Thuốc cường hệ adrenergic

Là những thuốc có tác dụng giống adrenalin và noradrenalin, kích thích hậu hạch giao cảm nên còn gọi là thuốc cường giao cảm. Theo cơ chế tác dụng có thể chia các thuốc này làm hai loại:

Loại tác dụng trực tiếp trên các receptor adrenergic sau xinap như  adrenalin, noradrenalin, isoproterenol, phenylephrin

Loại tác dụng gián tiếp do kích thích các receptor trước xinap, làm giải phóng catecholamin nội sinh như tyramin (không dùng trong điều trị), ephedrin, amphetamin và phenyl - ethyl- amin. Khi dùng reserpin làm cạn dự trữ catecholamin thì tác dụng của các thuốc đó sẽ giảm đi. Trong nhóm này, một số thuốc có tác dụng kích thích thần kinh trung ương theo cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ (như ephedrin, amphetamin), reserpin không ảnh hưởng đến tác dụng này; hoặ c ức chế monoamin- oxydase (MAOI), làm vững bền catecholamin.

Thuốc cường receptor alpha và beta

Adrenalin

Độc, bảng A.

Là hormon của tuỷ thượng thận, lấy ở động vật hoặc tổng hợp. Chất tự nhiên là đồng phân tả tuyền  có tác dụng mạnh nhất.

Tác dụng:

Adrenalin tác dụng cả trên α và β receptor.

Trên tim mạch:

Adrenalin làm tim đập nhanh, mạnh (tác dụng β) nên làm tăng huyết áp tối đa, tăng áp lực đột ngột ở cung động mạch chủ và xoang động mạch cảnh, từ đó phát sinh các phản xạ giảm áp  qua dây thần kinh Cyon và Hering làm cường trung tâm dây X, vì vậy làm tim đập chậm dần và huyết áp giảm. Trên động vật thí nghiệm, nếu cắt dây X hoặc tiêm atropin (hoặc methylatropin) trước để cắt phản xạ này thì adrenalin chỉ làm tim đập nhanh mạnh và hu yết áp tăng rất rõ.

Mặt khác, adrenalin gây co mạch ở một số vùng (mạch da, mạch tạng - receptor α) nhưng lại gây giãn mạch ở một số vùng khác (mạch cơ vân, mạch phổi - receptor β...) do đó huyết áp tối thiểu không thay đổi hoặc có khi giảm nhẹ, huyết áp tru ng bình không tăng hoặc chỉ tăng nhẹ trong thời gian ngắn. Vì lẽ đó adrenalin không được dùng làm thuốc tăng huyết áp.

Tác dụng làm giãn và tăng lưu lượng mạch vành của adrenalin cũng không được dùng trong điều trị co thắt mạch vành vì tác dụng này lại kèm theo làm tăng công năng và chuyển hóa của cơ tim.

Dưới tác dụng của adrenalin, mạch máu ở một số vùng co lại sẽ đẩy máu ra những khu vực ít chịu ảnh hưởng hơn, gây giãn mạch thụ động ở những nơi đó (như mạch não, mạch phổi) do đó dễ gây các biến chứng đứt mạch não, hoặc phù phổi cấp.

Trên phế quản:

Ít tác dụng trên người bình thường. Trên người bị co thắt phế quản do hen thì adrenalin làm giãn rất mạnh, kèm theo là co mạch niêm mạc phế quản, làm giảm phù cho nên ảnh hưởng rất tốt tới tình trạng bệnh. Song adrenalin bị mất tác dụng rất nhanh với những lần dùng sau, vì vậy không nên dùng để cắt cơn hen.

Trên chuyển hóa:

Adrenalin làm tăng huỷ glycogen gan, làm tăng glucose máu, làm tăng acid béo tự do trong máu, tăng chuyển hóa cơ bản, tăng sử dụng oxy củ a mô.

Các cơ chế tác dụng của adrenalin hay catecholamin nói chung là làm tăng tổng hợp adenosin 3' - 5'- monophosphat (AMP- vòng) từ ATP do hoạt hóa adenylcyclase.

Áp dụng điều trị:

Chống chảy máu bên ngoài (đắp tại chỗ dung dịch adrenalin hydroclorid 1% để làm co mạch).

Tăng thời gian gây tê của thuốc tê vì adrenalin làm co mạch tại chỗ nên làm chậm hấp thu thuốc tê.

Khi tim bị ngừng đột ngột, tiêm adrenalin trực tiếp vào tim hoặc truyền máu có adrenalin vào động mạch để hồi tỉnh.

Sốc ngất: dùng adrenalin để tăng huyết áp tạm thời bằng cách tiêm tĩnh mạch theo phương pháp tráng bơm tiêm.

Liều trung bình:

Tiêm dưới da 0,1- 0,5 mL dung dịch 0,1% adrenalin hydroclorid. Liều tối đa:  mỗi lần 1 mL; 24 giờ : 5 mL

Ống 1 mL = 0,001g adrenalin hydroclorid.

Noradrenalin (arterenol)

Độc, bảng A.

Là chất dẫn truyền thần kinh của các sợi hậu hạch giao cảm. Tác dụng mạnh trên các receptor α, rất yếu trên β, cho nên:

Rất ít ảnh hưởng đến nhịp tim, vì vậy không gây phản xạ cường dây phế vị.

Làm co mạch mạnh nên làm tăng huyết áp tối thiểu và huyết áp trung bình (mạnh hơn adrenalin 1,5 lần)

Tác dụng trên phế quản rất yếu, vì cơ trơn phế quản có nhiều receptor β2.

Tác dụng trên dinh dưỡng và chuyển hoá đều kém adrenalin. Trên nhiều cơ quan, tác dụng của NA trên receptor α kém hơn adrenalin một chút. Nhưng do tỷ lệ cường độ tác dụng giữa α và β khác nhau nên tác dụng chung khác nhau rõ rệt.

Trên thần kinh trung ương, noradrenalin có nhiều ở vùng dưới đồi. Vai trò sinh lý chưa hoàn toàn biết rõ. Các chất làm giảm dự trữ catecholamin  ở não như reserpin, α methyldopa đềugây tác dụng an thần. Trái lại, những thuốc ức chế MAO, làm tăng catecholamin thì đều có tác dụng kích thần.

Điều hòa thân nhiệt phụ thuộc vào sự cân bằng giữa NA, serotonin và acetylcholin  ở phần trước của vùng dưới đồi.

Có thể còn tham gia vào cơ chế giảm đau: thuốc làm giảm lượng catechola min tiêm vào não thất ức chế được tác dụng giảm đau của morphin.

Chỉ định: nâng huyết áp trong một số tình trạng sốc: sốc nhiễm độc, nhiễm khuẩn, sốc do dị ứng...

Chỉ truyền nhỏ giọt tĩnh mạch từ 1- 4 mg pha loãng trong 250- 500 mL dung dịch glucose đẳng trương. Không được tiêm bắp hoặc dưới da vì làm co mạch kéo dài, dễ gây hoại tử tại nơi tiêm.

Ống 1 mL = 0,001g.

Dopamin

Dopamin là chất tiền thân của noradrenalin và là chất trung gian hóa học của hệ dopaminergic.

Có rất ít ở ngọn dây giao cảm. Trong não, tập trung ở các nhân xám trung ương và bó đen vân.

Trên hệ tim mạch, tác dụng phụ thuộc vào liều:

Liều thấp 1- 2 µg/ kg/ phút được gọi là "liều thận", tác dụng chủ yếu trên receptor dopaminergic D1, làm giãn mạch thận, mạch tạng và mạch vành. Chỉ định tốt trong sốc do suy tim hoặc do giảm thể tích máu (cần phục hồi thể tích máu kèm theo).

Tại thận, "liều thận" của dopamin làm tăng nước tiểu, tăng thải Na +, K+, Cl-, Ca++, tăng sản xuất prostaglandin E2 nên làm giãn mạch thận giúp thận chịu đựng đượ c thiếu oxy.

Liều trung bình > 2- 10 µg/ kg/ phút, tác dụng trên receptor β1, làm tăng biên độ và tần số tim. Sức cản ngoại biên nói chung không thay đổi.

Liều cao trên 10µg/ kg/ phút tác dụng trên receptor α1, gây co mạch tăng huyết áp. Trong lâm sàng, tuỳ thuộc vào từng loại sốc mà chọn liều.

Dopamin không qua được hàng rào máu não.

Chỉ định: các loại sốc, kèm theo vô niệu

Ống 200 mg trong 5 mL. Truyền chậm tĩnh mạch 2 - 5 µg/ kg/ phút. Tăng giảm số giọt theo hiệu quả mong muốn.

Chống chỉ định: các bệnh mạch vành.

Thuốc cường receptor α

Metaraminol (Aramin)

Tác dụng ưu tiên trên receptor α1. Làm co mạch mạnh và lâu hơn adrenalin, có thể còn do kích thích giải phóng noradrenalin, không gây giãn mạch thứ phát. Làm tăng lực co bóp của cơ tim, ít làm thay đổi nhịp tim. Không kích thích thần kinh trung ương, không ảnh hưởng đến chuyển hóa.

Vì mất gốc phenol trên vòng benzen nên vững bền hơn adrenalin.

Dùng nâng huyết áp trong các trường hợp hạ huyết áp đột ngột (chấn thương, nhiễm khuẩn, sốc).

Tiêm tĩnh mạch 0,5- 5,0 mg trong trường hợp cấp cứu. Truyền chậm tĩnh mạch dung dịch 10 mg trong 1 mL. Có thể tiêm dưới da hoặc tiêm bắp. Ống 1 mL= 0,01g metaraminol bitartrat.

Phenylephrin (neosynephrin)

Tác dụng ưu tiên trên receptor α1. Tác dụng co mạch tăng huyết áp kéo dài, nhưng không mạnh bằng NA. Không ảnh hưởng đến nhịp tim, không kích thích thần kinh trung ương, không làm tăng glucose huyết.

Chỉ định: như noradrenalin.

Tiêm bắp 5- 10 mg.

Truyền chậm vào tĩnh mạch 10- 15 mg trong 1000 mL dung dịch glucose đẳng trương.

Còn dùng để chống xung huyết và giãn đồng tử trong một số chế phẩm chuyên khoa.

Clonidin (Catapressan)

Clonidin (dicloro- 2, 6 phenyl- amino- imidazolin) có tác dụng cường  receptor α2 trước xinap ở trung ương vì thuốc qua được hàng rào máu- não. Tác dụng cường α2 sau xinap ngoại biên chỉ thoáng qua nên gây tăng huyết áp ngắn. Sau đó, do tác dụng cường α2 trung ương chiếm ưu thế, clonidin làm giảm giải phóng NA từ các nơron giao cảm ở hành não, gây giảm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm, giảm lưu lượng máu ở não, tạng, thận và mạch vành, đưa đến hạ huyết áp.

Clonidin làm cạn bài tiết nước bọt, dịch vị, mồ hôi, làm giảm hoạt tính của renin huyết tương, giảm lợi niệu. Đồng thời có tác dụng an thần, giảm đau và gây mệt mỏi. Một số tá c giả cho rằng clonidin gắn vào receptor imidazolin ở thần kinh trung ương, là loại receptor mới đang được nghiên cứu.

Tác dụng không mong muốn: ngủ gà, khô miệng.

Chỉ định: tăng huyết áp thể vừa và nặng.

Chống chỉ định: trạng thái trầm cảm.

Không dùng cùng với guanetidin hoặc thuốc liệt hạch vì có thể gây cơn tăng huyết áp.

Liều lượng: viên 0,15 mg. Uống liều tăng dần tới 6 viên một ngày, tác dụng xuất hiện chậm. Dùng cùng với thuốc lợi niệu, tác dụng hạ huyết áp sẽ tăng.

Thuốc cường receptor β

Có 4 tác dụng dược lý chính.

Tác dụng giãn phế quản, dùng chữa hen: loại cường β2.

Tác dụng giãn mạch: loại cường β2.

Tác dụng kích thích β1 làm tăng tần số, tăng lực co bóp của cơ tim, tăng tốc độ dẫn truyền trong cơ tim, tăng tưới máu cho cơ tim.

Trên tử cung có chửa, thuốc cường β2 làm giảm co bóp được dùng chống dọa xẩy thai.

Isoproterenol (Isoprenalin, Isuprel, Aleudrin, Novodrin, Isopropyl noradrenalin)

Tác dụng ưu tiên trên β receptor (β1 và β2). Làm tăng nhịp tim, tăng sức co bóp của cơ tim và cung lượng tim, gây giãn mạch, hạ huyết áp, làm giãn khí quản nhanh và mạnh (gấp 10 lần adrenalin), đồng thời làm giảm tiết dịch niêm mạc nên cắt cơn hen rất tốt.

Dùng trong các trường hợp nhịp tim chậm thường xuyên, nghẽn nhĩ thất hoàn toàn, loạn nhịp do nhồi máu cơ tim: truyền tĩnh mạch 0,5mg trong 250 - 500 ml dung dịch glucose 5%. Tác dụng tăng đường huyết kém adrenalin vì còn trực tiếp kích thích tế bào tụy tiết insulin.

Trong hen phế quản và tràn khí phế mạc mạn tính, đặt dưới lưỡi viên 10 mg, 2- 3 lần/ ngày. Không uống vì bị chuyển hóa nhanh.

Ống Novodrin 1 mL= 0,5 mg isoprenalin clohydrat Viên 10- 20 mg isoprenalin sulfat

Phun dịch 1 phần nghìn.

Dobutamin (Dobutrex)

Công thức gần giống dopamin: tác dụng ư u tiên trên β1 receptor. Tác dụng phức tạp do dobutamin raxemic có 2 đồng phân; đồng phân ( -) dobutamin có tác dụng cường α1 mạnh, gây tăng huyết áp; trong khi đồng phân (+) dobutamin lại có tác dụng đối lập hủy α1. Cả hai đồng phân đều có tác dụng cường β, nhưng đồng phân (+) 10 lần mạnh hơn đồng phân ( -). Tác dụng của dobutamin raxemic là tổng hợp của cả hai đồng phân.

Trên tim, do dobutamin làm tăng co bóp mạnh và ít làm tăng nhịp , vì vậy không làm tăng nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim. Tác dụng kém isopr oterenol. Ít tác dụng trên mạch nhưng làm giãn mạch vành. Tác dụng lợi niệu chủ yếu là do tăng lưu lượng tim.

Chỉ định: suy tim cấp sau mổ tim, nhồi máu cơ tim.

Vì thời gian bán thải chỉ khoảng 2 phút nên chỉ dùng bằng đường truyền chậm tĩnh mạch.

Chế phẩm: Dobutamin hydroclorid (Dobutrex) lọ 20 mL chứa 250 mg dobutamin. Khi dùng, hòa loãng trong 50 mL dung dịch dextrose 5%, truyền tĩnh mạch với liều 2,5 - 10 µg/ kg/ phút. Nếu nhịp tim tăng nhanh, giảm tốc độ truyền.

Thuốc cường ưu tiên (chọn lọc) receptor β2

Là thuốc thường được dùng để điều trị cắt cơn hen. Tuy nhiên, liều cao cũng vẫn kích thích cả  β1, làm tăng nhịp tim. Vì vậy hướng nghiên cứu tới vẫn là tìm cách thay đổi cấu trúc để có các thuốc tác dụng ngày càng chọn lọc trên 1 hơn và có sinh khả dụng cao hơn. Đồng thời dùng thuốc dưới dạng khí dung để tránh hấp thu nhiều thuốc vào đường toàn thân, dễ gây tác dụng phụ (tim đập nhanh, run tay)

Các thuốc cường β2 dùng dưới dạng khí dung, ngoài tác dụng làm giãn phế quản còn có thể ức chế giải phóng leucotrien và histamin khỏi dưỡng bào ở phổi.

Chống chỉ định: bệnh mạch vành, loạn nhịp tim, cao huyết áp nặng, đái tháo đường, cường giáp. Dùng kéo dài liên tục, tác dụng có thể giảm dần do số lượng receptor β2 ở màng tế bào sau xinap giảm ("down regulation").

Terbutalin

Do có vòng resorcinol trong cấu trúc nên không bị COMT metyl hóa. Sau khí dung, tác dụng kéo dài được 3- 6 giờ.

Albuterol (Salbutamol- Ventolin)

Tính chất dược lý và chỉ định điều trị như terbutalin. Dùng đường uống hoặc khí dung. Sau khí dung, tác dụng tối đa vào phút thứ 15 và duy trì được 3 - 4 giờ.

Viên giải phóng chậm (Volmax): 4- 8 mg x 2 lần/ ngày

Khí dung định liều (Ventolin): 100 µg/ nhát bóp x 2 nhát/ lần x 3- 4lần/ ngày cách nhau 4 tiếng.

Ritodrin

Dùng làm giãn tử cung, chống đẻ non (xem bài " Thuốc tác dụng trên tử cung"). Hấp thu nhanh qua đường uống nhưng sinh khả dụng chỉ được 30%. Thải trừ qua nước tiểu 90% dưới dạng liên hợp. Tiêm tĩnh mạch, 50% thải trừ dưới dạng nguyên chất.

Thuốc cường giao cảm gián tiếp

Ephedrin (ephedrinum)

Độc, bảng B.

Ephedrin là alcaloid của cây ma hoàng (Ephedra equisetina và Ephedra vulgaris). Hiện nay đã tổng hợp được. Trong y học, dùng loại tả tuyền và raxemic.

Là thuốc vừa có tác dụng gián tiếp làm giải phóng catecholamin ra khỏi nơi dự trữ, vừa có tác dụng trực tiếp trên receptor.

Trên tim mạch, so với noradrenalin, tác dụng chậm và yếu hơn 100 lần, nhưng kéo dài hơn tới 10 lần. Làm tăng huyết áp do co mạch và kích th ích trực tiếp trên tim. Dùng nhiều lần liền nhau, tác dụng tăng áp sẽ giảm dần (hiện tượng quen thuốc nhanh: tAChyphylaxis)

Thường dùng chống hạ huyết áp và để kích thích hô hấp trong khi gây tê tuỷ sống, trong nhiễm độc rượu, morphin, barbiturat.

Kích thích trung tâm hô hấp ở hành não và làm giãn phế quản nên dùng để cắt cơn hen, tác dụng tốt trên trẻ em.

Trên thần kinh trung ương, với liều cao, kích thích làm mất ngủ, bồn chồn, run, tăng hô hấp.

Ephedrin dễ dàng hấp thu theo mọi đường. Vững bền với MAO. C huyển hóa ở gan, khoảng 40% thải trừ nguyên chất qua nước tiểu.

Dùng dưới thể muối clohydrat hoặc sulfat dễ hòa tan. Uống 10- 60 mg / ngày. Liều tối đa 24h là 150 mg
Tiêm dưới da, bắp thịt hoặc tĩnh mạch 10 - 20 mg/ ngày Nhỏ niêm mạc (mắt, mũi) dung dịch 0,5- 3%

Ống 1 mL = 0,01g ephedrin clohydrat.

Viên 0,01g ephedrin clohydrat.

Pseudoephedrin là đồng phân lập thể của ephedrin, ít gây tim nhanh, tăng huyết áp và kích thích thần kinh trung ương hơn ephedrin. Thường được dùng trong các chế phẩm nhỏ mũi chống xun g huyết niêm mạc.

Amphetamin

Là thuốc tổng hợp phenylisopropanolamin. Tác dụng dược lý theo kiểu ephedrin, gián tiếp làm giải phóng noradrenalin (và có thể còn cả dopamin và serotonin) ra khỏi nơi dự trữ. Khác ephedrin là thấm vào thần kinh trung ương nhan h, tác dụng kích thích mạnh tâm trạng và sự nhanh nhẹn do tác động lên vỏ não và hệ liên võng hoạt hóa (vì vậy, được xếp vào loại doping, cấm dùng trong thi đấu thể thao). Còn có tác dụng gây chán ăn, dùng để chống béo phì.

Một số dẫn xuất của amphetamin (methamphetamin, dimethoxyamphetamin...) kích thích thần trung ương rất mạnh, gây loạn thần, đều xếp vào chất ma tuý.

Phenylpropanolamin

Ít tác dụng trung ương hơn. Ở ngoại biên, tác dụng co mạch thường được dùng để chống ngạt mũi, là thuốc phối hợp trong viên thuốc chống cảm cúm (Atussin, Decolgen). Tuy nhiên, gần đây thấy nhiều tác dụng phụ trên tim mạch nên có xu hướng không dùng nữa.