi điều trị với hóa trị liệu có chứa anthracycline so với điều trị với một phác đồ không anthracycline như là docetaxel và carboplatin. Tỷ lệ biến cố tăng hơn khi Herceptin được dùng đồng thời với taxane so với điều trị tiếp nối với taxane. Hầu hết các triệu chứng của các biến cố tim mạch xảy ra trong vòng 18 tháng đầu tiên, bất kể phác đồ nào được sử dụng.

Các yếu tố nguy cơ của biến cố tim mạch được xác định trong bốn nghiên cứu bổ trợ lớn bao gồm, tuổi cao (> 50 tuổi), phân suất tống máu cơ sở thấp và giảm LVEF (< 55%), LVEF thấp trước khi hoặc sau khi bắt đầu điều trị paclitaxel, và điều trị Herceptin, trước hoặc đồng thời với sử dụng các thuốc trị tăng huyết áp. Ở những bệnh nhân được sử dụng Herceptin sau khi hoàn thành hóa trị liệu hỗ trợ, nguy cơ rối loạn chức năng tim cao hơn ở bệnh nhân có liều tích lũy của anthracycline cao trước khi bắt đầu với Herceptin và chỉ số khối cơ thể c ao (BMI) (BMI > 25kg/m2).

Điều trị hỗ trợ trước và sau phẫu thuật

Ở những bệnh nhân EBC hội đủ điều kiện điều trị hỗ trợ trước phẫu thuật và sau phẫu thuật, Herceptin kết hợp với anthracyclines nên được sử dụng thận trọng và chỉ nên dùng trên bệnh nhân chưa sử dụng hóa trị liệu. Liều tích lũy tối đa của phác đồ anthracycline liều thấp không nên vượt quá 180mg/m2(doxorubicin) hoặc 360mg/m2 (epirubicin).

Nếu bệnh nhân đã được điều trị đồng thời với anthracyclines liều thấp và Herceptin trong hỗ trợ trước phẫu thuật, không nên sử dụng thêm hóa trị liệu độc tế bào sau khi phẫu thuật.

Kinh nghiệm lâm sàng trong điều trị hỗ trợ trước và sau phẫu thuật còn hạn chế ở những bệnh nhân trên 65 tuổi.

Benzyl alcoholBenzyl alcohol, được dùng làm chất bảo quản trong nước pha tiêm có tính chất kìm khuẩn trong lọ đa liều 440mg, có thể gây độc cho trẻ sơ sinh và trẻ 3 tuổi trở xuống. Khi dùng Herceptin cho bệnh nhân có tiền sử nhạy cảm với benzyl alcohol, nên pha Herceptin với nước để tiêm, và chỉ nên sử dụng một liều duy nhất từ mỗi lọ Herceptin. Bất cứ phần thuốc nào không sử dụng phải được hủy bỏ. Nước tinh khiết pha tiêm, dùng để pha lọ liều đơn 150mg, không chứa benzyl alcohol.Khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu về ảnh hưởng trên khả năng lái xe và sử dụng máy móc đã được thực hiện. Bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến tiêm truyền nên được khuyên không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc cho đến khi các triệu chứng biến mất hoàn toàn.

Suy thận

Trong một phân tích dược động học quần thể, suy thận không ảnh hưởng đến sự phân bố của trastuzumab.

Quá liều

Không có kinh nghiệm về hiện tượng quá liều trong các thử nghiệm lâm sàng trên người. Liều đơn trên 10mg/kg chưa được thử nghiệm.

Chống chỉ định

Herceptin được chống chỉ định ở những bệnh nhân mẫn cảm với trastuzumab hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai: Nên tránh sử dụng Herceptin khi có thai trừ khi lợi ích cho người mẹ cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng cho thai. Đã có báo cáo sau bán hàng về tình trạng thiểu ối, có vài trường hợp dẫn đến thai chết do thiểu sản ối ở phụ nữ có thai khi dùng Herceptin. Phụ nữ có khả năng sinh sản cần được khuyến cáo sử dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả khi điều trị với Herceptin và phải tiếp tục sử dụng cho tới ít nhất 7 tháng sau khi kết thúc điều trị (xem mục Dược động học). Phụ nữ có khả năng thụ thai cần được khuyến cáo về nguy cơ có thể đối với thai nhi. Nếu có thai trong thời gian điều trị với Herceptin hoặc trong vòng 7 tháng sau khi kết thúc điều trị Herceptin thì cần được theo dõi chặt chẽ bởi các bác sĩ chuyên khoa liên quan.Người ta không biết Herceptin có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản hay không. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy không có bằng chứng về giảm khả năng sinh sản hoặc gây hại cho thai nhi (xem phầnTính sinh quái thai).

Các bà mẹ cho con bú: Người ta cũng không biết liệu trastuzumab có tiết qua sữa mẹ hay không. Do IgG người được tiết qua sữa mẹ và những khả năng gây hại với nhũ nhi chưa được biết tới, nên tránh cho con bú trong khi điều trị với Herceptin (xem phần Các độc tính khác).

Tương tác

Không có các nghiên cứu về tương tác thuốc chính thức được tiến hành với Herceptin ở người. Chưa ghi nhận các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng với những thuốc sử dụng chung được dùng trong các thử nghiệm lâm sàng (xem phần Dược động học).

Trong các nghiên cứu có sử dụng Herceptin cùng với docetaxel, carboplatin, hoặc anastrozole, dược động học của những thuốc này cũng như của Herceptin đều không bị thay đổi.Nồng độ của paclitaxel và doxorubicin (và các chất chuyển hóa chính của chúng bao gồm: 6-α hydroxyl-paclitaxel, POH, và doxorubicinol, DOL) không bị thay đổi khi có mặt trastuzumab. Tuy nhiên, trastuzumab có thể làm tăng sự tiếp xúc tổng thể của chất chuyển hóa doxorubicin, (7-deoxy-13 dihydro-doxorubicinone, D7D). Hoạt tính sinh học của D7D và tác động lâm sàng của các chất chuyển hóa nồng độ cao này chưa rõ ràng. Không quan sát thấy sự thay đổi trong nồng độ của trastuzumab khi có mặt paclitaxel và doxorubicin.Kết quả của một nghiên cứu phân nhóm về tương tác thuốc nhằm đánh giá dược động học của capecitabine và cisplatin khi kết hợp hoặc không kết hợp với trastuzumab gợi ý rằng việc tiếp xúc với các chất chuyển hóa có hoạt tính sinh học (như 5-FU) của capecitabine không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời cisplatin, hoặc sử dụng đồng thời cisplatin và trastuzumab. Tuy nhiên capecitabine sẽ có nồng độ cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn khi kết hợp với trastuzumab. Những dữ liệu cũng gợi ý rằng dược động học của cisplatin không bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời capecitabine, hoặc sử dụng đồng thời capecitabine và trastuzumab.

Tương kỵ

Chưa ghi nhận có sự không tương thích giữa Herceptin và túi polyvinylchloride hay polyethylene.• Không nên sử dụng dung dịch Dextrose 5% vì nó có thể gây kết tủa protein.• Không nên pha hay hòa tan Herceptin với những thuốc khác.

Tác dụng ngoại ý

Từ các thử nghiệm lâm sàng: Tần s ố xuất hiện các tác dụng không mong muốn được chia thành các nhóm: Rất hay gặp (≥ 10%), hay gặp (≥ 1% tới < 10%), ít gặp (≥ 0.1% tới < 1%), hiếm gặp (≥ 0.01% tới < 0.1%), rất hiếm gặp (< 0.01%), chưa được biết (không thể ước tính được từ các dữ liệu sẵn có). Trong mỗi nhóm phản ứng bất lợi được sắp xếp theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Thống kê các phản ứng bất lợiBảng dưới đây cho thấy những phản ứng bất lợi đã được báo cáo trong sử dụng của Herceptin đơn trị hoặc kết hợp với hóa trị liệu trong các thử nghiệm lâm sàng quan trọng.

Do Herceptin thường được sử dụng với các tác nhân hóa trị liệu và xạ trị nên thường rất khó để xác định mối quan hệ nhân quả của một phản ứng bất lợi với một loại thuốc riêng biệt/ xạ trị.

Tính sinh miễn dịch: Trong điều trị hỗ trợ trước và sau phẫu thuật, tỷ lệ bệnh nhân có kháng thể kháng trastuzumab (ADA) được phát hiện thêm (không kể tỷ lệ ADA cơ bản) khoảng 7.1% trong nhóm IV và 14.6% trong nhóm SC.Sự liên quan lâm sàng của những kháng thể này chưa được biết. Tuy nhiên, dược động học, hiệu quả [xác định bởi sự đáp ứng bệnh hoàn toàn (pCR) hoặc tính an toàn (xác định bởi sự xuất hiện của các phản ứng của sử dụng tại vị trí tiêm truyền (ARRs)] của trastuzumab đường IV hoặc SC không bị ảnh hưởng bất lợi bởi những kháng thể này.

Quá mẫn/ Phản ứng liên quan tới tiêm truyền (IRRs/ARRs): Phản ứng quá mẫn (IRRs/ARRs) như ớn lạnh và/hoặc sốt, khó thở, hạ huyết áp, thở khò khè, co thắt phế quản, nhịp tim nhanh, giảm độ bão hòa oxy và suy hô hấp đã được thấy trong tất cả các thử nghiệm lâm sàng với trastuzumab (xem phần Cảnh báo).Về mặt lâm sàng, IRRs/ARRs có thể khó phân biệt với các phản ứng quá mẫn khác.IRRs/ARRs ở tất cả các mức độ với các tỷ lệ khác nhau đã được ghi nhận, nó không phụ thuộc vào chỉ định, đơn trị hoặc kết hợp với hóa trị hoặc phương pháp thu thập dữ liệu.Trong MBC, tỷ lệ IRR dao động từ 49% đến 54% ở nhóm có dùng trastuzumab so với 36% đến 58% ở nhóm so sánh (có thể chứa hóa trị liệu khác). IRR nặng (mức độ 3 và cao hơn) dao động từ 5% đến 7% ở nhóm dùng trastuzumab so với 5 đến 6% trong nhóm so sánh.

Trong EBC, tỷ lệ IRRs/ARRs dao động từ 18% đến 54% ở nhóm dùng trastuzumab so với 6% đến 50% ở nhóm so sánh (có thể chứa hóa trị liệu khác). IRRs/ARRs nặng (mức độ 3 và cao hơn) dao động từ 0.5% đến 6% ở nhóm có dùng trastuzumab so với 0.3 đến 5% trong nhóm so sánh.

Trong điều trị hỗ trợ trước và sau phẫu thuật (BO22227), tỷ lệ IRRs/ARRs là tương tự với ở trên và dao động từ 37.2% ở nhóm IV đến 47.8% ở nhóm SC, IRR nặng, mức độ 3 là 2.0% và 1.7% trong IV và SC tương ứng.Không có IRRs/ARRs mức độ 4 hoặc 5.Phản ứng phản vệ đã được quan sát trong vài trường hợp cá biệt.Rối loạn chức năng tim: Suy tim sung huyết (độ II-IV theo phân loại NYHA) là phản ứng bất lợi thường gặp của Herceptin. Phản ứng bất lợi này có thể dẫn đến tử vong. Các dấu hiệu và triệu chứng của rối loạn chức năng tim như khó thở, khó thở khi nằm nghỉ, ho nhiều, phù phổi, S3 phi nước đại, hoặc giảm phân suất tống máu, đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị với Herceptin (xem phầnCảnh báo).+ Ung thư vú di căn: Tùy thuộc vào các tiêu chuẩn được sử dụng để xác định rối loạn chức năng tim, tỷ lệ mắc trong các thử nghiệm ung thư vú di căn trong khoảng từ 9% và 12% trong nhóm Herceptin + paclitaxel, so với 1%-4% nhóm đơn trị paclitaxel. Đối với đơn trị liệu Herceptin, tỷ lệ là 6%-9%. Tỷ lệ cao nhất của rối loạn chức năng tim được thấy ở những bệnh nhân dùng đồng thời Herceptin + anthracycline/ cyclophosphamide (27%), cao hơn đáng kể hơn trong nhóm đơn trị anthracycline/ cyclophosphamide (7%-10%). Trong một thử nghiệm tiếp theo với giám sát rối loạn chức năng tim tiềm năng, tỷ lệ rối loạn chức năng tim có triệu chứng là 2.2% ở những bệnh nhân dùng Herceptin kết hợp với docetaxel, so với 0% ở những bệnh nhân đơn trị docetaxel. Hầu hết các bệnh nhân (79%) xuất hiện suy tim trong các thử nghiệm đã tiến triển tốt sau khi được điều trị tiêu chuẩn cho suy tim sung huyết.+ Ung thư vú giai đoạn sớm (điều trị hỗ trợ sau phẫu thuật): Trong ba thử nghiệm lâm sàng sử dụng trastuzumab hỗ trợ sau phẫu thuật kết hợp với hóa trị liệu tỷ lệ xuất hiện suy tim mức độ 3/4 (suy tim sung huyết triệu chứng) cũng tương tự như ở các bệnh nhân chỉ điều trị hóa trị và ở những bệnh nhân điều trị với Herceptin và tiếp theo là một taxane (0.3-0.4%). Tỷ lệ này cao nhất ở những bệnh nhân được sử dụng Herceptin đồng thời với một taxane (2.0%). Tại thời điểm 3 năm, tỷ lệ biến cố tim ở bệnh nhân được điều trị AC → P (doxorubicin cộng với cyclophosphamide tiếp theo là paclitaxel) + H (trastuzumab) được ước tính khoảng 3.2%, so với 0.8% trong nhóm AC → P. Khi tiếp tục theo dõi tới 5 năm không thấy tăng tỷ lệ tích lũy của các biến cố tim mạch trên các bệnh nhân.Tại thời điểm 5.5 năm, tỷ lệ có triệu chứng tim hoặc LVEF là 1.0%, 2.3%, và 1.1% với nhóm AC → D (doxorubicin cộng với cyclophosphamide, tiếp theo là docetaxel), nhóm AC → DH (doxorubicin cộng với cyclophosphamide, theo sau bởi docetaxel cộng với trastuzumab), và nhóm DCarbH (doceta xel, carboplatin và trastuzumab) tương ứng. Đối với CHF triệu chứng (mức độ 3-4), tỷ lệ tại 5 năm là 0.6%, 1.9% và 0.4% trong nhóm AC → D, nhóm AC → DH, và nhóm điều trị DCarbH, tương ứng. Nguy cơ tổng thể của bệnh tim có triệu chứng là thấp và tương tự cho các bệnh nhân trong nhóm AC → D và nhóm DCarbH, liên quan đến hai nhóm AC → D và DCarbH có tăng nguy cơ xuất hiện bệnh tim có triệu chứng cho bệnh nhân trong nhóm AC → DH, thấy rõ một sự gia tăng liên tục trong tỷ lệ tích lũy của bệnh tim có triệu chứng hoặc LVEF lên đến 2.3% so với khoảng 1% khi so sánh hai nhóm (AC → D và DCarbH).Khi Herceptin được sử dụng sau khi hoàn thành hóa trị bổ trợ NYHA, suy tim độ III-IV đã được quan sát thấy trong 0.6% bệnh nhân trong nhóm theo dõi sau một năm điều trị, trung vị thời gian theo dõi là 12 tháng. Sau khi theo dõi trung bình 3.6 năm tỷ lệ suy tim sung huyết nặng và rối loạn chức năng thất trái sau 1 năm điều trị Herceptin vẫn ở mức thấp là 0.8% và 9.8%, tương ứng.Trong nghiên cứu BO16348, sau trung vị thời gian theo dõi là 8 năm, tỷ lệ xuất hiện suy tim sung huyết nặng (NYHA III & IV) sau khi sử dụng Herceptin 1 năm (phân tích gộp hai nhóm điều trị với Herceptin) là 0.8% và tỷ lệ suy chức năng thất trái có triệu chứng nhẹ và không triệu chứng + là 4.6%.Sự hồi phục suy tim sung huyết nặng (được định nghĩa là một loạt đo giá trị LVEF có ít nhất 2 giá trị liên tục ≥ 50% sau biến cố) được quan sát thấy ở 71.4% bệnh nhân sử dụng Herceptin. Sự hồi phục suy chức năng thất trái có triệu chứng nhẹ hoặc không triệu chứng được quan sát thấy ở 79.5% số bệnh nhân sử dụng Herceptin. Khoảng 17% kết cuộc tim mạch xảy ra khi hoàn tất điều trị với Herceptin.Trong phân tích gộp của các nghiên cứu NSABP B-31 và NCCTG N9831, với thời gian theo dõi trung vị 8.1 năm cho nhóm AC → PH (doxorubicin kết hợp với cyclophosphamide, tiếp theo là dùng paclitaxel kết hợp trastuzumab), tần suất khởi phát các trường hợp rối loạn chức năng thất trái, xác định bởi LVEF, là không thay đổi so với phân tích được thực hiện ở nhóm AC → PH với thời gian thay đổi trung vị là 2 năm: 18.5% bệnh nhân ở nhóm AC → PH có LVEF giảm từ ≥ 10% đến < 50%. Đã có báo cáo về phục hồi rối loạn chức năng thất trái: trên 64.5% bệnh nhân, những người có triệu chứng của suy tim sung huyết ở nhóm AC → PH đã chuyển sang nhóm không triệu chứng vào cuối giai đoạn theo dõi, và 90.3% có sự hồi phục một phần hoặc hoàn toàn giá trị LVEF.+ Ung thư vú giai đoạn sớm (điều trị trước và sau phẫu thuật): Trong các thử nghiệm lâm sàng đã tiến hành, trên tổng thể khi điều trị hỗ trợ trước phẫu thuật bằng Herceptin dùng đồng thời với hóa trị có chứa 3-4 chu kỳ của một anthracycline (liều tích lũy doxorubicin 180mg/m2 hoặc liều epirubicin 360mg/m2), tỷ lệ rối loạn chức năng tim có triệu chứng lên đến 1.7% ở nhóm Herceptin. Tuy nhiên, trong thử nghiệm Herceptin SC, theo dõi trung bình 20.6 tháng tỷ lệ xuất hiện rối loạn chức năng tim có triệu chứng là 0.7% ở nhóm Herceptin IV và 1% ở nhóm Herceptin SC.+ Ung thư dạ dày tiến triển: Trong nghiên cứu BO18255, lúc tầm soát, giá trị LVEF trung vị là 64% (trong khoảng 48%-90%) trong nhóm điều trị với Fluoropyrimidine/Cisplatin (FP) và 65% (trong khoảng 50%-86%) trong nhóm Herceptin cộng với Fluoropyrimidine/Cisplatin (H+FP).Phần lớn các tình huống giảm LVEF được ghi nhận trong BO18255 là không triệu chứng, ngoại trừ một bệnh nhân trong nhóm có sử dụng Herceptin có LVEF giảm cùng lúc với suy tim.Nhìn chung, không có sự khác nhau có ý nghĩa về sự bất thường chức năng tim giữa nhóm điều trị và nhóm so sánh.

Độc tính trên hệ tạo huyết

Ung thư vú: Độc tính trên hệ tạo máu không thường gặp khi sử dụng Herceptin đơn trị trong bệnh cảnh di căn, giảm bạch cầu, tiểu cầu và thiếu máu grade 3 theo tiêu chuẩn WHO xảy ra < 1% các bệnh nhân. Không ghi nhận được độc tính grade 4 theo tiêu chuẩn WHO. Độc tính trên hệ tạo huyết grade 3 và 4 theo tiêu chuẩn WHO tăng ở nhóm bệnh nhân sử dụng Herceptin và paclitaxel so với nhóm chỉ sử dụng paclitaxel đơn trị (34% so với 21%). Độc tính trên hệ tạo huyết cũng đồng thời tăng ở những bệnh nhân sử dụng Herceptin và docetaxel, so với docetaxel đơn trị (giảm bạch cầu hạt grade 3/4 32% so với 22%, sử dụng tiêu chuẩn NCI-CTC).

Tỷ lệ sốt giảm bạch cầu hạt/ nhiễm trùng huyết do giảm bạch cầu cũng tăng cao ở những bệnh nhân điều trị với Herceptin + docetaxel (23% so với 17% ở nhóm bệnh nhân điều trị docetaxel đơn trị).

Sử dụng tiêu chuẩn NCI-CTC, trong nghiên cứu BO16348, 0.4% số bệnh nhân điều trị với Herceptin gặp biến cố bất lợi grade 3 hoặc 4, so với 0.6% trong nhóm quan sát.

Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa. Biến cố bất lợi hay được báo cáo nhất, grade ≥ 3 diễn ra với tỷ lệ ít nhất là 1% trong điều trị theo nghiên cứu được xếp loại dưới nhóm Những Rối Loạn Hệ Máu và Bạch Huyết được liệt kê bên dưới:Tổng tỷ lệ bệnh nhân có phản ứng bất lợi ≥ grade 3 NCI-CTCAE v3.0 được xếp loại là 38% trong nhánh FP và 40% trong nhóm H+FP.Toàn bộ, không có sự khác biệt có ý nghĩa về độc tính trên hệ tạo huyết giữa nhóm điều trị và nhóm nghiên cứu .Độc tính trên gan và thận

Ung thư vú: Độc tính trên gan grade 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn WHO được quan sát thấy ở 12% số bệnh nhân sau sử dụng Herceptin đơn trị, trong bệnh cảnh di căn. Độc tính này liên quan đến sự diễn tiến bệnh ở gan trong 60% các trường hợp.

Độc tính trên gan grade 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn WHO ít được quan sát thấy ở bệnh nhân sau sử dụng Herceptin và paclitaxel hơn là paclitaxel đơn trị (7% so với 15%). Độc tính trên thận grade 3 hoặc 4 theo tiêu chuẩn WHO không được quan sát thấy.+ Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa: Trong nghiên cứu BO18255, không có sự khác nhau có ý nghĩa về độc tính trên gan và thận được quan sát thấy giữa hai nhóm điều trị.Độc tính trên thận grade ≥ 3 theo NCI-CTCAE (phiên bản 3.0) không cao hơn có ý nghĩa trong nhóm bệnh nhân dùng Herceptin so với nhóm dùng FP (lần lượt là 3% và 2%).Rối loạn hệ gan mật (tăng bilirubin máu) grade ≥ 3 theo NCI-CTCAE (phiên bản 3.0) là biến cố bất lợi duy nhất được báo cáo và không cao hơn có ý nghĩa ở những bệnh nhân dùng Herceptin so với nhóm bệnh nhân trong nhánh FP (lần lượt 1% và < 1%).Tiêu chảy+ Ung thư vú: Tiêu chảy được quan sát thấy ở 27% số bệnh nhân sau sử dụng Herceptin đơn trị, trong bệnh cảnh di căn. Sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân bị tiêu chảy, lúc đầu có mức độ nhẹ đến vừa, cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân điều trị Herceptin phối hợp với paclitaxel so với bệnh nhân dùng paclitaxel đơn trị.

Trong nghiên cứu BO16348, 8% số bệnh nhân dùng Herceptin bị tiêu chảy trong năm điều trị đầu tiên.

Ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa: Trong nghiên cứu BO18255, 109 bệnh nhân (37%) tham gia vào nhóm điều trị có Herceptin so với 80 bệnh nhân (28%) trong nhóm so sánh bị tiêu chảy ở mọi mức độ. Sử dụng tiêu chuẩn về độ nặng của NCI-CTCAE (v3.0), tỷ lệ bệnh nhân bị tiêu chảy grade ≥ 3 là 4% trong nhóm FP so với 9% trong nhóm H+FP.Nhiễm trùng: Người ta cũng thấy có tăng tỷ lệ nhiễm trùng, chủ yếu là nhiễm trùng nhẹ đường hô hấp trên ít có ý nghĩa lâm sàng hoặc nhiễm trùng ống thông ở những bệnh nhân được điều trị với Herceptin.Chuyển đổi điều trị giữa Herceptin dạng truyền tĩnh mạch và Herceptin dạng tiêm dưới da và ngược lại: Nghiên cứu MO22982 đánh giá khả năng chuyển đổi giữa Herceptin đường truyền tĩnh mạch và Herceptin tiêm dưới da với mục tiêu chính là đánh giá mức độ ưa thích của bệnh nhân với trastuzumab truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Trong thử nghiệm này, 2 nhóm bệnh nhân (một nhóm dùng lọ tiêm dưới da và một nhóm dùng tiêm dưới da SID) được theo dõi với thiết kế nghiên cứu 2 nhóm, bắt chéo trong đó bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên vào 1 trong 2 liệu trình điều trị Herceptin 3 tuần 1 lần (truyền tĩnh mạch (liệu trình 1-4) → tiêm dưới da (liệu trình 5-8), hoặc tiêm dưới da (liệu trình 1-4) → truyền tĩnh mạch (liệu trình 5-8)). Bệnh nhân hoặc chưa được điều trị bằng Herceptin truyền tĩnh mạch (20.3%) hoặc đã dùng Herceptin truyền tĩnh mạch trước đó (79.7%). Về tổng thể, việc chuyển đổi Herceptin truyền tĩnh mạch sang Herceptin tiêm dưới da và ngược lại tỏ ra dung nạp tốt. Tỷ lệ biến cố bất lợi nghiêm trọng, biến cố bất lợi độ 3 và phải ngừng điều trị do các biến cố bất lợi trước khi chuyển đổi (liệu trình 1-4) ở mức thấp (< 5%), tương tự tỷ lệ sau khi chuyển đổi (liệu trình 5-8). Không có các biến cố bất lợi độ 4 hoặc 5 được ghi nhận.• Kinh nghiệm sau khi lưu hành:• Các biểu hiện bất thường khác: Bảng 8 liệt kê các biểu hiện bất thường được ghi nhận trên những bệnh nhân đã sử dụng Herceptin. Vì không có các mối liên hệ có tính nhân quả của các biểu hiện này với việc sử dụng Herceptin nên các biểu hiện này không được liệt kê vào các báo cáo phản ứng bất lợi theo quy định.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ 2-8⁰ C.

Tuổi thọ của dung dịch sau khi pha: Dung dịch sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong vòng48 giờ ở nhiệt độ 2⁰ C-8⁰ C (không để đông lạnh) sau khi hòa tan với nước pha tiêm.

Về mặt vi sinh học, dung dịch Herceptin sau khi pha loãng nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8⁰ C, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

Tuổi thọ của dung dịch truyền có chứa thuốc sau khi pha: Dung dịch truyền (dung dịch truyền sodium chloride 0,9%) có chứa thuốc sau khi pha ổn định về mặt vật lý và hóa học trong 24 giờ (không bảo quản trên 30⁰ C).Về mặt vi sinh học, dung dịch truyền Herceptin nên được sử dụng ngay lập tức. Nếu không sử dụng ngay, người sử dụng phải chịu trách nhiệm về thời gian và điều kiện bảo quản trước khi sử dụng, thường không vượt quá 24 giờ ở nhiệt độ 2-8⁰C, trừ khi thao tác pha thuốc được tiến hành ở những điều kiện vô trùng được công nhận và kiểm soát.

Phân loại

Liệu pháp nhắm trúng đích [Targeted Cancer Therapy].

Trình bày/đóng gói

Bột đông cô pha dung dịch truyền: hộp 1 lọ.