Thuốc chẹn kênh calci

2011-07-09 11:36 AM

Nồng độ Ca ngoài tế bào 10 000 lần hơn trong tế bào, vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm với Ca.

Biên tập viên: Trần Tiến Phong

Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương

Khái niệm về kênh calci

Nồng độ Ca ngoài tế bào 10.000 lần hơn trong tế bào (10-3 M so với 10-7 M) vì khi nghỉ màng tế bào hầu như không thấm với Ca, đồng thời có bơm Ca cùng với sự trao đổi Na + - Ca++ đẩy Ca++ ra khỏi tế bào.

Ca vào tế  bào bằng 3 đường (kênh):

Kênh hoạt động theo điện áp (voltage operated chanel-VOC hoặc còn gọi là POC: potential operated channel): hoạt động theo cơ chế “tất cả hoặc không có gì” (hoặc hoàn toàn mở hoặc hoàn toàn khép kín) gây ra do sự khử cực màng (từ -90mV lên -40mV). Thuộc họ kênh loại này còn có cả kênh Na+, K+. Tuỳ vào sự dẫn (conductance) và sự cảm thụ (sensitive) với điện thế, kênh VOC còn được chia thành 4 loại kênh:

- Kênh L (long acting): có nhiều trong cơ tim và cơ trơn thành mạch.

- Kênh T (transient): có trong các tuyến tiết.

- Kênh N (neuron): có trong các nơron.

- Kênh P (purkinje): có trong purkinje tiểu não và nơron. Kênh T, N và P ít cảm thu với thuốc chẹn kênh Ca.

Kênh hoạt động theo receptor (receptor operated channel-ROC): đáp ứng với các chất chủ vận.

Kênh dò: Trái với 2 kênh trên, kênh này luôn được mở cho qua luồng Ca nhỏ, nhưng liên tục.

Ca tế bào hoặc vào lưới bào tương và từ lưới bào tương ra, làm cho nồng độ Ca trong bào tương từ 10 - 7 M (nồng độ giãn cơ) tăng lên 10-5M (nồng độ co cơ), sẽ kết hợp được với calci protein (troponin/calmodulin-CaM) và gây ra nhiều tác dụng sinh lý.

Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch

Vai trò sinh lý của Ca trên tim mạch

Trên cơ tim, Ca++ gắn vào troponin, làm mất tác dụng ức chế của troponin trên chức năng co bóp, do đó các sợi actin có thể tương tác với myosin, gây co cơ tim. Trên cơ trơn thành mạch, khi calci nội bào tăng sẽ tạo phức với calmodulin, phức hợp này sẽ hoạt hóa các protein-kinase (phosphoryl hóa myosin kinase chuỗi nhẹ), thúc đẩy sự tương tác giữa actin và myosin, gây co cơ trơn thành mạch (Hình 24.1)

Sau khi tác động, nồng độ Ca2+ nội bào sẽ giảm do Ca2+ được bơm lại vào túi lưới nội bào hoặc đẩy ra khỏi tế bào do bơm và do trao đổi với Na +.

Sự trao đổi Na+/Ca2+ có thể thực hiện cả hai chiều: Na+ vào Ca2+ ra, hoặc Na+ ra Ca2+ vào. Trong điều kiện sinh lý bình thường Na + vào và Ca2+ ra,  nghĩa là sự trao đổi này có vai trò chính trong việc giữ nồng độ Ca2+ thấp trong tế bào. Khi có ứ trệ Na+ trong tế bào (thí dụ digitalis phong tỏa bơm Na+) thì hoạt động theo chiều ngược lại: Ca 2+ vào tế bào để trao đổi với Na+ đi ra, gây tác dụng tăng co bóp tim.

Khác với kênh Na+, kênh calci chịu ảnh hưởng rất mạnh của các yếu tố ngoại lai (trung gian hóa học, hormon) và các yếu tố nội tại (pH, ATP). Nói chung, các kênh Ca chỉ hoạt động khi trước đó có phosphoryl hóa. Sự phosphoryl hóa phụ thuộc vào hoạt tính của adenylcyclase.

Các thuốc chẹn kênh calci

Fleckenstein (1964) lần đầu tiên đưa ra khái niệm chẹn kênh calci khi mô tả tác dụng của verapamil trên tế bào cơ tim, là thuốc được tổng hợp phỏng theo công thức cấu tạo của papaverin. Các thuốc thuộc nhóm này gắn đặc hiệu trên kênh và phong tỏa kênh, tuy cấu trúc hóa học rất khác nhau.

Phân loại

Theo cấu trúc hóa học và đặc điểm điều trị, có 3 nhóm thông thường.

Sau đó lại chia thành thế hệ: thế hệ 1 là thuốc chẹn kênh Ca ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào; thế hệ 2 tác dụng như thế hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch hoặc tim hơn. Tác dụng kéo dài

Các thuốc chẹn kênh calci

Thuốc có tác dụng trên động mạch mạnh hơn trên tim do làm giãn mạch nhanh và mạnh, dễ gây hạ huyết áp nhanh, dẫn đến phản xạ làm tăn g nhịp tim, không lợi, nhất là trên cơ tim đã bị thiếu máu. Verapamil do có tác dụng ức chế trên tim mạch hơn trên động mạch nên thường được chỉ định trong loạn nhịp tim (xin xem thêm bài “Thuốc chữa loạn nhịp tim”).

Dược động học

Các thuốc chẹn kênh calci tác dụng theo đường uống và chịu sự chuyển hóa qua gan lần thứ 1, vì vậy người ta đã nghiên cứu thay đổi các nhóm chức trong công thức cấu tạo, làm cho thuốc chậm bị chuyển hóa, chậm bị thải trừ hoặc ổn định hơn, có tính chọn lọc hơn. Do đó đã tạo ra các thuốc thế hệ 2, 3.

Cơ chế tác dụng

Các thuốc chẹn kênh Ca gắn chủ yếu vào kênh L, là kênh có nhiều ở tế bào cơ tim và cơ trơn thành mạch. Nifedipin và các thuốc nhóm dihydropyridin (DHP) gắn vào một vị trí ở mặt trong kênh, trong khi verapamil và diltiazem gắn vào trị trí khác. Kênh L có nhiều dưới đơn vị α2, β, ɣ và δ. DHP gắn chủ yếu vào α. Ngoài ra, DHP có thể còn ức chế nucleotid phosphodiesterase vòng nên làm tăng nucleotid vòng, gây giãn cơ trơn:   thuốc cũng phong tỏa kênh hoạt động theo receptor, nhưng ở mức độ kém hơn.

Kênh T và N rất kém nhạy cảm với thuốc nên nơron và các tuyến tiết ít chịu ảnh hưởng của các thuốc này.

Các tác dụng trên cơ quan

Trên cơ trơn:

Làm giãn các loại cơ trơn: khí- phế quản, tiêu hóa, tử cung, nhưng đặc biệt là thành mạch (mao động mạch nhạy cảm hơn mao tĩnh mạch).

Trên cơ tim:

Hoạt động của tim phụ thuộc nhiều vào dòng Ca (xem điện sinh lý của tim). Thuốc chẹn kênh Ca làm giảm tạo xung tác, giảm dẫn truyền và giảm co bóp cơ tim, vì thế làm giảm nhu cầu oxy trên bệnh nhân có co thắt mạch vành. Mức độ tác dụng giữa các thuốc có khác nhau.

Mạch não:

Nimodipin có ái lực cao với mạch não, vì vậy được dùng cho bệnh nhân có tai biến mạch não (chảy máu dưới mạng nhện gây co mạch do chèn ép; đột quỵ có viêm tắc mạch).

Nhưng còn chưa rõ kết quả điều trị là do giãn mạch não hay là do làm giảm nhu cầu oxy của nơron.

Tác dụng không mong muốn và độc tính

Tác dụng nhẹ, không cần ngừng điều trị: cơn nóng bừng, nhức đầu, chóng mặ t (do phản xạ giãn mạch, tăng nhịp tim nên dùng cùng với thuốc chẹn  giao cảm), buồn nôn, táo.

Tác dụng nặng hơn, liên quan đến tác dụng điều trị do ức chế quá mạnh kênh Ca: tim đập chậm, nghẽn nhĩ thất, suy tim xung huyết, ngừng tim. Hiếm gặp.

Áp dụng lâm sàng trong điều trị tăng huyết áp

Do làm giảm lực co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy của cơ tim, giảm trương lực và sức cản mạch ngoại biên nên các thuốc này được dùng để điều trị tăng huyết áp. Cho tới nay, các thuốc chẹn kênh calci được coi là thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn và có hiệu quả. Verpamil, nifedipin, nicardipin và diltiazem đều có hiệu quả hạ áp như nhau. Tuy nhiên, do có sự khác nhau về hiệu quả huyết động học nên việc chọn lựa điều trị có khác nhau:

Nifedipin có tác dụng chọn lọc nhất trên mạch và tác dụng ức chế tim lại yếu nhất. Phản xạ giao cảm hơi làm tăng nhịp tim và làm tăng hiệu suất tim.

Verapamin có tác dụng trên tim mạnh nhất, làm giảm nhịp tim và giảm hiệu suất tim. Diltiazem có tác dụng trung gian.

Ngăn cản co thắt mạch vành khu trú, cơ chế chí nh của cơn đau thắt ngực

Verapamil, diltiazem làm giảm dẫn truyền nhĩ thất, được chỉ định trong nhịp tim nhanh trên thất do tái nhập (xin xem bài “Thuốc chống loạn nhịp tim”).

Chế phẩm

Amlodipin: viên nén 2,5- 5- 10 mg.

Diltiazem: viên nén 30- 60- 90- 120 mg.

Viên nang giải phóng chậm: 60- 90- 120- 180 mg.

Thuốc tiêm 5 mg/ mL

Felodipin (Plendil): viên giải phóng chậm 2,5 - 5- 10 mg.

Nifedipin (Adalat):  viên nang 10- 20 mg. Viên giải phóng chậm 30- 60- 90 mg.

Nimodipin (Nimotop): viên nang 30 mg.

Verapamil:  viên nén 40- 80- 120 mg.

Viên giải phóng chậm 120- 180- 200 mg Thuốc tiêm 5 mg/ 2mL

Bài viết cùng chuyên mục

Barbiturat

Tuỳ liều dùng, cách dùng, tuỳ trạng thái người bệnh, và tuỳ loại barbiturat, mà được tác dụng an thần, gây ngủ hoặc gây mê.

Thuốc tiêu fibrin

Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen.

Thời điểm uống thuốc

Thuốc kích thích bài tiết dịch vị, các enzym tiêu hóa, chống đái tháo đường loại ức chế gluconidase, nên uống trước bữa ăn 15 phút.

Các thuốc kháng histamin

Thuốc kháng histamin, ức chế có cạnh tranh với histamin tại receptor, làm mất các tác dụng của histamin trên recetor.

Tương tác thuốc thuốc

Nhiều thuốc khi cho dùng cùng một lúc sẽ có tác dụng qua lại lẫn nhau, được gọi là tương tác thuốc. Trong lâm sàng, thầy thuốc muốn phối hợp thuốc để làm tăng tác dụng điều trị, giảm các tác dụng không mong muốn.

Dược lý học Morphin

Morphin có tác dụng chọn lọc với tế bào thần kinh trung ương, đặc biệt là vỏ não, một số trung tâm bị ức chế, kích thích gây co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim.

Các kim loại nặng kháng khuẩn

Làm kết tủa protein, và ức chế các enzym, các vi khuẩn bị ức chế, có thể hoạt động trở lại khi tiếp xúc với các phức hợp.

Các opioid thường dùng: dẫn xuất của morphin

Một số dẫn xuất của morphin như thebain, dionin, dicodid, eucodal, có tác dụng giảm đau, gây sảng khoái, gây nghiện như morphin.

Đại cương thuốc chống giun sán

Thuốc chống giun sán, có nhiều loại, được sắp xếp dựa theo hình thể chung của ký sinh trùng, đa số thuốc đều hiệu quả cao.

Thuốc đối kháng với opioid

Thay đổi công thức hóa học của morphin, đặc biệt ở vị trí 17 mang nhóm N methyl, nhóm đặc hiệu kích thích receptor muy, sẽ được các chất đối kháng.

Đại cương thuốc sát khuẩn thuốc tẩy uế

Thuốc sát khuẩn, thuốc khử trùng là thuốc có tác dụng ức chế sự phát triển của vi khuẩn, cả in vitro, và in vivo khi bôi trên bề mặt của mô sống.

Sử dụng thuốc trong điều trị hen

Hít định liều là phương pháp thuận tiện, và có hiệu quả khi sử dụng thuốc điều trị hen, mức độ nhẹ và trung bình.

Nhóm thuốc kháng sinh tetracyclin

Các tetracyclin đều là kháng sinh kìm khuẩn, có phổ kháng khuẩn rộng nhất trong các kháng sinh hiện có, các tetracyclin đều có phổ tương tự, trừ minocyclin.

Thuốc ức chế NNRT

Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa, thấm được qua rau thai và sữa, nồng độ trong dịch não tuỷ bằng 45 phần trăm nồng độ huyết tương.

Thuốc lợi niệu giữ kali máu

Các thuốc lợi niệu thuộc các nhóm trên, khi dùng lâu đều gây giảm kali huyết, các thuốc thuộc nhóm này tác dụng ở phần cuối ống lượn xa.

Các dịch thay thế huyết tương

Các sản phẩm thiên nhiên là tốt nhất, nhưng đắt và có nhiều nguy cơ, phản ứng miễn dịch, lan truyền viêm gan siêu vi khuẩn B hoặc C, lan truyền AIDS.

Thuốc cường hệ adrenergic

Là những thuốc có tác dụng giống adrenalin và noradrenalin , kích thích hậu hạch giao cảm nên còn gọi là thuốc cường giao cảm. Theo cơ chế tác dụng có thể chia các thuốc này làm hai loại.

Đại cương thuốc kháng sinh

Kháng sinh là những chất, do vi sinh vật tiết ra, hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp.

Hormon tuyến giáp

Thyroxin, và triiodothyronin, có vai trò quan trọng trong sự phát triển bình thường của cơ thể, và chuyển hóa năng lượng.

Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau

Thuốc giảm đau chỉ điều trị triệu chứng, thuốc có thể che lấp các dấu hiệu của bệnh, trong khi bệnh vẫn tiến triển, nên phải cân nhắc khi sử dụng.

Thuốc chống kết dính tiểu cầu

Hiện có một số thuốc chống kết dính tiểu cầu, được sử dụng trong lâm sàng để phòng, và điều trị huyết khối.

Hormon tuyến sinh dục

Giống như buồng trứng, tinh hoàn vừa có chức năng sản xuất tinh trùng, vừa có chức năng nội tiết.

Huyết áp và bệnh tăng huyết áp

Một yếu tố quan trọng trong tăng huyết áp, là lòng các động mạch nhỏ, và mao mạch thu hẹp lại, phần lớn không tìm được nguyên nhân tăng huyết áp.

Nhóm phối hợp sulfamid và trimethoprim

Trimethoprim là một chất hóa học tổng hợp, có tác dụng ức chế dihydrofolat reductase của vi khuẩn, 50000 đến 100000 lần mạnh hơn trên người.

Sự phân phối thuốc

Sau khi được hấp thu vào máu, một phần thuốc sẽ gắn vào protein của huyết tương, phần thuốc tự do không gắn vào protein sẽ qua được thành mạch.