Glucophage 500

Viên bao 500 mg: hộp 50 viên.

Thành phần cho 1 viên

Metformine chlorhydrate: 500 mg, tương ứng: Metformine base 390 mg.

Dược lực

Metformine là một biguanide dùng điều trị bệnh tiểu đường, thuốc này khác với các thuốc sulfamide hạ đường huyết ở cơ chế tác dụng, chỉ định và các lưu ý khi sử dụng.

Metformine không kích thích việc tiết insuline như trường hợp các sulfamide. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở người không mắc bệnh tiểu đường. Thuốc làm giảm tình trạng tăng đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường mà không gây ra các tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc dùng kết hợp với thuốc khác).

Phương thức tác dụng ngoại biên của metformine được thể hiện qua việc:

Gia tăng sử dụng glucose ở tế bào.

Cải thiện liên kết insuline-thụ thể (récepteur) và chắc chắn có tác dụng hậu thụ thể.

Ức chế sự tân tạo glucose ở gan.

Chậm hấp thu glucose ở ruột.

Ở người, ngoài tác dụng điều trị tiểu đường, metformine còn tạo thuận lợi cho sự chuyển hóa của lipide. Điều này đã được chứng minh qua các nghiên cứu có kiểm soát trung hạn và dài hạn: metformine làm giảm cholestérol toàn phần và LDL-cholestérol, cũng như triglycéride toàn phần.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi uống thuốc, sự hấp thu của metformine qua đường tiêu hóa bị chi phối bởi một cơ chế được bão hòa và không hoàn chỉnh. Có 20-30% thuốc uống vào được tìm thấy trong phân. Độ khả dụng sinh học tuyệt đối của các viên thuốc trung bình vào khoảng 50-60%.

Uống thuốc trong bữa ăn sẽ làm giảm và làm chậm sự hấp thu của metformine.
Phân bố: metformine được khuếch tán nhanh đến các mô, tỉ lệ liên kết với protéine huyết tương không đáng kể.

Chuyển hóa và đào thải

Metformine hầu như không bị chuyển hóa. Thuốc được đào thải chủ yếu qua thận. Sự thanh thải của thuốc ở người có chức năng thận bình thường vào khoảng 440 ml/phút (gấp 4 lần so với sự thanh thải của créatinine), điều đó chứng tỏ thuốc được lọc tại cầu thận sau đó lại được bài tiết tại ống thận.
Thời gian bán thải của thuốc dao động từ 9 đến 12 giờ.

Trong trường hợp bị suy thận, thời gian bán thải của metformine tăng, dẫn đến nguy cơ tích tụ thuốc.

Chỉ định

Tiểu đường không nhiễm toan thể cétone, không lệ thuộc insuline ở người trưởng thành (tiểu đường type II), đặc biệt ở người có thể trọng béo phì, sau khi đã áp dụng chế độ ăn kiêng mà không cân bằng được đường huyết.

Bổ sung cho liệu pháp insuline:

Tong điều trị tiểu đường type I,

Trong điều trị tiểu đường type II, đặc biệt trong trường hợp bệnh nhân bị béo phì nặng đồng thời kháng với liệu pháp insuline.

Chống chỉ định

Tuyệt đối

Suy thận dù ở mức độ nhẹ, về thực thể hoặc chức năng (nồng độ créatinine trong máu ≥ 135 micromolar/l ở đàn ông và ≥ 110 micromolar/l ở phụ nữ: giá trị giới hạn này giảm đi tùy theo tuổi sinh lý và khối lượng cơ).

Bệnh lý cấp tính có nguy cơ gây thoái hóa chức năng thận: mất nước (tiêu chảy, nôn mửa), sốt, tình trạng nhiễm trùng và/hoặc thiếu oxy nghiêm trọng (tình trạng choáng, nhiễm trùng huyết, nhiễm trùng đường niệu, bệnh lý phổi).

Thăm dò bằng các chất cản quang dẫn xuất iode (UIV, chụp X quang mạch máu): theo nguyên tắc chung, tránh thực hiện trên bệnh nhân tiểu đường; trong trường hợp cần thiết, phải ngưng dùng metformine trước 48 giờ và chỉ dùng thuốc trở lại sau khi chụp X quang thăm dò 48 giờ.

Nhiễm toan thể cétone mất bù, tiền hôn mê tiểu đường.

Biểu hiện lâm sàng của một bệnh cấp hoặc mãn có thể dẫn đến thiếu oxy nghiêm trọng ở mô (suy tim hoặc suy hô hấp, gần đây bị nhồi máu cơ tim...).

Suy tế bào gan, ngộ độc ruột cấp tính.

Phụ nữ có thai và cho con bú.

Tương đối

Alcool, danazol (xem mục Tương tác thuốc).

Chú ý đề phòng và thận trọng lúc dùng

Chú ý đề phòng

Cảnh giác nhiễm toan acide lactique:

Metformine có thể dẫn đến hoặc tạo điều kiện gây tình trạng nhiễm toan acide lactique. Biến chứng chuyển hóa này gây tỷ lệ tử vong cao trong trường hợp không điều trị sớm. Nếu theo dõi chặt chẽ các yếu tố nguy cơ thì có thể giảm tỷ lệ mắc nhiễm toan acide lactique.

Tình huống gây nhiễm toan:

Suy thận cấp, thực thể hoặc chức năng, đóng một vai trò chủ yếu, điều này chứng tỏ có sự tích tụ metformine do khiếm khuyết thải trừ qua đường tiểu; tiểu đường không ổn định, tình trạng tích tụ thể cétone, nhịn đói kéo dài, nghiện rượu, suy tế bào gan cũng như mọi tình trạng giảm oxy huyết là những yếu tố phát sinh bệnh.

Dấu hiệu báo trước: Trên bệnh nhân đang điều trị bằng thuốc, thầy thuốc phải cảnh giác khi xuất hiện tình trạng vọp bẻ cơ (chuột rút), kèm theo rối loạn tiêu hóa, đau bụng và suy nhược toàn diện. Phải ngưng điều trị ngay, khi nồng độ acide lactique trong máu tĩnh mạch tăng cao hơn bình thường, kèm theo tình trạng tăng créatinine trong máu.

Ghi chú: khi lấy máu để định lượng acide lactique, để bệnh nhân ở tình trạng thư giãn, không buộc ga-rô, định lượng ngay tức khắc hoặc ướp đá khi vận chuyển.

Chẩn đoán: nhiễm toan acide lactique thể hiện qua tình trạng khó thở kiểu nhiễm toan, đau bụng, hạ thân nhiệt, sau đó là tình trạng hôn mê. Chẩn đoán sinh học bao gồm: giảm pH máu, nồng độ acide lactique trong máu cao hơn 5 mmol/l, tăng tỷ lệ lactate/pyruvate. Khi nghi ngờ có nhiễm toan chuyển hóa, nên ngừng ngay việc điều trị bằng metformine và cho bệnh nhân nhập viện khẩn cấp.
Tỷ lệ mắc bệnh: ở Pháp, trong số các bệnh nhân tiểu đường điều trị bằng metformine, tỷ lệ nhiễm toan acide lactique là một ca trên 40.000 năm/bệnh nhân.

Thận trọng lúc dùng

Trong mọi trường hợp, khi điều trị bằng thuốc vẫn phải áp dụng chế độ ăn kiêng ít glucide, hoặc chế độ ăn kiêng ít năng lượng và ít glucide nếu bệnh nhân bị béo phì.

Cần tiến hành đều đặn các xét nghiệm kiểm tra sinh học thông thường của bệnh nhân tiểu đường.

Phải định lượng nồng độ créatinine trước khi điều trị (créatinine trong máu bình thường < 135micromolar/l ở đàn ông và < 110micromolar/l ở phụ nữ) và sau đó phải kiểm tra đều đặn:

Mỗi năm một lần ở những đối tượng có chức năng thận bình thường.

Mỗi năm từ 2 đến 4 lần nếu nồng độ créatinine trong máu nằm ở giới hạn trên khoảng giới hạn bình thường, đặc biệt là ở bệnh nhân lớn tuổi (có giới hạn trên thấp hơn so với chuẩn).

Ở bệnh nhân lớn tuổi, việc bị suy thận thường hay xảy ra và thường không có triệu chứng, do đó khi điều trị bằng metformine phải giám sát chặt chẽ nồng độ créatinine trong máu.

Phải thận trọng khi có tăng créatinine trong máu, thí dụ như khi bắt đầu điều trị cao huyết áp bằng thuốc lợi tiểu.

Trong trường hợp chụp X quang bằng chất cản quang đường tĩnh mạch (chụp hệ niệu qua đường tĩnh mạch, chụp X quang mạch máu...), phải ngưng sử dụng Glucophage 500 mg 48 giờ trước và chỉ sử dụng trở lại 48 giờ sau khi làm xét nghiệm để tránh nguy cơ xuất hiện bất ngờ nhiễm toan acide lactique.

Phải xem xét đến việc sử dụng insuline trong trường hợp có phẫu thuật hoặc có những nguyên nhân khác gây ra tiểu đường mất bù.

Một số thuốc gây tăng đường huyết (corticọde, thuốc lợi tiểu nhóm thiazide, thuốc uống tránh thai...) có thể làm thay đổi diễn biến tiểu đường. Trong trường hợp này, hoặc phải tăng liều, hoặc phải kết hợp với sulfamide hạ đường huyết, hoặc phải sử dụng insuline.

Dùng metformine riêng lẻ không bao giờ dẫn đến hạ đường huyết; tuy nhiên, phải cảnh giác với việc gia tăng tiềm lực thuốc khi dùng kết hợp với insuline hoặc sulfamide hạ đường huyết.

Lúc có thai và lúc nuôi con bú

Lúc có thai

Những nguy cơ có liên quan đến bệnh tiểu đường:
Bệnh tiểu đường (do mang thai hay đã mắc phải trước khi mang thai) nếu không được cân bằng sẽ là nguồn gốc của việc tăng nguy cơ gây dị tật và chết thai.
Trong giai đoạn xung quanh thai kỳ, bệnh tiểu đường cần phải được điều trị tốt nhằm giảm nguy cơ gây dị tật.

Những nguy cơ có liên quan đến metformine:

Các nghiên cứu trên động vật không cho thấy thuốc có tác dụng gây quái thai. Do không có tác dụng gây quái thai trên động vật, nguy cơ gây dị tật khi sử dụng trên người không xảy ra. Trên thực tế, cho đến nay, các chất gây dị tật bào thai khi dùng cho người đều là những chất gây quái thai khi sử dụng cho động vật trong những công trình nghiên cứu được thực hiện trên cả hai loài.

Trên lâm sàng, một số nghiên cứu đã được thực hiện trên những nhóm ít bệnh nhân không cho thấy metformine có tác dụng gây dị tật bào thai.

Hướng xử lý:

Việc cân bằng lại đường huyết giúp cho tiến trình mang thai được bình thường.
Cần phải điều trị bằng insuline cho dù tiểu đường thuộc vào loại nào (type I hay type II hay do mang thai).

Trong trường hợp tiểu đường do mang thai, nên tạm ngưng dùng dạng uống và chuyển sang dùng insuline: trong trường hợp này, không khuyên bệnh nhân phải phá thai nhưng cần phải thận trọng và tăng cường theo dõi trong suốt thai kỳ.
Nên theo dõi đường huyết cho trẻ trong giai đoạn sơ sinh nếu có mẹ bị bệnh tiểu đường.

Lúc nuôi con bú

Do còn thiếu số liệu về sự bài tiết của thuốc qua sữa mẹ, không chỉ định thuốc này cho bà mẹ trong giai đoạn nuôi con bú.

Tương tác thuốc

Không nên phối hợp

Danazol: do danazol có tác dụng gây tiểu đường. Nếu bắt buộc phải phối hợp, cần thông báo cho bệnh nhân và tăng cường tự theo dõi nồng độ đường trong máu và trong nước tiểu. Nếu cần, nên điều chỉnh liều metformine trong thời gian phối hợp với điều trị bằng danazol và sau khi ngưng phối hợp.

Alcool: làm tăng nguy cơ gây nhiễm toan acide lactique khi bệnh nhân bị ngộ độc rượu cấp, nhất là khi bụng đói hay bị suy dinh dưỡng, bị suy tế bào gan. Cần tránh uống rượu hay các thức uống có chứa alcool trong thời gian điều trị.
Thận trọng khi phối hợp:

Chlorpromazine ở liều cao (100 mg/ngày): làm tăng đường huyết (do làm giảm sự giải phóng insuline). Cần thông báo cho bệnh nhân và tăng cường tự theo dõi nồng độ đường trong máu và trong nước tiểu. Nếu cần, nên điều chỉnh liều metformine trong thời gian phối hợp với điều trị bằng thuốc an thần kinh và sau khi ngưng phối hợp.

Corticọde (glucose; đường toàn thân và tại chỗ: trong khớp, ngoài da và thụt rửa trực tràng) và tétracosactide: làm tăng đường huyết, đôi khi gây nhiễm thể cétone (do corticọde làm giảm sự dung nạp glucide). Cần thông báo cho bệnh nhân và tăng cường tự theo dõi đường huyết, nhất là khi bắt đầu điều trị. Nếu cần, nên điều chỉnh liều metformine trong thời gian phối hợp với điều trị bằng corticọde và sau khi ngưng phối hợp.

Thuốc lợi tiểu: metformine có thể gây nhiễm toan acide lactique, được phát động do suy thận chức năng, có liên quan đến thuốc lợi tiểu và nhất là các thuốc lợi tiểu vùng quai. Không dùng metformine khi créatinine huyết vượt quá 135 micromolar/l ở đàn ông và 110 micromolar/l ở phụ nữ.

Thuốc cản quang có iode: gây nhiễm toan acide lactique, được phát động do suy thận chức năng, gây bởi việc thực hiện xét nghiệm bằng quang tuyến ở bệnh nhân tiểu đường.

Phải ngưng dùng metformine 48 giờ trước khi làm xét nghiệm bằng quang tuyến, và chỉ dùng thuốc trở lại sau khi làm xét nghiệm 2 ngày.

Thuốc giống giao cảm bêta-2: ritodrine, salbutamol, terbutaline (đường tiêm): làm tăng đường huyết do kích thích bêta-2. Tăng cường theo dõi nồng độ đường trong máu và trong nước tiểu. Tùy tình hình, có thể chuyển sang dùng insuline.

Tác dụng ngoại ý

Rối loạn dạ dày ruột: buồn nôn, nôn ói, tiêu chảy; các rối loạn này thường xảy ra trong lúc điều trị ban đầu và tự giảm dần sau đó trong phần lớn các trường hợp. Có thể làm dịu bớt các rối loạn này bằng cách dùng tạm loại bột trơ (có tác dụng băng niêm mạc dạ dày ruột) hoặc các dẫn xuất atropine hoặc các thuốc chống co thắt. Để ngăn ngừa các rối loạn tiêu hóa, nên uống metformine trong bữa ăn hoặc vào cuối bữa ăn, và chia đều làm 2 hoặc 3 lần trong ngày. Ngưng điều trị nếu các rối loạn này kéo dài.

Nhiễm toan acide lactique (xem mục Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

Liều lượng và cách dùng

Tiểu đường không phụ thuộc insuline type II

Liều trung bình là 2-3 viên/ngày (uống trong bữa ăn hoặc vào cuối bữa ăn).

Sau 10-15 ngày, liều lượng sẽ được gia giảm tùy theo kết quả xét nghiệm sinh học.

Liều tối đa được khuyến cáo là 2 đến 3 g metformine/ngày.

Nếu cần tăng cường hiệu quả điều trị, có thể thay Glucophage 500 bằng Glucophage 850 theo tỷ lệ sau đây:

1 viên Glucophage 850 mg thay cho 2 viên Glucophage 500 mg;

2 viên Glucophage 850 mg thay cho 3-4 viên Glucophage 500 mg.

Việc điều chỉnh sau đó tùy theo các kết quả sinh học.

Phối hợp với sulfamide hạ đường huyết: phối hợp thêm Glucophage 500 với liều lượng:

2 viên/ngày: 1 viên sáng, 1 viên tối. Nếu cần thiết, có thể tăng đến liều 3 viên/ngày bằng cách thêm 1 viên vào bữa ăn trưa;

Tiểu đường phụ thuộc insuline type I: Trong tiểu đường phụ thuộc insuline, metformine không bao giờ thay thế được insuline, nhưng nếu phối hợp với insuline sẽ giúp giảm liều lượng insuline sử dụng và đạt tình trạng ổn định hơn về đường huyết. Việc định lượng đường trong máu mao mạch cho phép gia giảm liều lượng insuline sử dụng hàng ngày.

Nếu tuyến tụy còn hoạt động tốt, việc thay thế hoàn toàn bằng metformine đôi khi cũng có thể được.

Nếu liều lượng sử dụng thấp hơn 40 đơn vị, Glucophage 500 được dùng với liều thông thường 2 viên/ngày. Đồng thời insuline được giảm từ 2 đến 4 đơn vị.

Nếu liều insuline sử dụng vượt quá 40 đơn vị/ngày nên cho bệnh nhân nhập viện để thực hiện điều trị phối hợp. Kết quả định lượng đường trong máu mao mạch giúp giảm từ từ liều lượng của insuline.

Quá liều

Ngay cả khi uống metformine quá liều đến 85 g vẫn không ghi nhận bị tụt đường huyết, nhưng bệnh nhân thường bị nhiễm toan acide lactique trong những trường hợp này.