Hafenthyl 145/Hafenthyl Supra 160/Mibefen Supra 160: thuốc điều trị tăng triglycerid máu

Thành phần

Hafenthyl 145 Mỗi viên: Fenofibrat 145mg.

Hafenthyl Supra 160 Mỗi viên: Fenofibrat (vi hạt) 160mg.

Dược lực học

Phân loại dược lý: Thuốc hạ lipid huyết (nhóm fibrat).

Mã ATC: C10AB05.

Cơ chế tác dụng

Fenofibrat là một dẫn chất của acid fibric có tác dụng hạ lipid máu ở người. Fenofibrat tác động gián tiếp thông qua việc kích hoạt thụ thể PPARα (Peroxisome Proliferator Activated Receptor alpha), làm tăng quá trình phân giải lipid và đào thải các tiểu phân giàu triglycerid có khả năng gây xơ vữa trong huyết tương bằng cách hoạt hóa lipoprotein lipase và giảm quá trình tổng hợp apoprotein C-III. Kích hoạt PPARα cũng có thể làm tăng tổng hợp các apoprotein A-I và A-II.

Thuốc có thể làm giảm nồng độ cholesterol trong máu 20-25% và triglycerid 40-50%. Có sự giảm cholesterol của các lipoprotein tỷ trọng thấp và rất thấp (LDL, VLDL) là những thành phần gây xơ vữa mạch và tăng cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao (HDL). Mối liên quan giữa tăng cholesterol máu và xơ vữa động mạch đã được xác lập, và cả mối liên quan giữa xơ vữa động mạch và nguy cơ mạch vành. Nồng độ HDL hạ có liên quan đến nguy cơ mạch vành cao. Nồng độ triglycerid cao cũng có liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch

Fenofibrat được dùng để điều trị tăng lipoprotein-huyết typ IIa, typ IIb, typ III, typ IV và typ V cùng với một chế độ ăn rất hạn chế về lipid. Điều trị bằng fenofibrat cần phải liên tục.

Có bằng chứng cho thấy việc điều trị với các fibrat có thể giảm nguy cơ mắc các biến cố bệnh mạch vành, tuy nhiên chưa nhận thấy giảm tử vong trong phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát của bệnh tim mạch. Mặc dù các fibrat có thể làm giảm nguy cơ các biến cố mạch vành ở người có HDL-cholesterol thấp hoặc triglycerid cao, nhưng nên dùng các statin (chất ức chế HMG-CoA reductase) trước tiên. Các fibrat chỉ là thuốc điều trị hàng đầu đối với những bệnh nhân có nồng độ triglycerid máu cao hơn 10 mmol/lít hoặc người không dung nạp được statin.

Fenofibrat cũng có thể làm giảm kết tập tiểu cầu.

Fenofibrat cũng làm giảm acid uric máu ở người bình thường và người tăng acid uric máu do làm tăng đào thải acid uric ra nước tiểu.

Dược động học

Hấp thu: Fenofibrat được hấp thu tốt ở đường tiêu hóa. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được 2-4 giờ sau khi uống thuốc. Nồng độ thuốc trong huyết tương ổn định khi điều trị liên tục ở mọi cá thể. Nồng độ đỉnh trong huyết tương và độ phơi nhiễm toàn bộ của fenofibrat không phụ thuộc vào bữa ăn. Vì vậy, có thể uống thuốc không phụ thuộc vào bữa ăn.

HAFENTHYL Supra 160mg vi hạt (fenofibrat micronised) là một dạng bào chế mới (ứng dụng công nghệ vi hạt hóa), giúp cho sự hấp thu fenofibrat tăng 30%-50%, mang lại hiệu quả cao và an toàn hơn so với các dạng liều chuẩn 300mg. Nồng độ tối đa trong huyết tương (Cmax) đạt được trong vòng 4-5 giờ sau khi uống. Sự hấp thu fenofibrat tăng lên khi dùng chung với thức ăn.

Phân bố: Khoảng 99% fenofibrat trong máu kết hợp với protein huyết tương.

Chuyển hóa: Sau khi uống, fenofibrat nhanh chóng bị thủy phân bởi esterase thành các chất chuyển hóa có hoạt tính là acid fenofibric, chủ yếu là liên hợp với acid glucuronic. Fenofibrat không chuyển hóa qua microsom gan. Không tìm thấy dạng chưa chuyển hóa trong huyết tương. Fenofibrat không phải là cơ chất của CYP3A4 và không liên quan đến các chuyển hóa qua microsom ở gan.

Thải trừ: Fenofibrat được thải trừ qua nước tiểu (60%) ở dạng các chất chuyển hóa và phân (khoảng 25%), tất cả thuốc được đào thải trong vòng 6 ngày. Fenofibrat được đào thải chủ yếu dưới dạng acid fenofibric và dạng liên hợp glucuronid. Ở người có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải vào khoảng 20 giờ nhưng thời gian này tăng lên rất nhiều ở bệnh nhân mắc bệnh thận và acid fenofibric tích lũy đáng kể ở bệnh nhân suy thận uống fenofibrat hằng ngày. Ở bệnh nhân cao tuổi, độ thanh thải toàn phần của acid fenofibric trong huyết tương không thay đổi. Nghiên cứu về động học sau khi cho uống liều đơn và điều trị liên tục cho thấy thuốc này không tích lũy. Acid fenofibric không bị loại bỏ qua quá trình thẩm phân máu.

Chỉ định và công dụng

Hafenthyl được chỉ định như một biện pháp hỗ trợ cho chế độ ăn uống và các biện pháp không dùng thuốc khác (như tập thể dục, giảm cân), trong những trường hợp sau:

Điều trị tăng triglycerid máu nghiêm trọng kèm hoặc không kèm với nồng độ HDL cholesterol thấp.

Điều trị tăng lipid máu hỗn hợp khi thuốc nhóm statin bị chống chỉ định hoặc không dung nạp.

Điều trị tăng lipid máu hỗn hợp ở những bệnh nhân có nguy cơ bệnh tim mạch cao kết hợp với một statin, khi triglycerid và HDL cholesterol chưa được kiểm soát đầy đủ.

Liều lượng và cách dùng

Các chế độ ăn uống bắt đầu trước khi dùng thuốc nên được tiếp tục. Đáp ứng với điều trị nên được theo dõi thông qua định lượng các trị số lipid trong huyết thanh. Nếu sau vài tháng (khoảng 3 tháng) vẫn chưa đạt được đáp ứng đầy đủ nên cân nhắc các biện pháp điều trị bổ sung hoặc biện pháp điều trị khác.

Liều lượng

Người lớn:

Liều khuyến cáo 1 viên/lần/ngày.

Bệnh nhân đang sử dụng viên nang fenofibrat 200mg (vi hạt) hoặc viên nén bao phim fenofibrat 160mg có thể chuyển sang điều trị bằng viên nén bao phim Hafenthyl 145mg 1 viên/ngày mà không cần chỉnh liều.

Bệnh nhân đang dùng viên nang fenofibrat 200mg có thể chuyển sang dùng viên nén bao phim Hafenthyl Supra 160 mg mà không cần điều chỉnh liều.

Các đối tượng lâm sàng đặc biệt:

Trẻ em: Tính an toàn và hiệu quả của fenofibrat ở trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Hiện chưa có dữ liệu. Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng fenofibrat ở đối tượng này.

Bệnh nhân suy thận:

Bệnh nhân suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73m2): Không nên dùng fenofibrat.

Nếu eGFR từ 30 đến 59 mL/phút/1,73m2: Liều fenofibrat không nên quá 100mg dạng chuẩn hoặc 67mg dạng vi hạt mỗi ngày.

Nếu trong quá trình theo dõi, chỉ số eGFR giảm liên tục dưới 30 mLphút/1,73m2, nên ngưng sử dụng fenofibrat.

Bệnh nhân suy gan: Không khuyến cáo sử dụng Hafenthyl Supra 160mg do thiếu dữ liệu.

Bệnh nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi): Không cần điều chỉnh liều. Khuyến cáo dùng liều thông thường, trừ khi chức năng thận bị suy giảm với độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 60 mL/phút/1,73m2.

Cách dùng

Hafenthyl 145mg: Uống vào bất kỳ thời điểm nào trong ngày, trong bữa ăn hoặc ngoài bữa ăn. Nên nuốt cả viên với một cốc nước.

Hafenthyl Supra 160: Uống thuốc trong bữa ăn.

Quá liều

Triệu chứng: Chỉ có những trường hợp quá liều fenofibrat riêng lẻ được ghi nhận. Trong phần lớn các trường hợp, không có các triệu chứng quá liều được báo cáo.

Cách xử trí: Không có thuốc giải độc đặc hiệu. Nếu nghi ngờ quá liều, điều trị triệu chứng và các biện pháp hỗ trợ thích hợp nếu cần. Thẩm phân máu không loại bỏ được fenofibrat ra khỏi cơ thể.

Chống chỉ định

Quá mẫn với fenofibrat hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Suy gan (kể cả xơ gan tắc mật và bất thường chức năng gan trong thời gian dài mà không xác định được nguyên nhân).

Suy thận nặng (eGFR < 30 mL/phút/1,73m2).

Bệnh ở túi mật.

Trẻ em.

Phụ nữ mang thai và cho con bú.

Tiền sử có phản ứng mẫn cảm với ánh sáng hoặc nhiễm độc ánh sáng trong thời gian điều trị bằng các fibrat hoặc ketoprofen.

Viêm tụy cấp tính hoặc mạn tính, trừ trường hợp viêm tụy cấp tính do tăng triglycerid máu nghiêm trọng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai: Không có dữ liệu đầy đủ về việc sử dụng fenofibrat ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy bất kỳ tác hại gây quái thai nào. Tác dụng gây nhiễm độc phôi thai đã được quan sát thấy ở các liều trong phạm vi gây độc cho mẹ. Khả năng gây độc trên người chưa rõ. Do đó, chỉ dùng fenofibrat trong thời kỳ mang thai sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích và nguy cơ.

Phụ nữ cho con bú: Không rõ fenofibrat và các chất chuyển hóa có bài tiết vào sữa người hay không. Nguy cơ đối với trẻ bú mẹ không thể loại trừ. Vì vậy, không nên dùng fenofibrat trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác

Thuốc chống đông máu đường uống: Fenofibrat làm tăng tác dụng của thuốc chống đông máu đường uống và có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Khuyến cáo nên giảm liều thuốc chống đông đường uống khoảng 1/3 khi bắt đầu điều trị và chỉnh liều từ từ nếu cần thiết, dựa theo việc theo dõi chỉ số INR.

Nhựa gắn acid mật (cholestyramin, colestipol): Giảm hấp thu fenofibrat.

Cyclosporin: Suy giảm chức năng thận nghiêm trọng có hồi phục đã được báo cáo khi dùng đồng thời fenofibrat và cyclosporin. Cần theo dõi chức năng thận chặt chẽ và ngưng điều trị với fenofibrat trong trường hợp các chỉ số xét nghiệm thay đổi nghiêm trọng.

Thuốc ức chế HMG-CoA reductase (statin) và các fibrat khác: Nguy cơ ngộ độc cơ nghiêm trọng (tăng creatinin kinase, myoglobin niệu, tiêu cơ vân), viêm tụy cấp tăng khi dùng đồng thời fenofibrat với thuốc ức chế HMG-CoA reductase hoặc các fibrat khác. Cần thận trọng khi phối hợp thuốc và bệnh nhân cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu ngộ độc cơ. Có thể giảm AUC của atorvastatin và tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của pravastatin. Hiện nay chưa có bằng chứng cho thấy fenofibratcó ảnh hưởng tới dược động học của simvastatin.

Glitazon: Một vài trường hợp giảm nghịch lý HDL-cholesterol có hồi phục đã được báo cáo khi sử dụng đồng thời fenofibrat với glitazon. Do đó, cần theo dõi HDL-cholesterol khi phối hợp thuốc và ngưng một trong hai thuốc nếu nồng độ HDL-cholesterol quá thấp.

Enzym cytochrom P450: Các nghiên cứu in vitro sử dụng microsom gan người chỉ ra rằng fenofibrat và acid fenofibric không ức chế cytochrom (CYP) P450 như CYP3A4, CYP2D6, CYP2E1 hoặc CYP1A2; ức chế yếu CYP2C19 và CYP2A6; ức chế từ nhẹ đến trung bình CYP2C9 ở nồng độ điều trị. Bệnh nhân dùng đồng thời fenofibrat với các thuốc chuyển hóa qua CYP2C19, CYP2A6 và đặc biệt là CYP2C9 có chỉ số điều trị hẹp, nên được theo dõi cẩn thận và chỉnh liều nếu cần thiết.

Tương tự các fibrat khác, fenofibrat kích thích các enzym oxy hóa đa chức năng của ty thể liên quan đến chuyển hóa acid béo ở loài gặm nhấm và có thể tương tác với các thuốc chuyển hóa qua các enzym này.

Không được dùng kết hợp các thuốc độc với gan (thuốc ức chế MAO, perhexilin maleat...) với fenofibrat.

Tác dụng ngoại ý

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất được báo cáo trong quá trình điều trị với fenofibrat là các rối loạn tiêu hóa, dạ dày, ruột. Các tác dụng không mong muốn được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000) và không rõ tần suất (tần suất không ước tính được từ dữ liệu sẵn có).

Máu và hệ bạch huyết: Giảm hemoglobin, giảm bạch cầu (hiếm gặp).

Hệ miễn dịch: Quá mẫn (hiếm gặp).

Thần kinh: Đau đầu (ít gặp).

Mạch máu: Nghẽn mạch huyết khối (nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh mạch sâu) (ít gặp).

Hô hấp: Bệnh phổi mô kẽ (không rõ tần suất).

Tiêu hóa: Các triệu chứng và dấu hiệu tiêu hóa (đau bụng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đầy hơi) (thường gặp). Viêm tụy (ít gặp).

Gan mật: Tăng transaminase (thường gặp). Sỏi mật (ít gặp). Viêm gan (hiếm gặp). Vàng da, biến chứng của sỏi mật (viêm túi mật, viêm đường dẫn mật, cơn đau quặn gan) (không rõ tần suất).

Da và mô dưới da: Quá mẫn ở da (phát ban, ngứa, mày đay) (ít gặp). Rụng tóc, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng (hiếm gặp). Phản ứng da nghiêm trọng (hồng ban đa dạng, hội chứng Stevens-Johson, hội chứng hoại tử da nhiễm độc) (không rõ tần suất).

Cơ, xương và mô liên kết: Rối loạn cơ (đau cơ, viêm cơ, co thắt cơ và yếu cơ) (ít gặp). Tiêu cơ vân (không rõ tần suất).

Vú và hệ sinh sản: Rối loạn chức năng tình dục (ít gặp).

Rối loạn tổng quát: Mệt mỏi (không rõ tần suất).

Xét nghiệm: Tăng nồng độ homocystein trong máu (thường gặp). Tăng nồng độ creatinin huyết (ít gặp). Tăng nồng độ ure huyết (hiếm gặp).

Thận trọng

Các nguyên nhân thứ phát gây tăng lipid huyết: Nguyên nhân thứ phát gây tăng lipid huyết như đái tháo đường týp 2 không kiểm soát, suy giáp, hội chứng thận hư, rối loạn protein huyết, bệnh gan tắc nghẽn, điều trị bằng thuốc hoặc nghiện rượu nên được điều trị đầy đủ trước khi dùng fenofibrat. Nguyên nhân thứ phát gây tăng cholesterol huyết liên quan đến điều trị bằng thuốc đã biết như thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, estrogen, progestogen, thuốc tránh thai đường uống kết hợp, thuốc ức chế miễn dịch và thuốc ức chế protease. Trong những trường hợp này, cần xác định tăng lipid huyết là tiên phát hay thứ phát (có thể định lượng các trị số lipid gây ra bởi các tác nhân điều trị này).

Chức năng gan: Nhất thiết phải thăm dò chức năng gan và thận của bệnh nhân trước khi bắt đầu dùng fibrat. Giống như các thuốc hạ lipid khác, tăng nồng độ transaminase đã được báo cáo ở một số bệnh nhân. Đa số các trường hợp, sự tăng cao những chỉ số này là tạm thời, mức độ nhỏ và không có triệu chứng. Khuyến cáo theo dõi nồng độ transaminase mỗi 3 tháng trong suốt 12 tháng đầu điều trị và định kỳ sau đó. Cần chú ý những bệnh nhân tăng nồng độ transaminase và ngưng điều trị nếu nồng độ AST (SGOT) và ALT (SGPT) tăng cao hơn 3 lần mức bình thường của giới hạn trên (> 100 đơn vị quốc tế). Khi có các dấu hiệu của bệnh viêm gan xảy ra (vàng da, ngứa), và chẩn đoán được xác nhận thông qua các xét nghiệm, nên ngưng điều trị với fenofibrat. Không kết hợp fenofibrat với các thuốc có tác dụng độc với gan. Biến chứng mật dễ xảy ra ở bệnh nhân xơ ứ gan mật hoặc có sỏi mật.

Tuyến tụy: Viên tụy đã được báo cáo ở bệnh nhân dùng fenofibrat. Biến cố này có thể là kết quả điều trị thất bại ở những bệnh nhân tăng triglycerid huyết nặng, là một tác dụng trực tiếp của thuốc, hoặc là một hiện tượng thứ phát qua việc hình thành sỏi hoặc cặn lắng trong đường mật kèm tắc nghẽn ống mật.

Cơ: Ngộ độc cơ, bao gồm các trường hợp hiếm gặp như tiêu cơ vân kèm hoặc không kèm suy thận đã được báo cáo khi dùng các fibrat và các thuốc hạ lipid khác. Tỉ lệ mắc phải rối loạn này tăng lên trong trường hợp hạ albumin huyết và suy giảm chức năng thận từ trước. Bệnh nhân có yếu tố tiền đề mắc bệnh về cơ và/hoặc tiêu cơ vân, bao gồm trên 70 tuổi, tiền sử bản thân hoặc gia đình mắc chứng rối loạn cơ di truyền, suy thận, suy giáp và uống nhiều rượu, có thể tăng nguy cơ tiêu cơ vân tiến triển. Ở những đối tượng này, nên cân nhắc kỹ giữa các lợi ích và nguy cơ của việc điều trị với fenofibrat.

Ngộ độc cơ nên được nghi ngờ ở những bệnh nhân có biểu hiện đau cơ lan tỏa, viêm cơ, chuột rút và yếu cơ và/hoặc có tăng chỉ số CPK (nồng độ cao quá 5 lần so với mức bình thường của giới hạn trên). Trong những trường hợp này nên ngưng sử dụng fenofibrat.

Nguy cơ ngộ độc cơ có thể tăng khi dùng đồng thời với các thuốc nhóm fibrat khác hoặc thuốc ức chế HMG-CoA reductase, đặc biệt trong trường hợp có tiền sử bệnh về cơ. Do đó, phối hợp thuốc nên dành riêng cho các bệnh nhân bị rối loạn lipid huyết nặng kèm nguy cơ tim mạch cao mà không có tiền sử bệnh về cơ, và cần theo dõi chặt chẽ khả năng ngộ độc cơ.

Chức năng thận: Hafenthyl Supra 160 mg chống chỉ định trong trường hợp suy thận nặng. Hafenthyl Supra 160 mg nên được dùng thận trọng ở những bệnh nhân suy thận nhẹ tới trung bình. Nên điều chỉnh liều ở những bệnh nhân có độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) 30-59 mL/phút/1,73m2.

Tăng creatinin huyết thanh có hồi phục đã được báo cáo ở bệnh nhân đơn trị liệu với fenofibrat hoặc phối hợp với các statin. Tăng creatinin huyết thanh thường ổn định theo thời gian và có xu hướng trở về mức bình thường khi ngưng điều trị, không có bằng chứng cho thấy creatinin huyết thanh tiếp tục tăng khi điều trị dài hạn.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, 10% bệnh nhân điều trị phối hợp fenofibrat và simvastatin và 4,4% bệnh nhân đơn trị liệu với statin có mức tăng creatinin nhiều hơn 30 μmol/L so với mức bình thường. 0,3% bệnh nhân đang điều trị phối hợp tăng creatinin liên quan đến lâm sàng với giá trị định lượng > 200 μmol/L.

Nên ngưng điều trị khi nồng độ creatinin cao hơn 50% mức bình thường của giới hạn trên.

Ở bệnh nhân uống thuốc chống đông máu: Khi bắt đầu dùng fibrat, cần giảm liều thuốc chống đông xuống chỉ còn một phần ba liều cũ và điều chỉnh liều nếu cần. Cần theo dõi thường xuyên hơn lượng prothrombin máu. Điều chỉnh liều thuốc chống đông trong quá trình dùng và sau khi ngừng dùng fibrat 8 ngày.

Nếu sau vài tháng dùng thuốc (3-6 tháng) mà thấy lượng lipid trong máu thay đổi không đáng kể thì phải xem xét trị liệu khác (bổ sung hoặc khác).

Tá dược: Thuốc có chứa tá dược lactose. Những bệnh nhân có vấn đề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose-galactose không nên dùng thuốc này.

Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc: Fenofibrat không có hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Bảo quản

Nơi khô, dưới 30oC. Tránh ánh sáng.

Trình bày và đóng gói

Hafenthyl 145 Viên nén bao phim: hộp 3 vỉ x 10 viên, hộp 10 vỉ x 10 viên.

Hafenthyl Supra 160 Viên nén bao phim: hộp 3 vỉ x 10 viên, hộp 5 vỉ x 10 viên, hộp 10 vỉ x 10 viên.