Thuốc huỷ hệ adrenergic

Là những thuốc làm mất tác dụng của adrenalin và noradrenalin. Các thuốc này thường được dùng điều trị chứng tăng huyết áp, bệnh Raynaud, loạn nhịp tim, hội chứng cường tuyến giáp (tim nhịp nhanh, lồi mắt, giãn đồng tử, tăng hô hấp; chính là những dấu hiệu cường giao cảm). Các thuốc được chia thành hai nhóm:

Thuốc hủy giao cảm (sympatholytic): là những thuốc phong toả nơron adrenergic trước xinap, làm giảm giải phóng catecholamin, không có tác dụng trên recepxor sau xinap, khi cắt các dây hậu hạch giao cảm thì thuốc mất tác dụng. Do thiếu chất dẫn truyền thần kinh nội sinh, tính cảm thụ của các recepxor sau xinap với catecholamin  ngoại lai sẽ tăng lên.

Thuốc huỷ adrenalin (adrenolytic) là những thuốc phong toả ngay chính các recepxor adrenergic sau xinap, cho nên khi cắt đứt các sợi hậu hạch giao cảm, tác dụng của thuốc không thay đổi. Catecholamin cả nội sinh ngoại lai đều bị mất tác dụng.

Thuốc huỷ giao cảm

Các thuốc có thể có tác dụng ở những khâu sau:

Ức chế tổng hợp catecholamin

Thuốc hay được dùng là α methyl dopa (Aldomet) phong tỏa dopa decarboxylase, làm dopa không chuyển thành dopamin  và 5- hydroxytrypxophan  không  chuyển  thành 5-hydroxytrypxamin (5 HT- serotonin). Do đó số lượng catecholamin và serotonin ở cả ngoại biên và thần kinh trung ương đều giảm. Mặt khác còn ngăn cản khả năng gắn catecholamin  vào các hạt lưu trữ.Ngoài ra, trong cơ thể α methyldopa còn có thể chuyển thành α methyl noradrenalin, tác dụng như một chất trung gian hóa học giả chiếm chỗ của noradrenalin (xem bài "Thuốc chữa tăng huyết áp").

Tác dụng phụ: mơ màng, ức chế tâm thần, chóng mặt, nhức đầu, khô miệng, phù.

Không dùng khi có rối loạn tuần hoàn não và mạch vành, các trạng thái trầm cảm, rối loạn gan, thận.

Liều lượng: uống viên 250 mg. Có thể dùng tới 8 viên/ ngày. Chế phẩm: Dopegyt viên 0,25 g α methyl dopa.

Carbidopa và bemerazid, ức chế dopa decarboxylase ở ngo ại biên. Được dùng phối hợp với l-dopa để điều trị bệnh Parkinson.

Làm giảm dự trữ catecholamin trong các hạt

Reserpin:

Làm giải phóng từ từ catecholamin từ các hạt lưu trữ  ra ngoài bào tương để MAO phá huỷ, do đó lượng catecholamin giảm ở cả trên thần kinh trung ương (gây an thần), cả ở ngoại biên (làm hạ huyết áp). Reserpin còn cản trở quá trình gắn catecholamin (cả nội sinh lẫn ngoại sinh) vào các hạt lưu trữ.

Guanetidin (Ismelin):

Chiếm chỗ noradrenalin trong các hạt lưu trữ và trở thành chất trung  gian hóa học giả. Khác reserpin là lúc đầu guanetidin gây tăng nhẹ huyết áp do làm giải phóng nhanh noradrenalin ra dạng tự do, mặt khác guanetidin không thấm được vào thần kinh trung ương nên không có tác dụng an thần.

Tác dụng tối đa xuất hiện sau 2- 3 ngày và mất đi 6- 10 ngày sau khi ngừng thuốc.

Không dùng cho người bệnh có loét dạ dày, suy mạch vành, suy thận. Không dùng cùng với clonidin.

Liều lượng: lúc đầu uống 10 mg/ ngày, sau đó tăng dần tới 50 - 75mg/ ngày Chế phẩm: viên 10 và 20 mg.

Ngăn cản giải phóng catecholamin

Bretylium (Darentin):

Cơ chế chưa thật rõ. Ức chế giải phóng catecholamin, nhưng không ảnh hưởng đến tác dụng của adrenalin và noradrenalin ngoại lai. Có thể là bretylium đã làm cho màng các hạt lưu trữ giảm tính thấm với ion Ca++ mà làm cho catecholamin không được giải phóng ra.

Có tác dụng gây tê tại chỗ.

Vì có nhiều tác dụng phụ (như xung huyết niêm mạc mũi, khó thở, ỉa lỏng, hạ huyết áp, nhược cơ) cho nên còn ít được sử dụng ở lâm sàng.

Thay thế catecholamin bằng các chất trung gian hoá học giả

Một số chất không có tác dụng dược lý, nhưng chiếm chỗ của catecholamin và cũng được giải phóng ra dưới xúc tác kích thích dây giao cảm như một chất trung gian hóa học, được gọi là chất trung gian hóa học giả:

α methyldopa tạo thành α methyl noradrenalin.

Thuốc ức chế MAO: tyramin chuyển thành octopamin.

Guanetidin.

Thuốc huỷ adrenalin

Các thuốc phong tỏa tác dụng trên recepxor tương đối đặc hiệu hơn thuốc kích thích, nghĩa là nhiều thuốc kích thích có tác dụng cả trên hai loại recepxor α và β, còn thuốc phong toả thường chỉ tác dụng trên một loại recepxor mà thôi. Do đó thuốc loại này được chia thành hai nhóm: thuốc huỷ α và thuốc huỷ β adrenergic.

Thuốc huỷ α- adrenergic

Vì phong toả các recepxor α nên làm giảm tác dụng tăng huyết áp của nor adrenalin, làm đảo ngược tác dụng tăng áp của adrenalin. Không ức chế tác dụng giãn mạch và tăng nhịp tim của các thuốc cường giao cảm vì đều là tác dụng trên các recepxor β. Hiện tượng đảo ngược tác dụng tăng áp của adrenalin được giải thích là các mao mạch có cả hai loại recepxor α và β, adrenalin tác 
dụng trên cả hai loại recepxor đó, nhưng bình thường, tác dụng α chiếm ưu thế nên adrenalin làm tăng huyết áp. Khi dùng thuốc phong toả α, adrenalin chỉ còn gây được tác dụng kích thích trên các recepxor β nên làm giãn mạch, hạ huyết áp.

Nhóm thuốc này được chỉ định trong các cơn tăng huyết áp, chẩn đoán u tuỷ thượng thận, điều trị bệnh Raynaud. Hiện đang nghiên cứu thuốc huỷ α1A để điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt.

Nhược điểm chung là dễ gây hạ huyết áp khi đứng, nhịp tim nhanh, xung huyết niêm mạc mũi, co đồng tử, buồn nôn, nôn và tiêu chảy do tăng nhu động dạ dày - ruột.

Các thuốc chỉ khác nhau về cường độ tiêu chảy và thời gian tác dụng.

Nhóm haloalkylamin:

Có phenoxybenzamin (dibenzylin) và diben amin.

Về hóa học, có công thức gần giống như mù tạc nitơ (nitrogen mustard). Khi vào cơ thể, amin bậc 3 được chuyển thành etylen amoni, chất này gắn chặt vào các recepxor α theo liên kết cộng hóa trị (chủ yếu là recepxor α1), gây ức chế rất mạnh và kéo dài (tới 24 giờ cho một lần dùng thuốc) theo kiểu ức chế một chiều.

Liều lượng: phenoxybenzamin, viên nang 10 mg, uống 2 - 10 viên/ ngày

Dẫn xuất imidazolin:

Có tolazolin (Priscol, Divascon) và phentolamin (Regitin).

Ức chế tranh chấp với noradrenalin ở recepxor α1 và  α2 nên tác dụng yếu và ngắn hơnphenoxybenzamin nhiều.

Liều lượng: Priscol uống hoặc tiêm bắp 25 - 50 mg/ ngày. Regitin uống 20- 40 mg/ ngày.

Còn dùng để chẩn đoán u tuỷ thượng thận: nghiệm pháp được coi là dương tính nếu người bệnh nghỉ ngơi, hoàn toàn yên tĩnh, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch 5 mg phentolamin, sau vài phút làm huyết áp tối đa và tối thiểu hạ khoảng 4 - 5 cmHg, duy trì được 7 phút rồi trở lại huyết áp ban đầu trong 10- 15 phút.

Prazosin (Minipress):

Chất điển hình phong toả α1. Dùng điều trị tăng huyết áp, uống 1 - 20 mg một ngày. (xin xem bài "Thuốc chữa tăng huyết áp").

Alcaloid nhân indol:

Các alcaloid của nấm cựa gà (ergot de seigle; Secale cornutum; Claviceps purpurea), được chia thành hai nhóm: loại huỷ giao cảm và làm co bóp tử cung (gồm ergotamin, ergotoxin) và loại làm co bóp tử cung đơn thuần (ergometrin).

Với liều thấp, ergotamin có tác dụng cường giao cảm nhẹ vì ngăn cản thu hồi noradrenalin ở ngọn dây giao cảm. Liều cao, trái lại có tác dụng phong toả recepxor α. Ngoài ra còn có tác dụng trực tiếp làm co cơ trơn, nên có thể làm co mạch tăng huyết áp, hoặc hoại tử đầu chi và vách mũi trong trường hợp nhiễm độc mạn tính do ăn lúa mạch ẩm mốc, làm co thắt ruột, phế quản và tử cung.

Chỉ định: Cắt cơn migren, rối loạn thời kỳ mãn kinh, chảy máu tử cung sau sổ rau.

Dẫn xuất hydro hóa của các ergot (như dihydroergotamin, hydroergotoxin) có tác dụng phong toả α tăng lên trong khi tác dụng co cơ trơn giảm xuống. Ngoài tác dụng phong toả recepxor α, tác dụng hạ huyết áp của ergotamin còn được giải thích là làm giảm trương lực trung tâm vận mạch và kích thích trung tâm phó giao cảm. Do đó được dùng làm thuốc giãn mạch, hạ huyết áp: uống 4- 6 mg/ ngày, hoặc tiêm dưới da 0,1- 0,5 mg/ ngày.

Chống chỉ định: Có thai, rối loạn mạch vành.

Yohimbin: là alcaloid của Corynantheyo himbe có nhiều ở Châu Phi. Cấu trúc hóa học gần giống reserpin, tranh chấp với NA tại recepxor α2. Dễ vào thần kinh trung ương. Tác dụng yếu và ngắn, nên ít được dùng trong điều trị.

Trong lâm sàng còn dùng làm thuốc cường dương, vì ngoài tác dụng giãn mạch còn kích thích phản xạ tuỷ.

Liều lượng: Yohimbin clorhydrat 5- 15 mg/ ngày.

Thuốc huỷ β adrenergic

Còn gọi là thuốc "phong toả β" ("β blocking agent") có tác dụng ức chế tranh chấp với isoproterenol ở các recepxor. Chất đầu tiên được tìm ra là dicloisoproterenol (Powell và Slater, 1958). Được dùng nhiều trong lâm sàng.

Tác dụng dược lý

Có 4 tác dụng dược lý chính với mức độ khác nhau giữa các thuốc:

Khả năng huỷ giao cảm β: là tính chất chung duy nhất của tất cả các thuốc huỷ β:

Trên tim: làm giảm nhịp tim (20- 30%), giảm lực co bóp của cơ tim, giảm lưu lượng tim, giảm công năng và giảm sử dụng oxy của cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút.  Chủ yếu là do huỷ β1.

Trên khí quản: làm co, dễ gây hen. Chủ yếu là do huỷ β2, gây tác dụng không mong muốn.

Trên thận: làm giảm tiết renin, hạ huyết áp trên người có huyết áp cao.

Trên chuyển hóa: ức chế huỷ glycogen và huỷ lipid.

Tác dụng làm ổn định màng: giống quinidin, làm giảm tính thấm của màng tế bào vớ i sự trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim.

Có hoạt tính nội tại kích thích recepxor β: một số thuốc phong toả β khi gắn vào các recepxor đó lại có tác dụng kích thích một phần. Hiệu quả thực tế ít quan trọng, nhưng có thể hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co khí quản của chính nó.

Tính chọn lọc: nhiều thuốc phong toả β đối lập với tất cả các tác dụng cường giao cảm của β (β1: tim và β2: mạch, khí quản). Nhưng một số thuốc lại chỉ phong toả được một trong hai loại recepxor (β1hoặc β2), vì thế phân biệt thành các loại phong toả chọn lọc trên giao cảm β:

Loại tác dụng chọn lọc trên β1 hay loại chọn lọc trên tim ("cardioselectifs"), như practolol, acebutalol, atenolol. Thường dùng metoprolol (Lopressor) và atenolol (T enormin).

Lợi ích của loại thuốc này là

Do rất kém tác dụng trên β2 của khí quản nên hạn chế được tai biến co thắt khí quản.

Kém tác dụng trên β2 của thành mạch sẽ có lợi cho điều trị cao huyết áp (giảm co mạch ngoại biên).

Do rất kém tác dụng trên  β2 của thành mạch vành nên không bộc lộ tác dụng cường α-adrenergic (tác dụng co mạch vành của CA tuần hoàn trong máu). Bình thường, do có tác dụng β thì tác dụng của α bị lu mờ. Khi β bị phong toả thì tác dụng của α sẽ được bộc lộ ra.

Do không ảnh hưởng đến các recepxor trong huỷ glycogen nên không làm nặng thêm tình trạng hạ đường huyết.

Loại có tác dụng chọn lọc trên β2, đứng đầu là Butoxamin, ít có ý nghĩa trong lâm sàng.

Chỉ định chính

Cơn đau thắt ngực, chủ yếu do làm giảm sử dụng oxy của cơ tim. Trong nhồi máu cơ tim, tiêm tĩnh mạch ngay từ giờ đầu sẽ làm giảm lan rộng ở nhồi máu và cải thiện được tiên lượng bệnh.

Loạn nhịp tim: nhịp nhanh xoang, nhịp nhanh trên thất, tim cường giáp, cuồng động nhĩ do nhiễm độc digital.

Tăng huyết áp: do làm giảm lưu lượng tim, giảm sức cản ngoại biên, giảm tiết renin và giảm giải phóng noradrenalin (xin xem thêm bài "Thuốc chữa tăng huyết áp").

Một số chỉ định khác; cường giáp, migren, glocom góc mở (do làm giảm sản xuất thuỷ dịch), run tay không rõ nguyên nhân.

Chống chỉ định

Suy tim là chống chỉ định chính vì nó ức chế cơ chế bù trừ của tim.

Bloc nhĩ- thất vì thuốc có tác dụng làm giảm dẫn truyền nội tại trong cơ tim.

Dùng cho người hen ít nguy hiểm hơn, nhưng với liều cao, trong điều trị tăng huyết áp thì cũng bị mất tính chọn lọc.b- Hen phế quản. Loại có tác dụng chọn lọc trên recepxor.

Không dùng cùng với insulin và các sulfamid hạ đường huyết vì có thể gây hạ đường huyết đột ngột.

Có thai: không chống chỉ định tuyệt đối, nhưng đã gặp suy hô hấp, thai chậm phát triển.

Các tác dụng không mong muốn

Được chia làm hai loại:

Loại tai biến là hậu quả của sự phong toả recepxor β:

Tim: suy tim do làm yếu co bóp của cơ tim, chậm nhịp tim, nhĩ thất phân ly.

Mạch: hội chứng Raynaud, tím lạnh đầu chi, đi khập khiễng, (thường gặp với propranolol, do β bị phong toả thì α sẽ cường). Các thuốc chọn lọc trên β1 và có hoạt tính kích thích nội tại thì ít tai biến này hơn

Phổi: các thuốc có tác dụng huỷ β2 > β1 sẽ gây co khí quản, khó thở. Không dùng cho người hen.

Thần kinh trung ương: mệt mỏi, mất ngủ, hay ngủ mê, ảo ảnh, trầm cảm, thường gặp hơn với các thuốc dễ tan trong mỡ vì dễ thấm vào tế bào thần kinh (propranolol, metoprolol), loại ít tan trong mỡ (atenolol, nadolol) ít tai biến hơn.

Chuyển hoá: làm hạ đường huyết (cần thận trọng với người bị đái tháo đường), tăng triglycerid trong máu.

Loại tai biến không liên quan đến tác dụng phong toả β:

Hội chứng mắt- da- tai: xuất hiện riêng hoặc phối hợp với các tổn thương của mắt (viêm giác mạc, viêm củng mạc), da (sẩn ngứa lòng bàn tay, bàn chân, dầy da), tai (điếc và viêm tai nặng). Đã gặp với practolol, điều trị trong 1- 2 năm

Viêm phúc mạc xơ cứng: đau cứng bụng phúc mạc có những màng dày do tổ chức xơ. Sau khi ngừng thuốc hoặc điều trị bằng corticoid sẽ khỏi. Gặp sau khi điều trị kéo dài trên 30 tháng.

Trên thực nghiệm, đã gặp ung thư tuyến ức, ung thư vú, lymphosarcom. Do đó cần theo dõi trên người khi dùng liều cao kéo dài.

Tương tác thuốc

Các thuốc gây cảm ứng các enzym chuyển hóa ở gan như phenytoin, rifampin, phenobarbital, hút thuốc lá, sẽ làm tăng chuyển hóa, giảm tác dụng của thuốc huỷ β.

Các muối nhôm, cholestyramin làm giảm hấp thu.

Có tác dụng hiệp đồng với thuốc chẹn kênh calci, các thuốc hạ huyết áp.b- Các thuốc huỷ

Indomethacin và các thuốc chống viêm phi steroid làm giảm tác dụng hạ huyết áp của các thuốc huỷ β.

Phân loại

Sự phân loại này giúp cho chọn thuốc trong điều trị. Thí dụ bệnh nhân có rối loạn co thắt phế quản thì nên dùng loại có tác dụng "chọn lọc trên tim"; bệnh nhân có nhịp tim chậm thì dùng loại "có cường nội tại β"

Một số thuốc chính:

Propranolol (Inderal, Avlocardyl):

Là isopropyl aminonaphtyl oxypropranolol. Có tác dụng phong t oả như nhau trên cả β1 và β2, không có hoạt tính nội tại kích thích.

Tác dụng:

Trên tim:làm giảm tần số, giảm lực co bóp, giảm lưu lượng tim tới 30%. Ức chế tim là do tác dụng riêng của propranolol ngăn cản calci nhập vào tế bào cơ tim, giảm nồng độ cal ci trong túi lưới nội bào.

Trên mạch vành: làm giảm lưu lượng 10 - 30% do ức chế giãn mạch. Làm giảm tiêu thụ oxy của cơ tim.

Trên huyết áp: làm hạ huyết áp rõ sau 48 giờ dùng thuốc. Huyết áp tối thiểu giảm nhiều.

Ngoài ra còn có tác dụng chống loạn nhịp tim, gây tê (do tác dụng ổn định màng) và an thần.

Chỉ định:

Tăng huyết áp, loạn nhịp tim, nhịp nhanh xoang, cuồng động nhĩ, nhịp nhanh trên thất, bệnh cường giáp, suy mạch vành. Uống liều hàng ngày 120- 160 mg

Viên 40 và 160 mg.

Dùng trong cấp cứu loạn nhịp tim do nhiễm độc digital hay do thông tim, do đặt ống nội khí quản.

Tiêm tĩnh mạch 5- 10 mg. Ống 5 mg.

Chống chỉ định: ngoài chống chỉ định chung, propranolol không được dùng cho người có thai hoặc loét dạ dày đang tiến triển.

Thuốc được dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hóa do tan nhiều trong mỡ. Gắn vào protein huyết tương tới 90- 95%, đậm độ tối đa trong máu đạt được sau khi uống từ 1 - 2 giờ. Chuyển hóa thành hydroxy- 4- propranolol và acid naphtoxyl acetic rất nhanh tại gan nên chỉ khoảng 25% liều uống vào được vòng tuần hoàn, t/2: 3- 5 giờ.

Viên 40 mg. Uống trung bình 2- 4 viên / ngày, chia làm nhiều lần.

Ống 1 mL= 1 mg. Dùng cấp cứu, tiêm tĩnh mạch rất chậm, từ 1 - 5 mg/ ngày.

Oxprenolol (Trasicor):

Dùng điều trị cao huyết áp, cơn đau thắt ngực, loạn nhịp tim. Uống 160 - 240 mg/ ngày.

Atenolol (Tenormin):

Tác dụng chọn lọc trên β1- rất tan trong nước nên ít thấm vào thần kinh trung ương, sinh khả dụng 50%, t/2 = 5- 8 giờ. Uống 50- 100 mg/ ngày.

Metoprolol (Lopressor):

Có tác dụng chọn lọc trên tim (β1) nên đỡ gây cơn hen phế quản (β2).

Uống 50- 150 mg/ ngày. Hấp thu nhanh qua đường uống, sinh khả dụng 40% và t/2 = 3 - 4 giờ.