Esmya: thuốc điều trị u xơ tử cung

Nhà sản xuất

HRA Pharma

Thành phần

Mỗi viên: Ulipristal acetat 5mg.

Các đặc tính dược lực học

Nhóm điều trị dược lý: Hormon sinh dục và các chất điều biến hệ sinh dục, các chất điều biến chọn lọc thụ thể progesteron. Mã ATC: G03XB02.

Ulipristal acetat là một dược chất tổng hợp dùng theo đường uống có khả năng điều hòa thụ thể progesteron đặc trưng bởi tác dụng kháng progesteron cục bộ đặc hiệu trên mô.

Cơ chế tác dụng

Ulipristal acetat tác động trực tiếp đến nội mạc tử cung.

Ulipristal acetat tác động trực tiếp lên các u xơ làm giảm kích thước của chúng thông qua sự ức chế tăng sinh tế bào và cảm ứng quá trình gây chết tế bào.

Tác dụng dược lý

Nội mạc tử cung

Khi bắt đầu dùng liều 5 mg hàng ngày trong một chu kỳ kinh nguyệt, hầu hết bệnh nhân (bao gồm bệnh nhân có u cơ) sau khi hết chu kỳ kinh nguyệt này sẽ không có kinh lại cho đến sau khi ngừng điều trị. Khi ngừng điều trị ulipristal acetat, chu kỳ kinh nguyệt thường trở lại trong vòng 4 tuần.

Tác dụng trực tiếp lên nội mạc tử cung dẫn đến những thay đổi đặc hiệu lớp về mô học gọi là những thay đổi nội mạc tử cung liên quan đến chất điều hòa thụ thể progesteron (PAEC). Biểu hiện bề ngoài về mô học đặc trưng là một biểu mô tăng sinh yếu và không hoạt động liên quan đến sự không đối xứng trong phát triển biểu mô và mô đệm dẫn đến việc các tuyến nang được giãn ra và lồi lên với tác động trên biểu mô của oestrogen hỗn hợp (phân bào) và progestin (kích thích bài tiết). Một mô hình như vậy đã quan sát thấy trong khoảng 60% bệnh nhân được điều trị với ulipristal acetat trong 3 tháng. Những thay đổi này có thể hồi phục sau khi dừng điều trị. Những thay đổi này không nên nhầm lẫn với bệnh tăng sản nội mạc tử cung.

Khoảng 5% bệnh nhân trong độ tuổi sinh sản gặp chảy máu kinh nguyệt nặng có độ dày của nội mạc tử cung lớn hơn 16mm. Trong khoảng 10-15% bệnh nhân được điều trị với ulipristal acetat, nội mạc tử cung có thể dày lên (>16mm) trong đợt điều trị 3 tháng đầu tiên. Trong đợt điều trị lặp lại, sự dày lên của nội mạc tử cung được quan sát với tần suất ít hơn (4,9% bệnh nhân sau đợt điều trị thứ 2 và 3,5% bệnh nhân sau đợt điều trị thứ tư). Sự dày lên này sẽ biến mất sau khi dừng điều trị và xuất hiện kinh nguyệt. Nếu sau khi có kinh nguyệt trở lại trong giai đoạn ngừng điều trị hoặc sau 3 tháng kể từ khi kết thúc điều trị mà nội mạc tử cung vẫn còn dày thì điều này có thể cần phải được kiểm tra theo thực hành lâm sàng thông thường để loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn.

Tuyến yên

Ở phần lớn bệnh nhân, liều 5 mg ulipristal acetat mỗi ngày ức chế rụng trứng như đã đề cập do duy trì mức progesteron ở khoảng 0,3 ng/mL.

Liều 5 mg ulipristal acetat hàng ngày một phần ngăn chặn mức FSH nhưng vẫn duy trì mức oestradiol trong huyết tương giữa giai đoạn nang ở đa số bệnh nhân và tương tự như ở bệnh nhân dùng giả dược.

Ulipristal acetat không ảnh hưởng đến nồng độ TSH, ACTH hoặc prolactin.

Hiệu quả và an toàn lâm sàng

Dùng trước phẫu thuật

Hiệu quả của liều cố định ulipristal acetat 5 mg và 10 mg một lần mỗi ngày được đánh giá trong hai nghiên cứu pha III ngẫu nhiên, mù đôi, trong 13 tuần, tuyển chọn các bệnh nhân ra máu rất nhiều khi hành kinh liên quan đến u xơ tử cung. Nghiên cứu 1 là nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược. Những bệnh nhân trong nghiên cứu này đều bị thiếu máu khi mới bước vào nghiên cứu (Hb <10,2 g/dL) và tất cả họ được uống thêm sắt 80 mg Fe++ ngoài thuốc nghiên cứu. Nghiên cứu 2 sử dụng đối chứng là thuốc có hoạt chất, leuprorelin 3,75 mg tiêm bắp một lần mỗi tháng. Trong nghiên cứu 2, một phương pháp bắt chéo đôi đã được sử dụng để “làm mù”. Trong cả hai nghiên cứu, lượng máu kinh bị mất được đánh giá bằng cách sử dụng 'Biểu đồ đánh giá sự chảy máu bằng hình ảnh' (PBAC). Một PBAC >100 trong vòng 8 ngày đầu của chu kỳ kinh nguyệt được coi là điển hình của sự mất máu kinh quá mức.

Trong nghiên cứu 1, một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đã được quan sát thấy là giảm sự mất máu kinh có lợi cho bệnh nhân được điều trị với ulipristal acetat so với placebo, kết quả là khắc phục được chứng thiếu máu nhanh hơn và hiệu quả hơn khi dùng sắt một mình. Tương tự như vậy, bệnh nhân được điều trị bằng ulipristal acetat có mức giảm kích thước u cơ nhiều hơn, theo đánh giá của phương pháp chụp cộng hưởng từ MRI.

Trong nghiên cứu 2, lượng máu kinh mất đi đều giảm như nhau ở các bệnh nhân điều trị bằng ulipristal acetat hoặc thuốc tương tự hormon giải phóng gonadotrophin (leuprorelin). Hầu hết bệnh nhân điều trị bằng ulipristal acetat ngừng chảy máu trong tuần đầu tiên điều trị (mất kinh).

Kích thước của 3 khối u cơ lớn nhất được đánh giá bằng siêu âm vào cuối quá trình điều trị (Tuần 13) và tiếp sau đó 25 tuần không điều trị trên bệnh nhân không bị cắt bỏ tử cung hoặc u cơ. Nhìn chung, sự giảm kích thước u cơ thường được duy trì trong suốt thời gian theo dõi này ở những bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng ulipristal acetat nhưng ở những bệnh nhân được điều trị bằng leuprorelin, một số trường hợp bị tăng kích thước trở lại.

Dùng lặp lại cách quãng

Hiệu quả của đợt điều trị lặp lại liều cố định ulipristal acetat 5 mg và 10 mg một lần mỗi ngày được đánh giá trong hai nghiên cứu pha III dùng để đánh giá tới 4 đợt điều trị cách quãng trong 3 tháng ở bệnh nhân chảy máu kinh nguyệt nặng do u xơ tử cung. Nghiên cứu 3 là nghiên cứu nhãn mở dùng để đánh giá ulipristal acetat 10 mg được dùng theo phác đồ tiếp sau mỗi đợt điều trị 3 tháng là 10 ngày điều trị mù đôi bằng progestin hoặc giả dược. Nghiên cứu 4 là một nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi đánh giá ulipristal acetat 5 mg hoặc 10 mg.

Nghiên cứu 3 và 4 cho thấy hiệu quả kiểm soát các triệu chứng u xơ tử cung (ví dụ, chảy máu tử cung) và giảm kích thước u xơ sau 2 và 4 đợt điều trị.

Trong nghiên cứu 3, hiệu quả điều trị được chứng minh trên 18 tháng điều trị nối tiếp lặp lại (4 đợt điều trị bằng liều 10 mg một lần mỗi ngày), 89,7% bệnh nhân bị vô kinh vào cuối đợt điều trị thứ 4. Trong nghiên cứu 4, 61,9% và 72,7% bệnh nhân bị vô kinh vào cuối đợt điều trị thứ nhất và thứ 2 (tương ứng với liều 5 mg và liều 10 mg, p=0,032); 48,7% và 60,5% bệnh nhân bị vô kinh vào cuối 4 đợt điều trị (tương ứng liều 5 mg và liều 10 mg, p=0,027). Cuối đợt điều trị thứ 4, 158 bệnh nhân (69,6%) và 164 bệnh nhân (74,5%) đang dùng liều 5 mg và 10 mg tương ứng được đánh giá đang bị vô kinh (p=0,290).

Trong tất cả các nghiên cứu pha III bao gồm nghiên cứu các đợt điều trị lặp lại nối tiếp, tổng số 7 trường hợp tăng sản được quan sát thấy ở 789 bệnh nhân sinh thiết đầy đủ (0,89%). Phần lớn nội mạc tử cung tự trở lại bình thường sau khi có kinh nguyệt trở lại trong giai đoạn ngừng dùng thuốc. Tỉ lệ tăng sản không tăng trong các đợt điều trị lặp lại, bao gồm dữ liệu ở 340 phụ nữ dùng ulipristal acetat 5 hoặc 10 mg tới 4 đợt và dữ liệu giới hạn ở 43 phụ nữ dùng ulipristal acetat 10 mg tới 8 đợt. Tần suất quan sát phù hợp với nhóm chứng và tỉ lệ được báo cáo trong các tài liệu về phụ nữ tiền mãn kinh có triệu chứng ở độ tuổi này (trung bình 40 tuổi).

Trẻ em

Cơ quan y tế châu Âu không bắt buộc đưa ra các kết quả nghiên cứu Esmya trên các nhóm đối tượng trẻ em bị u mềm cơ trơn trong tử cung.

Các đặc tính dược động học

Hấp thu

Sau khi uống một liều duy nhất 5 hoặc 10 mg, ulipristal acetat được hấp thu nhanh chóng, với Cmax là 23,5±14,2 ng/mL và 50,0±34,4 ng/mL xảy ra khoảng 1 giờ sau khi uống, và với AUC0-∞ tương ứng là 61,3±31,7 ng/mL và 134,0±83,8 ng.giờ/mL. Ulipristal acetat chuyển hóa nhanh chóng thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý với Cmax là 9,0±4,4 ng/mL và 20,6±10,9 ng/mL cũng xảy ra khoảng 1 giờ sau khi uống, và với AUC0-∞ tương ứng là 26,0±12,0 ng/mL và 63,6±30,1 ng.giờ/mL.

Dùng ulipristal acetat (viên nén 30mg) cùng với một bữa ăn sáng nhiều chất béo sẽ dẫn đến Cmax trung bình thấp hơn khoảng 45%, và tmax bị chậm (trung bình từ 0,75 giờ đến 3 giờ) và AUC0-∞ trung bình cao hơn 25% so với khi dùng thuốc lúc đói. Kết quả tương tự nhận được đối với chất chuyển hóa mono-N-demethylated còn hoạt tính. Ảnh hưởng của thức ăn này không có liên quan về mặt lâm sàng khi dùng viên nén ulipristal acetat hàng ngày.

Phân bố

Ulipristal acetat liên kết mạnh với protein huyết tương (>98%), bao gồm albumin, alpha-l-acid glycoprotein, lipoprotein tỉ trọng cao và lipoprotein tỉ trọng thấp.

Ulipristal acetat và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó là mono-N-demethylated được bài tiết vào sữa mẹ với tỉ lệ sữa/huyết tương AUCt trung bình là 0,74±0,32 đối với ulipristal acetat.

Chuyển hóa sinh học/ thải trừ

Ulipristal acetat dễ dàng chuyển đổi sang dạng mono-N-demethylated của nó và sau đó chuyển thành các chất chuyển hóa di-N-demethylated. Dữ liệu in vitro cho thấy điều này xảy ra chủ yếu nhờ đồng phân 3A4 của cytochrom P450 (CYP3A4). Các con đường thải trừ chính là qua phân và ít hơn 10% qua nước tiểu. Thời gian bán thải cuối của ulipristal acetat trong huyết tương sau khi uống liều đơn 5 hoặc 10 mg ước tính khoảng 38 giờ, với hệ số thanh thải đường uống trung bình (CL/F) khoảng 100 L/giờ.

Số liệu in vitro cho thấy ulipristal acetat và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó không ức chế CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 và 3A4, hoặc gây cảm ứng CYP1A2 ở nồng độ sử dụng trên lâm sàng. Vì vậy, dùng ulipristal acetat không làm thay đổi độ thanh thải các các thuốc được chuyển hóa bởi các enzym này.

Dữ liệu in vitro cho thấy ulipristal acetat và chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó không phải là các cơ chất của P-gp (ABCB1).

Dược động học trên các nhóm đối tượng đặc biệt

Hiện chưa có nghiên cứu nào về việc dùng ulipristal acetat được tiến hành trên phụ nữ suy thận hoặc suy gan. Do chuyển hóa bởi CYP, suy gan có thể làm thay đổi sự thải trừ ulipristal acetat, kết quả là làm tăng phơi nhiễm. Chống chỉ định dùng Esmya cho bệnh nhân rối loạn chức năng gan.

Các số liệu an toàn tiền lâm sàng

Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào khi sử dụng trên người, dựa trên các nghiên cứu quy ước về độ an toàn dược lý, độc tính liều lặp lại và độc tính gen. Hầu hết các kết quả của các nghiên cứu về độc tính chung đều liên quan đến tác dụng của thuốc lên thụ thể progesteron (và tác dụng lên thụ thể glucocorticoid ở nồng độ cao hơn), với hoạt tính kháng progesteron quan sát được ở mức liều tương tự liều điều trị. Trong một nghiên cứu 39 tuần ở khỉ đuôi dài, các thay đổi về mô học giống với các thay đổi nội mạc tử cung liên quan đến chất điều hòa thụ thể Progesteron (PAEC) đã được ghi nhận ở các liều thấp.

Theo cơ chế tác dụng thì ulipristal acetat có khả năng gây chết phôi ở chuột, thỏ (với liều lặp lại trên 1 mg/kg), chuột lang và ở khỉ. Độ an toàn với phôi người hiện chưa được biết. Khi dùng ở liều đủ thấp để vẫn có thể tiếp tục mang thai trên các loài động vật, không phát hiện thấy độc tính đối với phôi thai.

Các nghiên cứu về ảnh hưởng đến khả năng sinh sản được thực hiện trên chuột ở các liều gây phơi nhiễm trong cùng phạm vi với liều dùng cho người cho thấy không có bằng chứng nào về sự suy giảm khả năng sinh sản ở động vật được điều trị hay con của những cá thể mẹ được điều trị bằng ulipristal acetat.

Hiện vẫn chưa có các nghiên cứu về độc tính gây ung thư của ulipristal acetat.

Các nghiên cứu về độc tính gây ung thư (trên chuột nhắt và chuột cống) cho thấy ulipristal acetat không có độc tính gây ung thư.

Chỉ định và công dụng

Ulipristal acetat được chỉ định cho một đợt điều trị trước phẫu thuật các triệu chứng vừa đến nặng của u xơ tử cung ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản.

Ulipristal acetat được chỉ định để điều trị nối tiếp các triệu chứng vừa đến nặng của u xơ tử cung ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nhưng không thích hợp với phẫu thuật.

Liều lượng và cách dùng

Việc điều trị bằng Esmya cần được bắt đầu và giám sát bởi bác sĩ có kinh nghiệm trong chẩn đoán và điều trị u xơ tử cung.

Liều dùng

Dùng mỗi ngày 1 viên 5 mg trong các đợt điều trị kéo dài 3 tháng. Có thể uống thuốc cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Việc điều trị chỉ nên bắt đầu khi kinh nguyệt xảy ra:

Bắt đầu đợt điều trị vào tuần đầu tiên của chu kỳ kinh nguyệt.

Đợt điều trị tiếp theo nên bắt đầu vào thời điểm sớm nhất ở tuần đầu của chu kỳ kinh nguyệt tiếp theo sau khi kết thúc đợt điều trị trước đó.

Bác sĩ cần giải thích cho bệnh nhân yêu cầu về các khoảng nghỉ điều trị giữa các đợt.

Điều trị nối tiếp lặp lại đã được nghiên cứu thử nghiệm đến 4 đợt nối tiếp.

Nếu bệnh nhân quên uống thuốc thì phải uống ngay liều bị quên sớm nhất có thể. Nếu quên quá 12 tiếng, bệnh nhân không nên uống liều đã quên mà tiếp tục uống thuốc như thường lệ.

Với các nhóm bệnh nhân đặc biệt

Bệnh nhân suy thận

Không có sự hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận ở mức độ nhẹ đến vừa. Do thiếu các nghiên cứu đặc hiệu, không khuyến cáo dùng ulipristal acetat cho các bệnh nhân suy thận nặng nếu không có sự giám sát chặt chẽ.

Trẻ em

Trẻ em không liên quan đến việc sử dụng ulipristal acetat. Tính an toàn và hiệu quả của ulipristal acetat chỉ được nghiên cứu ở phụ nữ từ 18 tuổi trở lên.

Cách dùng

Dùng đường uống, nuốt cùng với nước.

Cảnh báo

Chỉ nên kê đơn ulipristal acetat sau khi đã được chẩn đoán cẩn thận. Cần loại trừ khả năng có thai trước khi sử dụng thuốc. Nếu nghi ngờ có thai trước khi bắt đầu đợt điều trị mới, cần tiến hành kiểm tra xác định có thai hay không.

Biện pháp tránh thai

Không khuyến cáo dùng đồng thời với thuốc tránh thai chỉ chứa progestogen, hoặc dụng cụ đặt trong tử cung giải phóng progestogen, hoặc với thuốc tránh thai đường uống kết hợp. Mặc dù phần lớn phụ nữ không rụng trứng khi dùng một liều điều trị ulipristal acetat nhưng vẫn khuyến cáo nên dùng thêm phương pháp tránh thai không chứa hormon trong quá trình điều trị.

Thay đổi nội mạc tử cung

Ulipristal acetat có tác động dược lực học đặc hiệu lên nội mạc tử cung:

Có thể quan sát thấy những thay đổi về mô học của nội mạc tử cung ở những bệnh nhân được điều trị bằng ulipristal acetat. Những thay đổi này được hồi phục sau khi ngưng điều trị.

Những thay đổi về mô học này được gọi là "Thay đổi nội mạc tử cung liên quan đến chất điều hòa thụ thể Progesteron" (PAEC) và không nên nhầm với bệnh tăng sản nội mạc tử cung.

Hơn nữa, sự tăng độ dày nội mạc tử cung có hồi phục có thể xảy ra trong quá trình điều trị.

Trong trường hợp điều trị nối tiếp lặp lại, khuyến cáo theo dõi định kỳ nội mạc tử cung, gồm siêu âm hàng năm sau khi có kinh nguyệt trở lại trong giai đoạn ngừng dùng thuốc.

Nếu nội mạc tử cung vẫn còn dày sau khi có kinh nguyệt trở lại trong giai đoạn ngừng dùng thuốc hoặc sau 3 tháng kể từ khi kết thúc điều trị và/hoặc có thay đổi chu kỳ kinh nguyệt, cần kiểm tra (bao gồm sinh thiết nội mạc tử cung) để loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn, bao gồm bệnh nội mạc tử cung ác tính.

Trong trường hợp tăng sản (không có tế bào không điển hình), cần theo dõi theo thực hành lâm sàng thông thường (ví dụ, kiểm tra sau 3 tháng). Trong trường hợp tăng sản có tế bào không điển hình, cần kiểm tra và xử lý theo thực hành lâm sàng thông thường.

Khuyến cáo mỗi đợt không nên kéo dài quá 3 tháng do chưa xác định được nguy cơ gây ảnh hưởng xấu đến nội mạc tử cung nếu tiếp tục điều trị.

Chu kỳ kinh nguyệt

Nên thông báo với bệnh nhân rằng dùng ulipristal acetat thường dẫn đến giảm đáng kể lượng máu kinh hoặc mất kinh trong vòng 10 ngày điều trị đầu tiên. Nếu vẫn còn ra máu kinh nhiều, bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ. Thông thường, chu kỳ kinh nguyệt sẽ trở lại trong vòng 4 tuần sau khi kết thúc quá trình điều trị.

Nếu, trong suốt đợt điều trị nối tiếp lặp lại, sau khi giảm lượng máu hoặc vô kinh ban đầu, triệu chứng đó vẫn tiếp tục xảy ra hoặc chu kỳ kinh nguyệt xảy ra bất ngờ, ví dụ chảy máu giữa chu kỳ, cần kiểm tra nội mạc tử cung bao gồm sinh thiết nội mạc tử cung để loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn, bao gồm bệnh nội mạc tử cung ác tính.

Đợt điều trị nối tiếp lặp lại đã được nghiên cứu đến 4 đợt điều trị nối tiếp.

Đối với bệnh nhân suy thận

Suy thận có thể không làm thay đổi đáng kể việc thải trừ ulipristal acetat. Do thiếu các nghiên cứu đặc hiệu, không khuyến cáo dùng ulipristal acetat cho các bệnh nhân suy thận nặng nếu không có sự giám sát chặt chẽ.

Tổn thương gan

Trong quá trình lưu hành sản phẩm, các trường hợp tổn thương gan và suy gan đã được báo cáo.

Cần kiểm tra chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị. Không nên bắt đầu điều trị nếu enzym transaminase (alanin transaminase (ALT) hoặc aspartat aminotransferase (AST) vượt quá 2 lần chỉ số giới hạn bình thường trên (ULN) (riêng biệt hoặc kết hợp với bilirubin >2xULN).

Trong quá trình điều trị, cần kiểm tra chức năng gan hàng tháng trong suốt 2 đợt điều trị đầu tiên. Đối với các đợt điều trị sau, cần kiểm tra chức năng gan một lần trước khi bắt đầu đợt điều trị mới và khi có chỉ định lâm sàng.

Nếu trong quá trình điều trị, bệnh nhân có dấu hiệu hoặc triệu chứng liên quan đến tổn thương gan (mệt mỏi, suy nhược, buồn nôn, nôn, đau vùng hạ sườn phải, biếng ăn, vàng da), cần ngừng điều trị và kiểm tra bệnh nhân ngaycùng kiểm tra chức năng gan.

Trong quá trình điều trị, khi bệnh nhân có xuất hiện nồng độ transaminase (ALT hoặc AST) >3 lần giới hạn bình thường trên, cần ngừng điều trị và theo dõi chặt chẽ.

Hơn nữa, nên kiểm tra chức năng gan 2-4 tuần sau khi ngừng điều trị.

Các điều trị khác đồng thời

Không khuyến cáo dùng ulipristal acetat đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mức độ trung bình (ví dụ erythromycin, nước bưởi ép, verapamil) hoặc mạnh (ví dụ ketoconazol, ritonavir, nefazodon, itraconazol, telithromycin, clarithromycin).

Không khuyến cáo dùng ulipristal acetat đồng thời với các chất gây cảm ứng enzym CYP3A4 mạnh (như rifampicin, rifabutin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, primidon, thảo dược St John’s Wort, efavirenz, nevirapin, ritonavir dùng kéo dài).

Các bệnh nhân hen

Không khuyến cáo sử dụng cho phụ nữ bị hen nặng không kiểm soát được đầy đủ bằng glucocorticoid đường uống.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Có thể bị ảnh hưởng nhỏ đến khả năng lái xe hoặc vận hành máy móc sau khi uống ulipristal acetat như chóng mặt nhẹ.

Quá liều

Các kinh nghiệm về dùng ulipristal acetat Quá liều còn hạn chế. Liều đơn lên tới 200 mg và liều uống hàng ngày 50 mg trong 10 ngày liên tục được thử trên một lượng giới hạn đối tượng nghiên cứu, và không có phản ứng không mong muốn nặng hoặc nghiêm trọng nào được báo cáo.

Chống chỉ định

Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.

Chảy máu âm đạo không rõ nguyên nhân hoặc vì lý do khác không phải u xơ tử cung.

Ung thư vú, tử cung, cổ tử cung hoặc buồng trứng.

Rối loạn chức năng gan tiềm ẩn.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Đối với phụ nữ đang dùng các biện pháp tránh thai

Ulipristal acetat có thể tương tác bất lợi với các thuốc tránh thai chỉ chứa progestogen, dụng cụ giải phóng progestogen hoặc các thuốc tránh thai đường uống kết hợp, do đó, không nên dùng đồng thời. Mặc dù phần lớn phụ nữ dùng một liều điều trị của ulipristal acetat không có rụng trứng, nhưng vẫn nên dùng thêm một biện pháp tránh thai không chứa hormon trong thời gian điều trị.

Phụ nữ có thai

Chống chỉ định ulipristal acetat trong thời kỳ mang thai.

Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hạn chế trong việc sử dụng ulipristal acetat ở phụ nữ mang thai. Mặc dù chưa phát hiện nguy cơ gây độc tiềm tàng lên thai nhi, vẫn còn thiếu các dữ liệu nghiên cứu trên động vật về độc tính đối với quá trình sinh sản.

Phụ nữ cho con bú

Dữ liệu sẵn có về độc tính trên động vật cho thấy có sự bài tiết của ulipristal acetat qua sữa. Ulipristal acetat được bài tiết vào sữa mẹ. Ảnh hưởng lên trẻ sơ sinh/trẻ em dưới 12 tháng tuổi chưa được nghiên cứu. Không loại trừ có nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ em dưới 12 tháng tuổi. Chống chỉ định ulipristal acetat trong thời gian cho con bú.

Khả năng sinh sản

Phần lớn phụ nữ dùng một liều điều trị ulipristal acetat không có rụng trứng, tuy nhiên, khả năng sinh sản trong khi dùng nhiều liều ulipristal acetat chưa được nghiên cứu.

Tương tác

Nguy cơ ảnh hưởng của các thuốc khác đến ulipristal acetat

Thuốc tránh thai chứa hormon

Ulipristal acetat có cấu trúc steroid và hoạt động như một chất điều hòa chọn lọc thụ thể progesteron với tác dụng chủ yếu là ức chế thụ thể progesteron. Vì vậy, các thuốc tránh thai chứa hormon và progestogen có thể làm giảm hiệu quả của ulipristal acetat bởi tác dụng cạnh tranh trên thụ thể progesteron. Vì vậy không nên dùng đồng thời với các thuốc chứa progestogen.

Các chất ức chế enzym CYP3A4

Khi dùng erythromycin propionate là chất ức chế vừa phải CYP3A4 (500 mg hai lần mỗi ngày trong 9 ngày) trên các tình nguyện viên nữ khỏe mạnh, Cmax và AUC của ulipristal acetat tăng tương ứng 1,2 và 2,9 lần; AUC của chất chuyển hóa còn hoạt tính của ulipristal acetat tăng gấp 1,5 lần trong khi Cmax của nó giảm (giảm 0,52 lần).

Sau khi dùng ketoconazol - là chất ức chế CYP3A4 mạnh - (400 mg/lần/ngày trong 7 ngày) trên các tình nguyện viên nữ khỏe mạnh, Cmax và AUC của ulipristal acetat tăng tương ứng 2 và 5,9 lần; AUC của chất chuyển hóa còn hoạt tính của ulipristal acetat tăng gấp 2,4 lần trong khi Cmax của nó giảm (giảm 0,53 lần).

Không có sự hiệu chỉnh liều cần thiết nào đối với việc dùng ulipristal acetat cho các bệnh nhân đang dùng các chất ức chế CYP3A4 nhẹ. Không nên dùng đồng thời ulipristal acetat với các chất ức chế CYP3A4 vừa và mạnh.

Các thuốc gây cảm ứng enzym CYP3A4

Dùng đồng thời với rifampicin (300 mg, mỗi ngày 2 lần trong 9 ngày) - là thuốc gây cảm ứng CYP3A4 - trên các tình nguyện viên nữ khỏe mạnh làm giảm rõ rệt tới 90% hoặc nhiều hơn các thông số Cmax, AUC của ulipristal acetat và các chất chuyển hóa còn hoạt tính của nó, và giảm thời gian bán thải ulipristal acetat 2,2 lần tương ứng với việc giảm mức tiếp xúc của ulipristal acetat khoảng 10 lần. Không nên dùng đồng thời ulipristal acetat với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh (như rifampicin, rifabutin, carbamazepin, oxcarbazepin, phenytoin, fosphenytoin, phenobarbital, primidon, thảo dược St John’s Wort, efavirenz, nevirapin, ritonavir dùng kéo dài).

Các thuốc ảnh hưởng đến pH của dạ dày

Dùng ulipristal acetat (viên nén 10mg) cùng với thuốc ức chế bơm proton esomeprazol (20 mg hàng ngày trong 6 ngày) dẫn đến Cmax trung bình thấp hơn khoảng 65%, tmax bị chậm (trung bình từ 0,75 giờ đến 1,0 giờ) và AUC trung bình cao hơn 13%. Ảnh hưởng của các thuốc làm tăng pH dạ dày này không có liên quan về mặt lâm sàng khi dùng viên nén ulipristal acetat hàng ngày.

Nguy cơ ảnh hưởng của ulipristal acetat đến các thuốc khác

Thuốc tránh thai chứa hormon

Ulipristal acetat có thể hạn chế tác dụng của các thuốc tránh thai chứa hormon (như thuốc tránh thai chỉ chứa progestogen, dụng cụ giải phóng progestogen hoặc thuốc tránh thai đường uống kết hợp) và việc dùng progestogen vì lí do khác. Vì vậy, không nên dùng đồng thời với các thuốc có chứa progestogen. Không nên dùng các thuốc có chứa progestogen trong vòng 12 ngày sau khi dừng điều trị ulipristal acetat.

Các cơ chất P-gp

Dữ liệu in vitro chỉ ra rằng ulipristal acetat có thể là chất ức chế P-gp ở nồng độ thích hợp trên lâm sàng trong thành dạ dày-ruột trong quá trình hấp thu.

Chưa có nghiên cứu về việc dùng đồng thời ulipristal acetat với một cơ chất của P-gp và cũng không loại trừ việc xảy ra tương tác. Các kết quả in vivo cho thấy ulipristal acetat (dùng viên nén 10mg liều đơn) dùng trước fexofenadin (60 mg) - là một cơ chất của P-gp - 1,5 giờ không gây ảnh hưởng lâm sàng tới dược động học của fexofenadin. Do đó, nếu phải dùng đồng thời thì nên dùng ulipristal acetat và các cơ chất của P-gp cách nhau ít nhất 1,5 giờ.

Tác dụng ngoại ý

Tóm tắt tính an toàn

Tính an toàn của ulipristal acetat đã được đánh giá trên 1053 phụ nữ có u xơ tử cung được điều trị với 5 mg hoặc 10 mg ulipristal acetat trong các nghiên cứu lâm sàng pha III. Phản ứng không mong muốn hay gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng là mất kinh (79,2%), đây được xem như một kết quả mong muốn cho các bệnh nhân.

Các phản ứng không mong muốn thường gặp nhất là bốc hỏa. Đa số các phản ứng không mong muốn ở mức độ nhẹ và trung bình (95,0%), không phải dừng dùng thuốc (98,0%) và tự khỏi.

Trong số 1053 bệnh nhân này, độ an toàn của việc điều trị các đợt nối tiếp nhau (mỗi đợt không quá 3 tháng) đã được đánh giá trong hai nghiên cứu pha III trên 551 phụ nữ bị u xơ tử cung được điều trị bằng ulipristal acetat 5 mg hoặc 10 mg (bao gồm 446 phụ nữ điều trị trong 4 đợt nối tiếp và 53 phụ nữ điều trị trong 8 đợt nối tiếp) và kết quả cho thấy độ an toàn cũng tương tự như khi điều trị 1 đợt.

Liệt kê các phản ứng không mong muốn

Dựa trên dữ liệu tổng hợp từ banghiên cứu pha III ở những bệnh nhân có u xơ tử cung được điều trị trong 3 tháng, các phản ứng không mong muốn sau đây đã được báo cáo. Các phản ứng không mong muốn được phân loại theo tần suất và hệ cơ quan trong cơ thể. Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng không mong muốn được liệt kê theo thứ tự giảm dần về độ nghiêm trọng. Tần suất được xác định theo các mức: rất thường gặp (≥1/10), thường gặp (≥1/100 đến <1/10), ít gặp (≥1/1000 đến <1/100), hiếm gặp (≥1/10000 đến <1/1000), rất hiếm gặp (<1/10000) và không rõ tần suất (không thể ước tính được từ dữ liệu có sẵn).

Khi so sánh các đợt điều trị lặp lại, tỉ lệ chung của tất cả các phản ứng không mong muốn ở các đợt điều trị sau có tần suất thấp hơn đợt điều trị đầu tiên và mỗi tác dụng không mong muốn có tần suất thấp hơn hoặc giữ nguyên trong cùng nhóm phân loại tần suất (trừ triệu chứng khó tiêu được phân loại nhóm ít gặp trong đợt điều trị thứ 3 do xảy ra ở 1 bệnh nhân).

Mô tả các phản ứng không mong muốn được lựa chọn

Nội mạc tử cung dày lên

Ở 10-15% bệnh nhân, nội mạc tử cung dày lên (>16mm, đo bằng siêu âm hoặc chụp cộng hưởng từ (MRI) ở cuối đợt điều trị) được quan sát thấy ở bệnh nhân dùng ulipristal acetat khi kết thúc đợt điều trị 3 tháng đầu tiên. Trong các đợt điều trị tiếp theo, tần suất có nội mạc tử cung dày lên ít hơn (4,9% và 3,5% tương ứng với bệnh nhân kết thúc đợt điều trị thứ 2 và thứ 4). Độ dày nội mạc tử cung trở về bình thường sau khi ngừng điều trị và chu kỳ kinh nguyệt trở lại.

Ngoài ra, những thay đổi có thể hồi phục đối với nội mạc tử cung được biểu hiện là những thay đổi nội mạc tử cung liên quan đến chất điều hòa thụ thể progesteron (PAEC) và khác với tăng sản nội mạc tử cung. Nếu phẫu thuật cắt bỏ tử cung hoặc lấy mẫu sinh thiết nội mạc tử cung để xét nghiệm mô học thì phải thông báo rằng bệnh nhân vừa dùng ulipristal acetat.

Bốc hỏa

Chứng bốc hoả đã được báo cáo bởi 8,1% bệnh nhân nhưng các tỷ lệ có khác nhau giữa các thử nghiệm. Trong một nghiên cứu có đối chứng với thuốc có hoạt chất, tỷ lệ này là 24% (10,5% trung bình hoặc nặng) đối với ulipristal acetat và 60,4% (39,6% trung bình hoặc nặng) đối với bệnh nhân được điều trị bằng leuprorelin. Trong nghiên cứu đối chứng giả dược, tỷ lệ bốc hỏa là 1,0% đối với ulipristal acetat và 0% đối với giả dược. Trong đợt điều trị 3 tháng đầu tiên của hai thử nghiệm pha III dài hạn, tần suất tương ứng là 5,3% và 5,8%.

Quá mẫn với thuốc

Triệu chứng quá mẫn như phù toàn thân, ngứa, phát ban, sưng mặt hoặc mề đay đã được báo cáo ở 0,4% bệnh nhân trong nghiên cứu pha III.

Đau đầu

Đã có báo cáo về mức độ đau đầu từ nhẹ đến vừa phải ở 5,8% bệnh nhân.

U nang buồng trứng

Đã thấy xuất hiện u nang buồng trứng trong và sau khi điều trị ở 1,0% bệnh nhân và tự mất đi trong vòng một vài tuần trong hầu hết các trường hợp.

Chảy máu tử cung

Bệnh nhân bị chảy máu kinh nguyệt nặng do u xơ tử cung có nguy cơ bị chảy máu quá mức, có thể phải can thiệp bằng phẫu thuật. Đã có báo cáo về một vài trường hợp hiện tượng chảy máu tử cung tự hết trong quá trình điều trị bằng ulipristal acetat hoặc trong vòng 2-3 tháng sau khi điều trị.

Báo cáo phản ứng không mong muốn nghi ngờ liên quan đến thuốc

Báo cáo phản ứng không mong muốn sau khi lưu hành sản phẩm là việc quan trọng, giúp theo dõi liên tục sự cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Các chuyên gia y tế cần phải báo cáo bất kỳ tác dụng không mong muốn nào thông qua hệ thống báo cáo quốc gia.

Bảo quản

Giữ vỉ thuốc trong hộp carton để tránh ánh sáng. Bảo quản ở nhiệt độ không quá 30oC.

Trình bày và đóng gói

Viên nén: hộp 2 vỉ x 14 viên.