Sử dụng và phối hợp kháng sinh trong điều trị

Về nguyên tắc sử dụng kháng sinh, Trung tâm Phòng và Kiểm Soát bệnh Hoa Kỳ (CDC) đưa ra khẫu hiệu: "Nguyên tắc thứ nhất: cố gắn không sử dụng kháng sinh, nguyên tắc thứ hai: cố gắng không sử dụng nhiều kháng sinh".

Từ khi Alexander Fleming tìm ra Penicilline (1928) việc điều trị các bệnh nhiễm khuẩn có những tiến bộ rất lớn. Kháng sinh đã giúp điều trị được nhiều bệnh hiểm nghèo, mang lại sự sống cho vô số người mà trước đó Y Học bó tay.

Tuy nhiên, sự lạm dụng kháng sinh, sử dụng kháng sinh khi không cần thiết (như trong các bệnh do virus) đã khiến tạo ra các chủng vi trùng kháng kháng sinh, gây khó khăn và gia tăng tổn phí cho việc điều trị. Nó đã gây ra những đợt dịch nhiễm khuẩn bệnh viện làm tiêu tốn nhiều kinh phí và gia tăng tỷ lệ tử vong một cách đáng kể.

Từ những năm 1950 người ta đã ghi nhận hầu hết các vi trùng đều kháng với  Penicilline và Erythromycine - là những kháng sinh hàng đầu lúc bấy giờ - do đã bị lạm dụng trong những năm trước đó.

Nguyên tắc chung chỉ định sử dụng kháng sinh

Chỉ sử dụng kháng sinh khi thật sự bị bệnh nhiễm khuẩn. Chỉ có thầy thuốc điều trị, dựa vào kinh nghiệm chữa bệnh, dựa vào xét nghiệm, mới xác định được có nhiễm khuẩn hay không?.

Phải chọn đúng loại kháng sinh phù hợp. Việc lựa chọn kháng sinh dựa vào kháng sinh đồ, trong trường hợp cấp bách hoặc trong khi chờ đợi kết quả kháng sinh đồ có thể dựa vào kinh nghiệm.

Phải dùng kháng sinh đúng liều đúng cách. Phải dùng kháng sinh đủ thời gian. Tùy theo loại bệnh và tình trạng bệnh mà thời gian dùng kháng sinh có khi dài khi ngắn nhưng thông thường là không dưới 5 ngày.

Chỉ phối hợp nhiều loại kháng sinh khi thật cần thiết.

Sử dụng kháng sinh dự phòng phải hợp lý. Chỉ có những trường hợp đặc biệt thầy thuốc mới cho dùng thuốc kháng sinh dự phòng.

Kháng sinh được sắp xếp thành 2 nhóm

Nhóm kìm khuẩn còn được gọi trụ khuẩn (bacteriostatic) là kháng sinh chỉ ức chế sự phát triển của vi khuẩn chứ không tiêu diệt.

Nhóm diệt khuẩn (bactericidal) là kháng sinh có khả năng tiêu diệt vi khuẩn.

Chỉ dùng kháng sinh kìm khuẩn trong trường hợp cơ thể còn sức đề kháng, vì thuốc chỉ làm vi khuẩn ngưng phát triển, yếu đi và hệ thống đề kháng của cơ thể sẽ làm nhiệm vụ tiêu diệt chúng. Nếu bị nhiễm khuẩn nặng, cơ thể bị suy yếu, bắt buộc phải dùng kháng sinh diệt khuẩn.

Hiện nay với sự xuất hiện của các kháng sinh có hoạt tính cao, phổ tác dụng rộng nên đối với nhiễm khuẩn nhẹ và vừa thì không cần thiết phải phối hợp các thuốc kháng sinh với nhau trong điều trị. Sự lựa chọn kháng sinh cần dựa trên chẩn đoán tác nhân gây bệnh, cơ quan bị nhiễm khuẩn, kinh nghiệm của BS và trên hết là kháng sinh đồ.

Tuy nhiên trong những trường hợp bệnh nhân nhập viện với tình trạng bệnh nặng mà không thể chờ đợi kết quả xét nghiệm vi sinh được; bệnh nhân bị nhiễm khuẩn mắc phải ở bệnh viện (viêm phổi, nhiễm khuẩn máu... sau mổ, những trường hợp này thường gặp những chủng vi khuẩn có tính kháng thuốc cao) hoặc các nhiễm khuẩn hỗn hợp... thì cần phải phối hợp kháng sinh nhằm nới rộng phổ tác dụng và đạt được kết quả điều trị sớm.

Việc phối hợp kháng sinh còn có tác dụng làm tăng hoạt lực của thuốc để đối phó với những trường hợp gặp vi khuẩn có độ kháng thuốc cao, thường được áp dụng khi điều trị cho bệnh nhân suy giảm miễn dịch như bệnh nhân AIDS, sau ghép cơ quan phải dùng thuốc ức chế miễn dịch kéo dài... để làm tăng tốc độ diệt khuẩn hoặc với nhiễm khuẩn nặng ở các vị trí khó thấm kháng sinh như viêm màng não, viêm xương, viêm màng trong tim...

Để làm giảm sự xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn người ta cũng sử dụng phương pháp phối hợp này. Chẳng hạn như khi điều trị lao, trong giai đoạn tấn công các phác đồ điều trị đều gồm từ 3 thứ thuốc trở  lên.

Như vậy, việc phối hợp kháng sinh trong điều trị chỉ nên làm khi tiên lượng cho thấy khả năng dùng kháng sinh đơn độc không đủ hiệu quả chữa bệnh. Không nên phối hợp tràn lan vì dễ gặp tương tác bất lợi do đối kháng về cơ chế tác dụng hoặc tăng độc tính khi sử dụng các kháng sinh có độc tính trên cùng một cơ quan... sẽ lợi bất cập hại.

Phối hợp kháng sinh

Sự phối hợp kháng sinh phải nhằm đạt 3 mục đích:

Mở rộng phổ kháng khuẩn.

Loại trừ nguy cơ xuất hiện chủng đề kháng.

Đạt được tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh.

Phối hợp kháng sinh làm số kháng sinh cần sử dụng nhiều hơn đưa đến giá cả điều trị tăng cao và nhất là tỷ lệ bị tác dụng phụ do thuốc nhiều hơn nên cần thận trọng và cân nhắc tối đa. Nên khu trú một số trường hợp cần phối hợp kháng sinh, có thể kể như sau:

Khi bị nhiễm nhiều loại vi khuẩn như bị áp-xe não, viêm màng não có khi phải phối hợp 3 loại kháng sinh.

Sốc nhiễm khuẩn hoặc nhiễm khuẩn nặng trong khi chờ kết quả xét nghiệm cấy vi khuẩn, kháng sinh đồ (thường phối hợp beta-lactam + aminosid).

Nhiễm khuẩn giảm bạch cầu hoặc bị suy giảm miễn dịch (có khi phải phối hợp tobramycin + ticarcillin).

Viêm nội tâm mạc.

Lao, brucellose.

Nhiễm loại vi khuẩn đặc biệt: pseudomonas aeruginosa, enterobacter, serratia, citrobacter, listeria, enterococcus do các loại vi khuẩn này rất dễ đột biến tạo chủng đề kháng nên cần phối hợp nhiều kháng sinh vì nếu dùng một loại kháng sinh rất dễ bị đề kháng.

Nguyên tắc phối hợp kháng sinh:

Hai kháng sinh phối hợp nên cùng nhóm tác dụng, hoặc cùng có tác dụng kìm khuẩn hoặc cùng có tác dụng diệt khuẩn. Phối hợp hai kháng sinh cùng nhóm tác dụng (cùng kìm khuẩn hoặc cùng diệt khuẩn) tạo ra sức mạnh tổng hợp (synergism), trái lại phối hợp kháng sinh thuộc 2 nhóm tác dụng khác nhau (kìm khuẩn với diệt khuẩn và ngược lại) sẽ tạo ra sự đối kháng (antagonism).

Không phối hợp kháng sinh kìm khuẩn và kháng sinh diệt khuẩn vì sẽ đưa đến hiệu ứng đối kháng. Lấy ví dụ, kháng sinh nhóm beta-lactam (trong đó có cefalexin và amoxicillin) có tác dụng diệt khuẩn do ngăn chặn sự tổng hợp lớp vỏ bao bọc của vi khuẩn, vi khuẩn không có vỏ bọc cơ thể nó sẽ vỡ tung xem như bị tiêu diệt, và tác dụng diệt khuẩn này chỉ phát huy khi vi khuẩn còn có sự phát triển tốt, tổng hợp được lớp vỏ. Nếu phối hợp kháng sinh beta-lactam với một kháng sinh có tác dụng hãm khuẩn như: tetracyclin, cloramphenicol... xem như beta-lactam bị đối kháng không còn tác dụng. Bởi vì kháng sinh hãm khuẩn thường tác động đến ribosom (một bộ phận trong cơ thể vi khuẩn giúp nó tổng hợp protein để phát triển, tăng trưởng) làm ribosom không hoạt động tức là làm cho vi khuẩn không còn phát triển, tuy không chết nhưng ngưng phát triển, không tiếp tục tổng hợp lớp vỏ bọc là đích tác dụng mà beta-lactam tác động vào.

Hai kháng sinh phối hợp không thuộc cùng một cơ chế tác dụng hoặc không gây độc trên cùng một cơ quan. Ví dụ như không nên phối hợp hai beta-lactam vì cùng tác động trên vỏ của tế bào vi khuẩn hoặc không phối hợp hai kháng sinh cùng nhóm aminosid vì nhóm aminosid gây độc đối với tai và thận, nếu phối hợp hai kháng sinh cùng nhóm aminosid sẽ làm điếc và suy thận trầm trọng trong khi hiệu quả trị bệnh lại không tăng.

Hai kháng sinh phối hợp không kích thích sự đề kháng của vi trùng. Ví dụ như không phối hợp cefoxitin với penicillin vì cefoxitin kích thích vi khuẩn đề kháng với penicillin bằng cách tiết ra enzym phân hủy kháng sinh phối hợp với nó.

Trường hợp đặc biệt:

Kháng sinh nhóm aminosid (như streptomycin, gentamycin, kanamycin...) tuy tác động vào ribosom nhưng lại có tác dụng diệt khuẩn (chứ không có tác dụng kìm khuẩn như tetracyclin). Vì vậy, có thể phối hợp thuốc nhóm beta-lactam với nhóm aminosid. Kháng sinh cotrim (còn gọi là cotrimoxazol, biệt dược thông dụng là bactrim) thực sự là thuốc phối hợp hai kháng sinh: sulfamethoxazol (là một sulfamid) với một kháng sinh khác là trimethoprim. Sulfamethoxazol và trimethoprin là hai kháng sinh thuộc nhóm kìm khuẩn nhưng khi phối hợp trong Cotrim thì lại đạt được tác dụng hiệp đồng (synergism) là diệt khuẩn. Erythromycin được xem là kháng sinh kìm khuẩn vì tác động trên ribosom của vi khuẩn nhưng nếu khi dùng, đạt được nồng độ thuốc trong máu cao sẽ có tác dụng diệt khuẩn. Vì vậy, có khi erythromycin được phối hợp với kháng sinh diệt khuẩn. Nếu không rõ điều vừa kể, ta sẽ thắc mắc đối với chỉ định phối hợp erythromycin với cotrim (cotrim như đã trình bày, phối hợp sẵn hai kháng sinh đạt được tác dụng diệt khuẩn, trong nhiều trường hợp chỉ dùng một mình cotrim đủ để trị bệnh nhiễm khuẩn). Tuy nhiên, có một số nhà điều trị vẫn phối hợp nó với kháng sinh khác, thậm chí thắc mắc với thuốc đã phối hợp sẵn do Việt Nam sản xuất có tên erybactrim, sulferycin.

Đối với thắc mắc về sự phối hợp cephalexin (hoặc amoxicillin) với cotrim, sự phối hợp này hoàn toàn phù hợp với nguyên tắc phối hợp hai kháng sinh cùng loại diệt khuẩn (chỉ có vấn đề cần xem xét là sự phối hợp này có thật sự cần thiết hay không). Còn vấn đề phối hợp penicillin và streptomycin, tuy không trái với nguyên tắc phối hợp kháng sinh nhưng được khuyến cáo không nên dùng bởi vì streptomycin hiện nay là loại kháng sinh được khuyên dùng rất hạn chế (chỉ dùng làm thuốc kháng lao), thay vì phối hợp ta đã có nhiều kháng sinh mới dùng đơn độc đạt hiệu quả hơn so với sự phối hợp này.     

Những điều trình bày ở trên cho thấy lý do vì sao có khuyến cáo chỉ sử dụng kháng sinh khi có chỉ định và hướng dẫn của thầy thuốc điều trị. Bởi vì có nhiều vấn đề liên quan đến sử dụng kháng sinh chỉ có người có thầy thuốc am tường, trong đó có vấn đề phối hợp kháng sinh.

Một số nhóm kháng sinh quan trọng

Các penicillin

Là nhóm kháng sinh đầu tiên được phát hiện ra. Ban đầu penicillin được chiết xuất từ nấm penicillium notatum. Bây giờ penicillin được tổng hợp nhiều từ một số loại hóa chất khác. Các dòng penicillin gồm có :

Penicillin G và penicillin V: là 2 loại được tổng hợp lần đầu tiên.

Aminopenicillin: là penicillin bán tổng hợp gồm có ampicillin, amoxillin...

Các penicillin kháng enzyme penicillinase: như oxacillin, methicillin, chloxacillin...

Penicilin chuyên dùng để điều trị vi khuẩn nhóm pseudomonas: như piperacillin, cacbercillin, ticarcillin.

Các penicillin kết hợp chất ức chế enzyme βlactamase: Augmentine, amoxiklav...

Các cephalosporin

Gồm 4 thế hệ I, II, III, IV. Thế hệ I, II chủ yếu để điều trị các vi khuẩn Gram(+); thế hệ III, IV chủ yếu để điều trị vi khuẩn Gram(-).

Nhóm tetracycline

Tetracyclin, oxytetracycline, chlorotetracycline, doxycyclin... có hoạt phổ rộng (các vi khuẩn Gram (+) và Gram(-), Rickettsia, Xoắn khuẩn,..). Chỉ định điều trị bằng cách kết hợp với các kháng sinh khác để điều trị các bệnh: Brucella, tả, sốt định kỳ, lậu cầu, giang mai, viêm đường tiêu hoá, sốt rét,...

Nhóm macrolide

Erythromycin, spiramycin, azthromycin, rovamycin, tylosin... Là kháng sinh có hoạt phổ kháng khuẩn rộng, tác dụng mạnh hơn trên gram âm, nhóm này hầu hết được thải trừ qua thận. Độc tính trên thận( gây hoại tử ống thận cấp) và thính giác (gây ù tai, điếc) nếu dùng kéo dài. Các thuốc của nhóm như: gentamycin, novomycin......các thuốc này hầu hết không hấp thu qua đường tiêu hóa, nếu dùng điều trị nhiễm khuẩn toàn thân thì phải dùng dạng tiêm

Nhóm lincoxinamid

Như Lincocine...

Nhóm quinolon: ciprofloxacin, ciprofloxacin-d8, oxolinic acid, danofloxacin, enrofloxacin, difloxacin, sarafloxacin, ofloxacin, norfloxacin...

Các Aminosid

Có từ nguồn gốc vi sinh, có phổ tác dụng rộng, chủ yếu trên vi khuẩn Gram(-), theo nguồn gốc vi sinh có thể chia ra:

Thuốc chiết xuất từ nấm Streptomyces: Streptomicin, Dihydrostreptomycin, Kanamycin, Neomycin, Paromomycin,...

Thuốc chiết xuất từ Microspora: Gentamicin, Sisimicin,...

Sau này, khi thay đổi cấu trúc của các hợp chất tự nhiên nói trên, người ta thu được các thuốc bán tổng hợp như: Amikacin, Netilmicin, Dibekacin,...

Các Chloramphenicol (Phenicol)

Nhóm này bao gồm 02 kháng sinh:

Chloramphenicol: thường được gọi là Chlorocid, được phân lập từ nấm Streptomyces Venezaclae, nay sản xuất bằng phương pháp tổng hợp toàn phần. Có tác dụng điều trị bệnh thương hàn và sốt phát ban do Rickettsia (là tác nhân truyền bệnh rận, chấy)

Thiamphenicol: là dẫn chất của Chloramphenicol, khi thay thế gốc Nitro bằng gốc Metylsulfon, dung nạp tốt hơn Chloramphenicol....

Cơ chế tác động của kháng sinh

Ức chế quá trình tổng hợp vách (vỏ) của vi khuẩn:

Các nhóm kháng sinh gồm có penicillin, bacitracin, vancomycin. Do tác động lên quá trình tổng hợp vách nên làm cho vi khuẩn dễ bị phá vỡ do thay đổi áp suất thẩm thấu và bị các đại thực bào tiêu diệt.

Ức chế chức năng của màng tế bào:

Các nhóm kháng sinh gồm có : colistin, polymyxin, gentamicin, amphoterricin. Cơ chế làm mất chức năng của màng làm cho các phân tử có khối lượng lớn và các ion bị thoát ra ngoài.

Ức chế quá trình sinh tổng hợp protein:

Nhóm aminoglycosid gắn với receptor trên tiểu phân 30S của ribosome làm cho quá trình dịch mã không chính xác.

Nhóm chloramphenicol gắn với tiểu phân 50S của ribosome ức chế enzym peptidyltransferase ngăn cản việc gắn các acid amin mới vào chuỗi polypeptide.

Nhóm macrolides và lincocinamid gắn với tiểu phân 50S của ribosome làm ngăn cản quá trình dịch mã các acid amin đầu tiên của chuỗi polypeptide.

Ức chế quá trình tổng hợp acid nucleic:

Nhóm refampicin gắn với enzyme RNA polymerase ngăn cản quá trình sao mã tạo thành mRNA (RNA thông tin).

Nhóm quinolone ức chế tác dụng của enzyme DNA làm cho hai mạch đơn của DNA không thể duỗi xoắn làm ngăn cản quá trình nhân đôi của DNA.

Nhóm sulfamide có cấu trúc giống PABA (p aminobenzonic acid) có tác dụng cạnh tranh PABA và ngăn cản quá trình tổng hợp acid nucleotid.

Nhóm trimethoprim tác động vào enzyme xúc tác cho quá trình tạo nhân purin làm ức chế quá trình tạo acid nucleic.

Mỗi ngày lại có thêm rất nhiều loại kháng sinh được các dược sĩ bào chế ra bởi vì quá trình kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày càng gia tăng. Cuộc chạy đua này chưa phân thắng bại và chưa kết thúc do đó người thầy thuốc phải thường xuyên cập nhật thông tin, nghiên cứu cho thấu đáo để có thể sử dụng tốt kháng sinh trong quá trình điều trị và không gây hại cho bệnh nhân.