Fulvestrant Ebewe: thuốc điều trị ung thư vú

Nhà sản xuất

Ebewe Pharma.

Thành phần

Mỗi 5 mL: Fulvestrant 250 mg.

Mô tả

Dung dịch trong suốt, không màu đến màu vàng đóng trong bơm tiêm thủy tinh 5 mL có nắp màu xám.

Dược lực học

Nhóm điều trị: Điều trị nội tiết, kháng hormon và các thuốc liên quan, kháng oestrogen

Mã ATC: L02BA03

Cơ chế tác dụng và tác dụng dược lực học

Fulvestrant là một chất đối kháng cạnh tranh thụ thể oestrogen (ER) với ái lực tương đương với oestradiol. Fulvestrant ức chế tác dụng tăng dưỡng của oestrogen không kèm theo hoạt tính chủ vận từng phần (tác dụng kiểu oestrogen). Cơ chế tác dụng của thuốc có liên quan đến điều hòa giảm mức protein thụ thể oestrogen.

Các thử nghiệm lâm sàng trên phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú nguyên phát cho thấy fulvestrant làm giảm đáng kể protein ER trong các khối u có ER dương tính so với giả dược. Mức độ biểu hiện thụ thể progesteron cũng giảm đáng kể, phù hợp với sự thiếu tác động chủ vận estrogen nội tại của thuốc. Các nghiên cứu cũng cho thấy fulvestrant 500 mg có tác động điều hòa giảm ER và chỉ dấu phân bào Ki67 với mức độ lớn hơn fulvestrant 250 mg trong điều trị tân bổ trợ ung thư vú sau mãn kinh.

Hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng đối với ung thư vú tiến triển

Một thử nghiệm pha III đã được thực hiện trên 736 phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú tiến triển bệnh nhân bị bệnh tái phát trong hoặc sau khi điều trị bằng liệu pháp nội tiết bổ trợ hoặc bệnh tiến triển sau điều trị nội tiết cho ung thư tiến triển. Nghiên cứu này bao gồm 423 bệnh nhân bị bệnh tái phát hoặc tiến triển khi điều trị kháng estrogen (phân nhóm AE) và 313 bệnh nhân có bệnh tái phát hoặc tiến triển khi điều trị bằng thuốc ức chế aromatase (phân nhóm AI). Thử nghiệm này so sánh hiệu quả và độ an toàn của fulvestrant 500 mg (n = 362) với fulvestrant 250 mg (n = 374). Thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) là tiêu chí chính; các tiêu chí phụ về hiệu quả bao gồm tỉ lệ đáp ứng khách quan (ORR), tỉ lệ có lợi ích lâm sàng (CBR) và thời gian sống toàn bộ (OS).

Một nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, mù đôi, bắt chéo đôi, đa trung tâm so sánh fulvestrant 500 với anastrozol 1 mg được tiến hành ở phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú di căn hoặc tiến triển tại chỗ có ER (thụ thể estrogen) dương tính và/hoặc PgR (+) chưa được điều trị bằng bất kỳ liệu pháp hormon nào trước đây. Tổng cộng 462 bệnh nhân được phân ngẫu nhiên tỷ lệ 1:1 vào nhóm fulvestrant 500 mg hoặc anastrozol 1 mg.

Quá trình ngẫu nhiên được phân tầng bằng cách xác định mức độ bệnh (tiển triển tại chỗ hoặc di căn), từng điều trị hóa trị liệu trước đó ở bệnh nhân bệnh tiến triển, và bệnh có thể đo lường được.

Tiêu chí hiệu quả chính của nghiên cứu là đánh giá thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) theo RECIST 1.1 (Tiêu chí đánh giá đáp ứng với khối u rắn) thực hiện bởi nghiên cứu viên. Các tiêu chí hiệu quả phụ quan trọng bao gồm thời gian sống toàn bộ (OS) và tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR).

Bệnh nhân trong nghiên cứu này có trung vị tuổi là 63 (dao động trong khoảng 36-90). Đa số bệnh nhân (87,0%) có bệnh di căn ở thời điểm ban đầu. 55,0% bệnh nhân có di căn nội tạng ở thời điểm ban đầu. Tổng cộng có 17,1% bệnh nhân được điều trị hóa trị trước đó do bệnh tiến triển; 84,2% bệnh nhân có bệnh có thể đánh giá được.

Kết quả nhất quán được quan sát ở phần lớn bệnh nhân trong phân nhóm đã được xác định trước trong đề cương nghiên cứu. Đối với phân nhóm bệnh nhân không có di căn nội tạng (n = 208), tỷ số HR là 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837) đối với nhóm fulvestrant so với nhóm anastrozol. Đối với phân nhóm bệnh nhân có di căn nội tạng (n = 254), tỷ số HR là 0,993 (khoảng tin cây 95%: 0,740-1,331) đối với nhóm fulvestrant so với nhóm anastrozol.

Hai thử nghiệm lâm sàng pha III đã được thực hiện trên 851 phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú tiến triển bị tái phát trong hoặc sau điều trị nội tiết bổ trợ hoặc có bệnh tiến triển sau điều trị nội tiết cho ung thư tiến triển. 77% quần thể nghiên cứu mắc ung thư vú có thụ thể oestrogen dương tính. Những thử nghiệm này so sánh độ an toàn và hiệu quả của fulvestrant 250 mg dùng hàng tháng với dùng hàng ngày 1 mg anastrozol (chất ức chế aromatase). Nhìn chung, fulvestrant với liều 250 mg hàng tháng có hiệu quả ít nhất tương đương với anastrozol về thời gian sống không tiến triển bệnh, đáp ứng khách quan và thời gian đến khi tử vong. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị về bất kì tiêu chí nào trong các tiêu chí kể trên. Thời gian sống không tiến triển bệnh là tiêu chí chính. Phân tích gộp cả hai thử nghiệm cho thấy 83% bệnh nhân dùng fulvestrant có bệnh tiến triển so với 85% bệnh nhân ở nhóm dùng anastrozol. Phân tích gộp cả hai thử nghiệm cho thấy tỉ số rủi ro của fulvestrant 250 mg so với anastrozol cho thời gian sống không tiến triển bệnh là 0,95 (CI 95% là 0,82 đến 1,10). Tỉ lệ đáp ứng khách quan cho fulvestrant 250 mg là 19,2% so với 16,5% ở nhóm anastrozol. Trung vị thời gian đến khi tử vong là 27,4 tháng đối với các bệnh nhân điều trị bằng fulvestrant và 27,6 tháng đối với các bệnh nhân điều trị bằng anastrozol. Tỉ số rủi ro của fulvestrant so với anastrozol cho thời gian đến khi tử vong là 1,01 (CI 95% là 0,86 đến 1,19).

Liệu pháp phối hợp với palbociclib

Một nghiên cứu pha 3, quốc tế, ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm hai nhóm song song so sánh fulvestrant 500 mg + palbociclib 125 mg với fulvestrant 500 mg + giả dược được tiến hành ở phụ nữ bị ung thư vú tiến triển tại chỗ không thể phẫu thuật hoặc xạ trị tiệt căn hoặc ung thư vú di căn có HR(+), HER2(-), bất kể tình trạng mãn kinh; những phụ nữ bị bệnh tiến triển sau khi điều trị nội tiết trước đó trong liệu trình điều trị (tân) bổ trợ hoặc di căn.

Tổng cộng 521 phụ nữ tiền/ cận và sau mãn kinh bị bệnh tiến triển trong khi điều trị hoặc trong vòng 12 tháng kể từ khi hoàn tất liệu pháp nội tiết bổ trợ, và trong khi hoặc trong vòng 1 tháng từ điều trị nội tiết trước đó cho bệnh tiến triển, được phân ngẫu nhiên theo tỷ lệ 2:1 vào nhóm fulvestrant + palbociclib hoặc fulvestrant + giả dược; phân tầng theo độ nhạy được ghi nhận với liệu pháp hormon trước đó, tình trạng mãn kinh lúc vào nghiên cứu (tiền/ cận so với sau khi mãn kinh) và sự hiện diện của di căn nội tạng. Phụ nữ tiền/ cận mãn kinh được sử dụng chất chủ vận LHRH goserelin. Bệnh nhân bị tiến triển/ di căn, có triệu chứng, xấm lấn nội tạng, có nguy cơ biến chứng đe dọa đến tính mạng trong thời gian ngắn (bao gồm cả bệnh nhân tràn dịch nhiều không kiểm soát được [màng phổi, ngoại tâm mạc, phúc mạc], viêm hạch phổi, và di căn gan trên 50%), không đủ điều kiện tham gia nghiên cứu.

Bệnh nhân tiếp tục được chỉ định điều trị cho đến khi bệnh tiến triển, triệu chứng nặng nề hơn, độc tính không chấp nhận được, tử vong, hoặc rút khỏi nghiên cứu, tùy theo điều kiện nào xảy ra trước.

Điều trị bắt chéo giữa các nhóm là không được phép.

Bệnh nhân được cân đối tốt về đặc điểm nhân khẩu học và tiên lượng lúc khởi cứu giữa nhóm fulvestrant + palbociclib và nhóm fulvestrant + giả dược. Trung vị tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu này là 57 (dao động khoảng 29 - 88). Trong mỗi nhóm, đa số bệnh nhân là người da trắng, đã ghi nhận sự nhạy cảm với liệu pháp hormon trước đó, và sau mãn kinh. Có khoảng 20% bệnh nhân tiền/ cận mãn kinh. Tất cả các bệnh nhân đã được điều trị toàn thân từ trước và hầu hết bệnh nhân trong mỗi nhóm được chỉ định hóa trị liệu từ trước cho chẩn đoán ban đầu. Hơn một nửa (62%) có chỉ số tổng trạng ECOG = 0, 60% có di căn nội tạng và 60% đã dùng hơn 1 phác đồ điều trị hormon trước đó cho chẩn đoán ban đầu.

Tiêu chí chính của nghiên cứu là thời gian sống không bệnh tiến triển (PFS) được nghiên cứu viên đánh giá theo RECIST 1.1. Phân tích PFS được hỗ trợ dựa trên đánh giá của một Trung tâm chẩn đoán hình ảnh độc lập. Các tiêu chí phụ bao gồm OR, CBR, OS, tính an toàn và thời gian cho đến khi bệnh nặng thêm (TTD) trong kết cục đau.

Nghiên cứu đáp ứng tiêu chí chính kéo dài PFS theo đánh giá của nghiên cứu viên tại thời điểm phân tích tạm thời tiến hành trên 82% biến cố PFS theo kế hoạch; các kết quả đã vượt qua ranh giới hiệu quả Haybittle-Peto được xác định trước (α = 0,00135), cho thấy kết quả kéo dài PFS có ý nghĩa thống kê và hiệu quả điều trị có ý nghĩa lâm sàng.

Việc giảm nguy cơ tiến triển của bệnh hoặc tử vong ở nhóm fulvestrant + palbociclib được quan sát thấy ở tất cả các phân nhóm bệnh nhân riêng lẻ được phân loại bởi các yếu tố phân tầng và các đặc điểm lúc khởi cứu. Kết quả rõ rệt ở phụ nữ tiền/ cận mãn kinh (HR là 0,46 [khoảng tin cậy 95%: 0,28 - 0,75]); và phụ nữ sau mãn kinh (HR là 0,52 [khoảng tin cậy 95%: 0,40 - 0,66]); và bệnh nhân bị di căn nội tạng (HR là 0,50 [khoảng tin cậy 95%: 0,38 - 0,65]) và không bị di căn nội tạng (HR là 0,48 [khoảng tin cậy 95%: 0,33 - 0,71]). Lợi ích cũng được ghi nhận không phụ thuôc vào các bước điều trị trước đó trên bệnh nhân di căn, bất kể điều trị bước 0 (HR là 0,59 [khoảng tin cậy 95%: 0,37 - 0,93]), bước 1 (HR là 0,46 [khoảng tin cậy 95%: 0,32 - 0,64]), bước 2 (HR là 0,48 [khoảng tin cậy 95%: 0,30 - 0,76]), hoặc bước điều trị ≥ 3 (HR là 0,59 [khoảng tin cậy 95%: 0,28 - 1,22]).

Các triệu chứng do bệnh nhân báo cáo được đánh giá bằng cách sử dụng bộ câu hỏi chất lượng cuộc sống (QLQ)-C30 của Tổ chức Nghiên cứu và Điều trị Ung thư châu Âu (EORTC) và bộ câu hỏi cho ung thư vú (EORTC QLQ-BR23). Tổng cộng có 335 bệnh nhân trong nhóm fulvestrant + palbociclib và 166 bệnh nhân trong nhóm fulvestrant + giả dược hoàn thành bảng câu hỏi tại thời điểm ban đầu và ít nhất 1 lần sau lần thăm khám đầu tiên.

Thời gian cho đến khi bệnh nặng thêm được xác định trước là thời gian từ lúc bắt đầu điều trị đến lần đầu tiên tăng ≥ 10 điểm trong thang triệu chứng đau so với ban đầu. Việc phối hợp palbociclib với fulvestrant cho thấy có lợi ích về mặt triệu chứng bằng cách kéo dài có ý nghĩa thời gian đến khi làm nặng thêm triệu chứng đau so với nhóm fulvestrant + giả dược (trung vị 8,0 tháng so với 2,8 tháng; HR là 0,64 [khoảng tin cậy 95%: 0,49 - 0,85]; p < 0,001).

Ảnh hưởng trên nội mạc tử cung sau mãn kinh

Dữ liệu tiền lâm sàng không cho thấy tác dụng kích thích của fulvestrant trên nội mạc tử cung sau mãn kinh. Một nghiên cứu 2 tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh sau mãn kinh được điều trị bằng ethinylestradiol 20 microgram mỗi ngày cho thấy điều trị trước với fulvestrant 250 mg dẫn đến giảm đáng kể sự kích thích nội mạc tử cung sau mãn kinh, so với điều trị trước bằng giả dược, thể hiện thông qua độ dày nội mạc tử cung đo bằng siêu âm.

Điều trị tân bổ trợ trong thời gian lên tới 16 tuần trên bệnh nhân ung thư vú với fulvestrant 500 mg hoặc fulvestrant 250 mg không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về độ dày nội mạc tử cung, điều này cho thấy thuốc không có tác động chủ vận. Không có bằng chứng về tác dụng bất lợi trên nội mạc tử cung trên các bệnh nhân ung thư vú tham gia nghiên cứu. Chưa có dữ liệu liên quan đến hình thái học của nội mạc tử cung.

Trong hai nghiên cứu ngắn hạn (kéo dài 1 và 12 tuần) trên các bệnh nhân tiền mãn kinh mắc bệnh phụ khoa lành tính, không ghi nhận sự khác biệt đáng kể về độ dày nội mạc tử cung trên siêu âm giữa nhóm bệnh nhân sử dụng fulvestrant và giả dược.

Ảnh hưởng trên xương

Chưa có dữ liệu dài hạn về ảnh hưởng của fulvestrant trên xương. Điều trị tân bổ trợ lên tới 16 tuần trên bệnh nhân bị ung thư vú bằng fulvestrant 500 mg hoặc 250 mg không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về các chỉ dấu chu chuyển xương trong huyết thanh.

Bệnh nhi

Fulvestrant không được chỉ định trên trẻ em. Cơ quan Quản lý Dược phẩm châu Âu đã miễn trừ trách nhiệm đệ trình kết quả nghiên cứu với fulvestrant trên tất cả các phân nhóm bệnh nhi mắc ung thư vú.

Một nghiên cứu pha II, nhãn mở đã đánh giá độ an toàn, hiệu quả và dược động học của fulvestrant trên 30 trẻ em gái từ 1 đến 8 tuổi mắc chứng dậy thì sớm tiến triển có liên quan với Hội chứng McCune Albright (MAS). Các bệnh nhi được sử dụng fulvestrant 4 mg/kg tiêm bắp mỗi tháng. Nghiên cứu kéo dài 12 tháng này đánh giá một loạt các tiêu chí của MAS, kết quả cho thấy có sự giảm tần suất xuất huyết âm đạo và giảm tốc độ phát triển tuổi xương. Nồng độ đáy ở trạng thái ổn định của fulvestrant trên trẻ em trong nghiên cứu này phù hợp với dữ liệu thu được trên người lớn. Không ghi nhận những vấn đề mới về độ an toàn phát sinh từ nghiên cứu nhỏ này, tuy nhiên hiện chưa thu được dữ liệu độ an toàn 5 năm.

Dược động học

Hấp thu

Sau khi dùng fulvestrant tác dụng kéo dài tiêm bắp, fulvestrant được hấp thu chậm và nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) đạt được sau khoảng 5 ngày. Sử dụng phác đồ fulvestrant 500 mg đạt được mức độ phơi nhiễm bằng hoặc gần bằng trạng thái ổn định trong tháng đầu tiên dùng thuốc (trung bình [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.ngày/mL, Cmax 25,1 [35,1%] ng/mL, Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL). Tại trạng thái ổn định, nồng độ fulvestrant trong huyết tương được duy trì trong một khoảng tương đối hẹp với sự khác biệt giữa nồng độ đỉnh và nồng độ đáy xấp xỉ 3 lần. Sau khi tiêm bắp, mức độ phơi nhiễm gần như tuyến tính theo liều trong khoảng liều từ 50 đến 500 mg.

Phân bố

Fulvestrant được phân bố nhanh và rộng trong cơ thể. Thể tích phân bố biểu kiến lớn tại trạng thái ổn định (Vdss) khoảng 3 đến 5 L/kg, gợi ý thuốc có khả năng phân bố rộng ngoài mạch máu. Fulvestrant liên kết cao với protein huyết tương (99%). Lipoprotein tỉ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỉ trọng thấp (LDL) và lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) là các thành phần liên kết chính với thuốc. Chưa có nghiên cứu tương tác được thực hiện để đánh giá sự cạnh tranh liên kết protein. Vai trò của globulin liên kết với hormon giới tính (SHGB) chưa được xác định.

Chuyển hóa

Chưa có nghiên cứu đầy đủ về chuyển hóa của fulvestrant, tuy nhiên ảnh hưởng kết hợp của một số con đường chuyển hóa có thể tương tự như đường chuyển hóa các steroid nội sinh. Các chất chuyển hóa đã được xác định (bao gồm 17-ceton, sulphon, 3-sulphat, 3- và 17-glucuronid) có hoạt tính kém hơn hoặc có hoạt tính tương tự fulvestrant trên các mô hình kháng oestrogen. Các nghiên cứu sử dụng mẫu gan người và enzym người tái tổ hợp cho thấy CYP3A4 là isoenzym P450 duy nhất liên quan đến oxy hóa fulvestrant; tuy nhiên con đường chuyển hóa không thông qua P450 dường như chiếm ưu thế hơn trong nghiên cứu in vivo. Dữ liệu in vitro cho thấy fulvestrant không ức chế các isoenzym CYP450.

Thải trừ

Fulvestrant được thải trừ chủ yếu dưới dạng đã chuyển hóa. Con đường bài tiết chính là qua phân, tỉ lệ bài tiết qua nước tiểu dưới 1%. Fulvestrant có độ thanh thải lớn (11 ± 1,7 mL/phút/kg), gợi ý tỉ số chiết tách qua gan lớn. Thời gian bán thải (t1/2) sau khi tiêm bắp phụ thuộc vào tốc độ hấp thu và ước tính khoảng 50 ngày.

Các đối tượng đặc biệt

Trong một phân tích dược động học quần thể sử dụng dữ liệu từ các nghiên cứu pha III, không ghi nhận sự khác biệt về đặc tính dược động học của fulvestrant liên quan đến tuổi (từ 33 đến 89 tuổi), cân nặng (40-127 kg) hoặc chủng tộc.

Suy thận

Suy giảm chức năng thận mức độ nhẹ đến trung bình không thấy ảnh hưởng về dược động học của fulvestrant đến lâm sàng.

Suy gan

Dược động học của fulvestrant đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng đơn liều trên các bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình (Child-Pugh A và B). Liều cao của dạng tiêm bắp trong thời gian ngắn đã được sử dụng. Đã ghi nhận sự tăng AUC lên tới 2,5 lần trên các bệnh nhân suy gan so với các đối tượng khỏe mạnh. Trên các bệnh nhân sử dụng fulvestrant, tăng phơi nhiễm với mức độ như trên được dự đoán có khả năng dung nạp tốt.

Các bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh C) chưa được nghiên cứu.

Bệnh nhi

Dược động học của fulvestrant đã được nghiên cứu trong một thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trên 30 trẻ em gái mắc chứng dậy thì sớm có liên quan Hội chứng McCune Albright. Các bệnh nhi có tuổi từ 1 đến 8 và được điều trị bằng fulvestrant 4 mg/kg mỗi tháng. Giá trị trung bình hình học (độ lệch chuẩn) của nồng độ đáy ở trạng thái ổn định (Cmin,ss) và AUCss lần lượt là 4,2 (0,9) ng/mL và 3680 (1020) ng*giờ/mL. Mặc dù dữ liệu thu được tương đối hạn chế, nồng độ đáy ở trạng thái ổn định của fulvestrant trên trẻ em dường như phù hợp với dữ liệu trên người lớn.

An toàn tiền lâm sàng

Độc tính cấp của fulvestrant thấp.

Fulvestrant và các dạng bào chế khác của fulvestrant có khả năng dung nạp tốt trên các loài động vật trong các nghiên cứu đa liều. Các phản ứng tại chỗ, bao gồm viêm cơ và u hạt tại vị trí tiêm được cho là do dung môi, tuy nhiên mức độ nặng của viêm cơ trên thỏ tăng lên ở nhóm fulvestrant so với nhóm chứng nước muối sinh lý. Trong các nghiên cứu độc tính với fulvestrant tiêm bắp đa liều trên chuột cống và chó, hoạt tính kháng oestrogen của fulvestrant chịu trách nhiệm cho hầu hết các tác dụng được ghi nhận, đặc biệt trên hệ sinh sản giống cái, nhưng cũng có ảnh hưởng đến các cơ quan khác nhạy cảm với hormon ở cả hai giới. Viêm động mạch liên quan đến nhiều mô khác nhau đã được ghi nhận trên một số chó sau khi dùng thuốc kéo dài (12 tháng).

Trong các nghiên cứu trên chó sử dụng thuốc theo đường uống và đường tĩnh mạch, những tác động trên hệ tim mạch (đoạn S-T chênh lên nhẹ trên điện tâm đồ [đường uống] và ngưng xoang trên một con chó [đường tĩnh mạch]) đã được ghi nhận. Những tác động này xuất hiện ở các mức phơi nhiễm cao hơn trên bệnh nhân (Cmax > 15 lần) và có thể có ý nghĩa hạn chế đối với dữ liệu độ an toàn trên người khi sử dụng mức liều lâm sàng.

Fulvestrant được cho thấy không có tiềm năng độc tính gen.

Fulvestrant được cho thấy có ảnh hưởng đến quá trình sinh sản và phát triển phôi/bào thai phù hợp với hoạt tính kháng oestrogen của thuốc này khi sử dụng với các mức liều tương tự như liều dùng trên lâm sàng. Trên chuột cống, đã ghi nhận sự giảm có hồi phục khả năng sinh sản ở giống cái và sống còn của phôi, sinh khó và tăng tỉ lệ gặp dị tật thai nhi bao gồm cong cổ chân. Dùng fulvestrant trên thỏ dẫn đến sảy thai. Tăng khối lượng nhau thai và mất thai sau khi phôi đã làm tổ đã được ghi nhận. Có sự gia tăng tỉ lệ biến thể bào thai trên thỏ (sự dịch chuyển về phía sau của đai chậu và đốt sống 27 trước xương cùng).

Một nghiên cứu khả năng sinh ung thư kéo dài hai năm trên chuột cống (tiêm bắp fulvestrant) cho thấy có sự tăng tỉ lệ xuất hiện u tế bào hạt buồng trứng lành tính trên chuột cái với liều cao 10 mg/cá thể/15 ngày và tăng tỉ lệ xuất hiện u tế bào Leydig tinh hoàn trên chuột đực. Trong một nghiên cứu khả năng sinh ung thư kéo dài hai năm trên chuột nhắt (dùng thuốc hàng ngày theo đường uống), đã ghi nhận sự tăng tỉ lệ xuất hiện u mô đệm - dây sinh dục buồng trứng (cả lành tính và ác tính) tại mức liều 150 và 500 mg/kg/ngày. Tại mức phơi nhiễm không ảnh hưởng đến những kết quả này, mức độ phơi nhiễm toàn thân (AUC) trên chuột cống xấp xỉ 1,5 lần mức phơi nhiễm dự đoán trên người đối với giống cái và 0,8 lần đối với giống đực; giá trị này trên chuột nhắt là khoảng 0,8 lần mức phơi nhiễm dự đoán trên người đối với cả hai giống. Tác dụng sinh khối u này phù hợp với những thay đổi phản hồi nội tiết liên quan đến dược lý của nồng độ gonadotropin gây ra bởi hoạt tính kháng estrogen trên chu kì sinh dục của động vật. Do đó, những kết quả này được coi là không có mối tương quan với sử dụng fulvestrant trên phụ nữ sau mãn kinh mắc ung thư vú tiến triển.

Chỉ định và công dụng

Đơn trị liệu để điều trị cho phụ nữ sau mãn kinh bị ung thư vú di căn hoặc tiến triển (tiến xa) tại chỗ, có thụ thể estrogen dương tính.

+ chưa được điều trị bằng liệu pháp nội tiết trước đó, hoặc

+ bệnh tái phát trong hoặc sau điều trị bổ trợ (hỗ trợ) bằng thuốc kháng estrogen, hoặc bệnh tiến triển khi đang điều trị bằng thuốc kháng estrogen.

Phối hợp với palbociclib trong điều trị ung thư vú di căn hoặc tiến triển tại chỗ có thụ thể hormon (HR) (+) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô 2 (HER2) (-) ở phụ nữ từng được điều trị với liệu pháp nội tiết trước đó.

Ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc cận mãn kinh, phác đồ phối hợp với palbociclib nên được kết hợp cùng với chất chủ vận hormon giải phóng LH (LHRH).

Liều lượng và cách dùng

Liều dùng

Phụ nữ trưởng thành (bao gồm người cao tuổi)

Liều khuyến cáo là 500 mg mỗi tháng một lần, đồng thời bổ sung thêm một liều 500 mg tại thời điểm hai tuần sau liều đầu tiên.

Khi fulvestrant sử dụng phối hợp với palbociclib, tham khảo tờ thông tin sản phẩm (SPC) của palbociclib.

Trước khi bắt đầu và trong suốt thời gian sử dụng phác đồ fulvestrant phối hợp palbociclib, phụ nữ tiền mãn kinh/ cận mãn kinh nên được điều trị bằng thuốc chủ vận hormon giải phóng LH (LHRH) theo thực hành lâm sàng tại địa phương.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Không khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận nhẹ hoặc trung bình (độ thanh thải creatinin ≥ 30 mL/phút). Chưa có đánh giá về hiệu quả và độ an toàn trên bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút), do đó cần thận trọng khi sử dụng thuốc trên các bệnh nhân này.

Suy gan

Không khuyến cáo hiệu chỉnh liều trên các bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình. Tuy nhiên, do phơi nhiễm với fulvestrant có thể tăng lên, cần thận trọng khi sử dụng fulvestrant trên các bệnh nhân này. Chưa có dữ liệu về sử dụng thuốc trên các bệnh nhân suy gan nặng.

Bệnh nhi

Độ an toàn và hiệu quả của fulvestrant trên trẻ em từ sơ sinh đến 18 tuổi chưa được thiết lập. Dữ liệu hiện có được mô tả tại mục Dược lực học, Dược động học, nhưng chưa có khuyến cáo về liều dùng.

Cách sử dụng

Fulvestrant cần được tiêm bắp chậm (1-2 phút/lần tiêm) hai lần liên tiếp, mỗi lần 5 mL vào mỗi bên mông.

Cần thận trọng khi tiêm fluvestrant tại vùng sau của mông do vùng này gần dây thần kinh tọa.

Hướng dẫn về thuốc trước khi sử dụng, xem mục Thận trọng đặc biệt khi thao tác và thải bỏ.

Thận trọng đặc biệt khi thao tác và thải bỏ

Hướng dẫn sử dụng

Tiến hành tiêm thuốc theo các hướng dẫn tại cơ sở đối với kĩ thuật tiêm bắp thể tích lớn.

Chú ý: Cần thận trọng nếu tiêm thuốc tại vùng sau của mông do vùng này gần với dây thần kinh tọa.

Cảnh báo – Không hấp kim an toàn trước khi sử dụng. Phải luôn để tay ở sau kim này trong khi sử dụng và thải bỏ.

Bơm tiêm được cung cấp kèm kim an toàn BD SafetyGlide.

Thải bỏ

Bơm tiêm đóng sẵn thuốc chỉ được sử dụng một lần.

Phần thuốc chưa sử dụng hoặc vật liệu thải cần được xử lý phù hợp với yêu cầu tại địa phương.

Cảnh báo

Cần thận trọng khi sử dụng fulvestrant trên các bệnh nhân suy gan nhẹ đến trung bình.

Cần thận trọng khi sử dụng fulvestrant trên các bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút).

Do thuốc được dùng theo đường tiêm bắp, cần thận trọng khi sử dụng fulvestrant trên các bệnh nhân mắc chứng ưa chảy máu, giảm tiểu cầu hoặc đang dùng thuốc chống đông.

Biến cố thuyên tắc mạch huyết khối thường được ghi nhận trên phụ nữ mắc ung thư vú tiến triển và đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng với fulvestrant. Cần lưu ý biến cố này khi chỉ định fulvestrant trên các bệnh nhân có nguy cơ.

Các biến cố tại vị trí tiêm, bao gồm đau dây thần kinh tọa, đau dây thần kinh, đau do bệnh thần kinh, bệnh thần kinh ngoại biên, đã được ghi nhận khi tiêm fulvestrant. Cần thận trọng khi tiêm fulvestrant tại vùng sau của mông do vị trí này gần với dây thần kinh tọa.

Chưa có dữ liệu dài hạn về tác động của fulvestrant đến xương. Dựa trên cơ chế tác dụng của fulvestrant, thuốc có nguy cơ tiềm tàng gây loãng xương. Hiệu quả và an toàn của fulvestrant (đơn trị liệu hoặc phối hợp với palbociclib) chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân có bệnh lý toàn thân nghiêm trọng.

Khi fulvestrant sử dụng phối hợp với palbociclib, tham khảo tờ thông tin sản phẩm (SPC) của palbociclib.

Ảnh hưởng định lượng kháng thể oestradiol

Do tính tương đồng về cấu trúc giữa fulvestrant và oestradiol, fulvestrant có thể ảnh hưởng việc định lượng oestradiol bằng phương pháp gắn kháng thể và có thể dẫn đến dương tính giả với tăng nồng độ oestradiol.

Bệnh nhi

Không khuyến cáo sử dụng fulvestrant trên trẻ em và thiếu niên do độ an toàn và hiệu quả của thuốc chưa được thiết lập trên nhóm bệnh nhân này.

Tá dược

Thuốc này chứa 10% (khối lượng/thể tích) ethanol, tức là chứa 1.000 mg ethanol mỗi liều, tương đương với 20 mL bia hoặc 8 mL rượu vang mỗi liều.

Gây bất lợi đối với các bệnh nhân nghiện rượu.

Cần lưu ý khi dùng thuốc cho các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao như bệnh nhân suy gan, suy thận hoặc động kinh.

Thuốc này chứa benzyl alcohol là một tá dược có thể gây ra các phản ứng dị ứng.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Fulvestrant không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc. Tuy nhiên, do chứng suy nhược đã được ghi nhận rất phổ biến trên các bệnh nhân điều trị với fulvestrant, các bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn này cần thận trọng khi lái xe hoặc vận hành máy móc.

Quá liều

Có các báo cáo riêng lẻ về quá liều fulvestrant ở người. Các nghiên cứu trên động vật không ghi nhận bất kì phản ứng nào ngoài các phản ứng liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến tác dụng kháng estrogen khi dùng fulvestrant liều cao. Nếu xuất hiện quá liều, khuyến cáo điều trị triệu chứng hỗ trợ.

Chống chỉ định

Dị ứng với dược chất hoặc bất kì tá dược nào của thuốc.

Thời kì mang thai và cho con bú.

Suy gan nặng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Phụ nữ có khả năng mang thai được khuyến cáo sử dụng biện pháp tránh thai hữu hiệu trong khi dùng thuốc.

Thời kì mang thai

Chống chỉ định sử dụng fulvestrant trong thai kì. Fulvestrant có khả năng qua hàng rào nhau thai sau khi tiêm bắp đơn liều trên chuột cống và trên thỏ. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc có độc tính sinh sản bao gồm tăng tỷ lệ dị tật thai nhi và chết thai. Nếu bệnh nhân mang thai trong khi đang dùng fulvestrant, bệnh nhân phải được thông báo về rủi ro tiềm tàng đối với bào thai và nguy cơ sẩy thai.

Thời kì cho con bú

Phải ngừng cho con bú trong khi dùng fulvestrant. Fulvestrant được bài tiết vào sữa trên chuột đang cho con bú. Chưa xác định được liệu fulvestrant có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do nguy cơ gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của fulvestrant trên trẻ đang bú, chống chỉ định sử dụng thuốc trong thời kì cho con bú.

Khả năng sinh sản

Chưa có nghiên cứu về ảnh hưởng của fulvestrant đến khả năng sinh sản của người.

Tương tác

Một nghiên cứu tương tác lâm sàng với midazolam (cơ chất của CYP3A4) đã chứng minh rằng fulvestrant không ức chế CYP3A4. Các nghiên cứu tương tác thuốc lâm sàng với rifampicin (chất cảm ứng CYP3A4) và ketoconazol (chất ức chế CYP3A4) không ghi nhận sự thay đổi đáng kể về độ thanh thải của fulvestrant.

Do đó, không cần hiệu chỉnh liều trên các bệnh nhân sử dụng fulvestrant đồng thời với các chất ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4.

Do chưa có các nghiên cứu về tính tương hợp, không được trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Đơn trị liệu

Thông tin trong mục này bao gồm các tác dụng không mong muốn được ghi nhận từ các nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu sau khi thuốc được lưu hành hoặc các báo cáo tự nguyện. Trong dữ liệu gộp của phác đồ đơn trị liệu fulvestrant, những tác dụng không mong muốn thường gặp nhất bao gồm phản ứng tại nơi tiêm, suy nhược, buồn nôn và tăng enzym gan (ALT, AST, ALP).

Tần suất của các tác dụng không mong muốn sau đây được tính toán dựa trên nhóm bệnh nhân sử dụng fulvestrant 500 mg trong phân tích gộp dữ liệu độ an toàn từ các nghiên cứu so sánh fulvestrant 500 mg với fulvestrant 250 mg [bao gồm các nghiên cứu CONFIRM (Nghiên cứu D6997C00002), FINDER 1 (Nghiên cứu D6997C00004), FINDER 2 (Nghiên cứu D6997C00006) và NEWEST (Nghiên cứu D6997C00003)], hoặc từ riêng nghiên cứu FALCON (nghiên cứu D699BC00001) trong đó fulvestrant 500 mg được so sánh với anastrozol 1 mg. Khi có sự khác biệt về tần suất giữa phân tích gộp và dữ liệu từ nghiên cứu FALCON, tần số cao nhất được chọn. Tần suất ghi trong danh sách dưới đây dựa trên các tác dụng không mong muốn của thuốc đã được ghi nhận, không tính đến mối quan hệ nhân quả được đánh giá bởi nghiên cứu viên.

Trung vị thời gian điều trị của phác đồ fulvestrant 500 mg theo kết quả phân tích gộp là 6,5 tháng (bao gồm tất cả các nghiên cứu đã đề cập ở trên và nghiên cứu FALCON).

Danh sách tác dụng không mong muốn

Các tác dụng không mong muốn được liệt kê dưới đây được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan (SOC). Tần suất của các tác dụng không mong muốn được phân loại theo quy ước sau: rất thường gặp (≥ 1/10), thường gặp (≥ 1/100 và < 1/10), ít gặp (≥ 1/1.000 và < 1/100). Trong mỗi nhóm tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

Các mô tả dưới đây dựa trên dữ liệu phân tích an toàn của 228 bệnh nhân nhận được ít nhất một (1) liều fulvestrant và 232 bệnh nhân nhận được ít nhất một (1) liều anastrozol tương ứng trong nghiên cứu pha 3 FALCON.

Đau cơ xương khớp

Trong nghiên cứu FALCON, số lượng bệnh nhân được báo cáo có các tác dụng không mong muốn về đau cơ xương khớp ở nhóm fulvestrant và nhóm anastrozol tương ứng là 65 (31,2%) và 48 (24,1%). Trong 65 bệnh nhân ở nhóm fulvestran, 40% các trường hợp (26/65 bệnh nhân) được báo cáo xuất hiện đau cơ xương khớp trong vòng một tháng điều trị đầu tiên, và 66,2% (43/65) bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn này trong vòng ba tháng điều trị đầu tiên. Không trường hợp nào bị tác dụng không mong muốn mức độ ≥ 3 theo CTCAE, hoặc yêu cầu phải giảm liều, tạm dừng hay chấm dứt điều trị vì tác dụng không mong muốn.

Liệu pháp phối hợp với palbociclib

Dữ liệu an toàn tổng hợp của fulvestrant trong phối hợp với palbociclib dựa trên dữ liệu từ 517 bệnh nhân ung thư vú tiến triển hoặc di căn có HR(+), HER2(-) trong nghiên cứu ngẫu nhiên PALOMA3. Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất (≥ 20%) ở bất kỳ mức độ nào được báo cáo ở những bệnh nhân điều trị fulvestrant phối hợp palbociclib là giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, nhiễm trùng, mệt mỏi, buồn nôn, thiếu máu, viêm miệng, tiêu chảy và giảm tiểu cầu. Tác dụng không mong muốn mức độ ≥ 3 thường gặp nhất (≥ 2%) bao gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, thiếu máu, nhiễm trùng, AST tăng, giảm tiểu cầu và mệt mỏi.

Trung vị thời gian tiếp xúc với fulvestrant là 11,2 tháng ở nhóm fulvestrant + palbociclib và 4,9 tháng ở nhóm fulvestrant + giả dược. Trung vị thời gian tiếp xúc với palbociclib ở nhóm fulvestrant + palbociclib là 10,8 tháng.

Mô tả các tác dụng không mong muốn chọn lọc

Giảm bạch cầu trung tính

Trong nhóm fulvestrant + palbociclib trong nghiên cứu PALOMA3, giảm bạch cầu trung tính ở bất kỳ mức độ nào được báo cáo ở 287 (83,2%) bệnh nhân, giảm bạch cầu trung tính độ 3 được báo cáo ở 191 (55,4%) bệnh nhân và giảm bạch cầu trung tính độ 4 được báo cáo ở 37 (10,7%) bệnh nhân. Trong nhóm fulvestrant + giả dược (n = 172), giảm bạch cầu trung tính ở bất kỳ mức độ nào được báo cáo ở 7 (4,1%) bệnh nhân, giảm bạch cầu trung tính độ 3 báo cáo ở 1 (0,6%) bệnh nhân. Không có báo cáo về giảm bạch cầu trung tính dộ 4 ở nhóm fulvestrant + giả dược.

Ở những bệnh nhân nhóm fulvestrant + palbociclib, trung vị thời gian từ khi điều trị đến khi xuất hiện lần đầu giảm bạch cầu trung tính ở bất kỳ mức độ nào là 15 ngày (dao động: 13 - 317) và trung vị thời gian của giảm bạch cầu trung tính mức độ ≥ 3 là 7 ngày. Giảm bạch cầu trung tính có sốt được báo cáo ở 0,9% bệnh nhân nhóm fulvestrant + palbociclib.

Bảo quản

Điều kiện bảo quản: Bảo quản ở nhiệt độ 2 - 8oC. Giữ bơm tiêm đóng sẵn thuốc trong bao bì gốc để tránh ánh sáng.

Trình bày và đóng gói

Dung dịch tiêm: hộp 2 bơm tiêm đóng sẵn x 5 mL (kèm 2 kim tiêm vô trùng).