Nguyên nhân ung thư

Đại cương

Nguyên nhân ung thư không chỉ dựa trên sự hiểu biết các quá trình sinh học liên quan đến bệnh tật mà còn dựa vào bằng chứng dịch tể học mô tả và phân tích bao gồm sự giải thích những khác biệt quan sát được về tần suất của một số loại ung thư theo giới tính, tuổi tác, hoàn cảnh kinh tế xã hội và địa dư.

Ngày nay nhờ những tiến bộ vượt bậc của khoa học, đặc biệt trong lĩnh vực sinh học phân tử người ta biết rõ ung thư do nhiều nguyên nhân sinh ra. Một tác nhân sinh ung thư có thể gây ra một số loại ung thư và ngược lại một loại ung thư có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau. Hiện nay nguyên nhân sinh ung thư vẫn còn tiếp tục được nghiên cứu một cách sâu rộng để giải thích một số vấn đề còn bí ẩn. Tuy nhiên chúng ta có thể sắp xếp các tác nhân sinh ung thư như sau:

Các nguyên nhân bên ngoài gây ung thư

Chính là các nguyên nhân ở trong thiên nhiên và môi trường bao gồm các tác nhân vật lý, hóa học, sinh, học, chúng tác động từ ngoài vào gây nên những đột biến của tế bào và sinh ung thư.

Tác nhân vật lý

Chủ yếu là bức xạ ion hóa và tia cực tím.

Bức xạ ion hóa:

Nguồn tiếp xúc tia phóng xạ chủ yếu là tự nhiên từ các các tia vũ trụ, đất hoặc các vật liệu xây dựng. Nguồn tiếp xúc phóng xạ nhân tạo chủ yếu là trong chẩn đoán Y khoa. Tỷ lệ tất cả ung thư do tia phóng xạ rất thấp (khoảng 2% - 3%).

Ngày nay người ta thấy rằng bệnh phổi ở các thợ mỏ vùng Joachimstal (Tiệp Khắc) và Schneeberg (Đức) quan sát được từ thế kỷ 16, chính là ung thư phổi do sự hiện diện của quặng đen có tính phóng xạ trong các mỏ.

Nguy cơ ung thư phổi tăng cao trong các nghiên cứu về thợ mỏ Uranium và thợ mỏ đá cứng dưới lòng đất phải tiếp xúc với khí radon vì lý do nghề nghiệp.

Các nhà Xquang đầu tiên đã không tự che chắn họ, nên thường bị ung thư da, và bệnh bạch cầu.

Nghiên cứu những người sống sót trong vụ nổ bom nguyên tử ở Hiroshima và Nagasaki ở Nhật Bản năm 1945 và nghiên cứu những bệnh nhân tiếp xúc tia phóng xạ trong Y khoa hoặc là để điều trị, hoặc là để chẩn đoán, người ta thấy có sự tăng rõ ràng liều-liên quan về tần suất mới mắc và tử suất các bệnh tân sinh ác tính sau khi tiếp xúc với tia phóng xạ, đặc biệt là bệnh bạch cầu, ung thư vú, ung thư phổi, ung thư tuyến giáp...

Sau sự cố rò rĩ  tia phóng xạ ở Chernobyl người ta đã nghi nhận khoảng 20 thiếu niên bị ung thư tuyến giáp và leucemie.

Tác động của tia phóng xạ gây ung thư ở người phụ thuộc vào 3 yếu tố quan trọng. Một là tuổi tiếp xúc càng nhỏ càng nguy hiểm (nhất là bào thai). Hai là mối liên hệ liều đáp ứng. Ba là cơ quan bị chiếu xạ (các cơ quan như tuyến giáp, tủy xương rất nhạy cảm với tia xạ).

Bức xạ cực tím:

Tia cực tím có trong ánh sáng mặt trời. Càng gần xích đạo tia cực tím càng mạnh. Tác nhân này chủ yếu gây ra ung thư da. Những người làm việc ở ngoài trời thường có tỷ lệ ung thư tế bào đáy và tế bào vảy của da khu trú ở vùng đầu, cổ cao hơn những người làm việc trong nhà. Đối với những người da trắng sống ở vùng nhiệt đới tỷ lệ ung thư hắc tố cao hơn hẳn người da màu.

Cần phải lưu ý trào lưu tắm nắng thái quá của người da trắng gây bỏng nắng và tăng nguy cơ ung thư da.

Những thay đổi xảy ra ở tần ozon của bầu khí quyển đã ảnh hưởng cả về cường độ lẫn biên độ tiếp xúc với tia cực tím. Kết quả là có tăng đáng kể tầng suất mới mắc của ung thư da trong tương lai.

Tác nhân hóa học

Thuốc lá:

Trình bày đầu tiên về mối liên quan giữa hút thuốc và tăng tỷ lệ ung thư phổi được biết đến từ một nghiên cứu ca-đối chứng ở Đức năm 1939. Từ đó người ta đã thực hiện nhiều cuộc nghiên cứu ca - đối chứng của hút thuốc với ung thư phổi tăng gấp 10 lần ở những người hút thuốc so với những người không hút thuốc.

Về sau nhờ vào các thống kê của Doll ở Anh người ta mới khẳng định thuốc lá là nguyên nhân của khoảng 90% ung thư phế quản. Tính chung thuốc lá gây ra khoảng 30% các loại ung thư chủ yếu là ung thư phế quản và một số ung thư vùng mũi họng, ung thư đường tiết niệu. Ngoài chất Nicotin, trong khói thuốc lá chứa rất nhiều chất Hydrocarbon thơm, trong đó chất 3-4 Benzopyren là chất gây ung thư trên thực nghiệm. Tuy nhiên cơ chế sinh ung thư của thuốc lá còn được tiếp tục nghiên cứu.

Ngoài ra hút được xem là nguyên nhân của nhiều bệnh phổ biến ngoài ung thư như bệnh mạch vành, bệnh tắt nghẽn phổi mạn tính do thuốc lá...

Những bằng chứng gần đây cho thấy nguy cơ ung thư phổi gia tăng ở những người không hút thuốc khi họ thường xuyên tiếp xúc với khói thuốc thải ra từ người hút thuốc (ví dụ khói thuốc của những người hút thuốc trong nhà ).

Chế độ ăn uống và các chất gây ô nhiễm thực phẩm:

Người ta nhận thấy có sự khác nhau giữa tỷ lệ ung thư đường tiêu hóa theo vùng địa lý và theo thói quen ăn uống. Những thay đổi nhanh chóng về tỷ lệ ung thư dạ dày (giảm) và tỷ lệ ung thư đại tràng (tăng) ở thế hệ người Nhật đầu tiên di cư sang Mỹ là bằng chứng rõ ràng rằng những thay đổi môi trường và chế độ ăn uống làm thay đổi nguy cơ của các loại ung thư này.

Chất béo và thịt: Các nghiên cứu cho thấy với chế độ ăn uống giàu chất béo động vật làm tăng nguy cơ ung thư vú và ung thư đại trực tràng.

Trái cây và rau xanh: chế độ ăn nhiều trái cây và rau xanh, quả chín và nhiều sợi thực vật (ở vỏ lụa của hạt gạo) cho thấy làm giảm tỷ lệ ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ một số loại ung thư khác như ung thư hạ họng thanh quản, thực quản, phổi và vú cũng giảm nhẹ.

Những chất gây ô nhiễm và chất phụ gia trong thực phẩm: thịt cá hong khói và ướp muối, các loại mắm và dưa muối có rất nhiều muối Nitrat và Nitrit. Nitrat, Nitrit và Nitrosamin làm tăng nguy cơ ung thư thực quản và dạ dày. Nitrosamin là chất gây ung thư khá mạnh trên thực nghiệm. Ngày nay ở các nước giàu nhờ các tiến bộ về bảo quản thực phẩm rau và thực phẩm tươi sống bằng các hầm lạnh, gian hàng lạnh, tủ lạnh đã làm giảm các thực phẩm có chứa muối Nitrat và Nitrit. Tỷ lệ ung thư dạ dày ở các nước này càng giảm xuống rõ rệt.

Gạo, lạc là hai loại thực phẩm dể bị mốc. Nấm mốc Aspergillus flavus thường có ở gạo và lạc tiết ra độc tố Aflatoxin, chất này gây ra ung thư gan nguyên phát.

Các thực phẩm bị ô nhiễm do thuốc trừ sâu có thể gây cơn bùng phát ngộ độc cấp tính. Tuy nhiên ngày nay người ta chưa xác định được mối liên hệ giữa hiện tượng này với các bệnh ung thư.

Những yếu tố nghề nghiệp:

Tác nhân sinh ung quan trọng nhất trong việc gây bệnh ung thư nghề nghiệp là các hóa chất ít gặp hơn là các tác nhân khác như vi rút, bức xạ ion hóa và không ion hóa. Việc đánh giá ung thư nghề nghiệp trong dân số chỉ mang tính chất tương đối. Một công trình nghiên cứu ở Mỹ cho thấy rằng 4% ung thư có liên quan đến nghề nghiệp. Một số đánh giá của các quốc gia công nghiệp hóa khác thấy tỷ lệ này thay đổi từ 2-8%... ở các nước đang phát triển và các nước mới công nghiệp hóa tỷ lệ ung thư do nghề nghiệp chưa được đánh giá một cách rõ ràng. Các ung thư nghề nghiệp thường xảy ra ở các hệ cơ quan tiếp xúc trực tiếp với các nhân sinh ung thư hay với các chất chuyển hóa còn hoạt tính của các tác nhân này.

Pott (1775) lần đầu tiên đã mô tả tỷ lệ ung thư biểu mô da bìu cao hơn ở những người thợ cạo ống khói, ông đã gợi ý mối liên quan với nghề nghiệp và cho rằng mồ hóng là nguyên nhân. Hắc ín và các dẫn xuất của chúng có trong dầu mỏ cũng được xem là các chất sinh ưng thư. Tần suất ung thư da cao ở những người thợ đánh sợi và thợ máy là do họ sử dụng những thiết bị được bôi trơn bằng dầu mỏ có chất hydrocarbon thơm là dẫn xuất từ anthracene.

Ung thư nghề nghiệp thường hay gặp nhất ngày nay là ung thư đường hô hấp. Người ta đã xác định một số hóa chất hay hỗn hợp hóa chất trong môi trường nghề nghiệp có liên quan nhân quả với bệnh ung thư phổi. Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế IARC đã đánh giá 10 hóa chất hay hổn hợp khác như là khói thải của động cơ Diesel, beryllium và các hỗn hợp của nó, tinh thể silica, cadmium và các hợp chất của nó có khả năng sinh ung thư ở người. Amian có lẽ là chất quan trọng nhất gây ung thư phổi do nghề nghiệp. Hít bụi (amian) sẽ gây xơ hóa phổi lan tỏa (asbertosis). Các nghiên cứu từ nhiều nơi trên thế giới cho thấy số công nhân chết do nhiễm asbestos (asbertosis) thì tỷ lệ ung thư phổi hiện diện từ 20-50% trường hợp trong đó bướu trung mô màng phổi chiếm tỷ lệ cao (thậm chí thời gian tiếp xúc không dài).

Ung thư bàng quang cũng là một trong các ung thư nghề nghiệp thường gặp nhất. Bắt dầu từ giữa thế kỷ XIX. Công nghiệp nhuộm azo đã phát triển nhanh chóng. Vào cuối thế kỷ này những trường hợp ung thư bàng quang đầu tiên đã được phát hiện ở các thợ thường tiếp xúc với chất Anilin. Chất Anilin tự nó không sinh ra ung thư ở người và động vật nhưng Anilin có chứa nhiều tạp chất 4-amindiphenyl có tính sinh ung thư. Các chất chính gây ra ung thư bàng quang trong kỹ nghệ sản xuất anilin là Benzidine, 2 naphthylamine và 4-aminodiphenyl.

Hít thở Benzen có thể làm ức chế tủy xương và gây ra chứng thiếu máu bất sản, nếu tiếp xúc Benzen với mức độ cao sẽ gây ra bệnh ung thư bạch cầu tủy cấp. Ngoài ra nó có thể gây ra bệnh đa u tủy xương và u lympho ác tính. Sarcoma phần mềm ở công nhân tiếp xúc với chất diệt cỏ có gốc phenoxy; ung thư thanh quản gặp ở các công nhân tiếp xúc với hơi acid vô cơ mạnh và ung thư các xoang cạnh mũi gặp ở công nhân tiếp xúc với formaldehyd.

Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế đã liệt kê 100 loại hóa chất có thể gây ra ung thư biểu mô và các Sarcoma ở các súc vật thí nghiệm. Một số hóa chất này có thể gây ung thư nghề nghiệp nhưng phần lớn còn lại cho đến nay vẫn chưa có bằng chứng.

Hóa trị liệu:

Các loại thuốc hóa liệu trong ung thư rõ ràng đã làm tăng nguy cơ bệnh bạch cầu ở những bệnh nhân còn sống hơn 1 năm sau khi được chẩn đoán. Các thuốc nhóm alkyl như melphalan, chlorambucil và cyclophosphamide có liên quan rõ nhất. Các thuốc chống ung thư quan trọng khác như adriamycine và cisplatin cũng có tính sinh ung ổ động vật thực nghiệm, chưa có bằng chứng sinh ung thư ở người.

Ngoài ra các thuốc giảm đau chứa phenacetin làm tăng nguy cơ ung thư thận và ung thư biểu mô đường niệu khác. Thuốc ức chế miễn dịch azathioprien gây ung thư da, u lympho ác không Hodgkin.

Các tác nhân sinh học

Các tác nhân sinh học ung thư chủ yếu là virus và một số trường hợp có vai trò của ký sinh trùng và vi khuẩn.

Virus sinh ung thư:

Có 4 loại virus sinh ung thư ở người đã được mô tả.

Virus Epstein - Barr:

Loại virus này được Epstein và Barr, phân lập đầu tiên ở bệnh nhân ung thư hàm dưới của trẻ em vùng Uganda, về sau người ta còn phân lập được loại virus này trong ung thư vòm mũi họng, bệnh gặp nhiều ở các nước ven Thái Bình Dương đặc biệt là Quảng Đông, Trung Quốc và một số nước Đông Á trong đó có Việt Nam. Ở bệnh nhân ung thư vòm còn thấy kháng thể chống lại kháng nguyên của virus Epstein - Barr.

Mới đây Epstein - Barr virus cũng liên hệ với bệnh Hodgkin, tỉ lệ kết hợp lên tới 50%. Vai trò virus là nguyên nhân vẫn còn là đề tài bàn cải sau này.

Ung thư gan và viêm gan siêu vi:

Viêm gan siêu vi B (HBV) có mối liên hệ với ung thư gan nguyên phát (HCC). Bệnh thường gặp ở những vùng như Châu Phi cận Sahara, Đông Nam Á và Trung Quốc. Có 80% trường hợp liên quan đến nhiễm virus viêm gan siêu vi B. virus này xâm nhập vào có thể gây viêm gan cấp, kể cả nhiều trường hợp thoáng qua. Tiếp theo là thời kỳ viêm gan mãn không có triệu chứng. Tổn thương này sẽ dẫn đến xơ gan toàn bộ và ung thư tế bào gan. Ngoài ra xơ gan đã làm cho tiên lượng của bệnh ung thư gan xấu đi rất nhiều.

Phát hiện những người mang virus bằng xét nghiệm HbsAg (+). Sự liên hệ giữa virus viêm gan siêu vi B và ung thư tế bào gan đã dẫn đến ung thư gan có thể  phòng tránh được bằng cách sử dụng vaccine phòng viêm gan B.

Viêm gan siêu vi C (HCV) mới được ghi nhận là gây ra viêm gan không A, không B. người ta đã ghi nhận rằng tần suất ung thư gan nguyên phát gia tăng gần đây trong một phần của người dân Nhật là do có sự nhiễm virus viêm gan C một cách thường xuyên. Viêm gan do virus viêm gan A không liên hệ với HCC.

Virus gây u nhú: thường truyền qua đường sinh dục. Loại này được coi là có liên quan đến các ung thư vùng âm hộ, âm đạo và cổ tử cung, các nghiên cứu đang còn tiếp tục.

Virus gây bệnh bạch cầu tế bào (T): loại virus đảo ngược (Retrovirus) ở người được phát hiện vào năm 1980, loại này có liên quan đặc biệt với bệnh bạch cầu tế bào (T), chủ yếu gặp ở Nhật Bản và trong vùng Caribê.

Ký sinh trùng và vi trùng:

Mối tương quan giữa ký sinh trùng và bệnh ung thư được biết nhiều nhất là tình trạng nhiễm Schistosoma với ung thư bàng quang và giữa nhiễm sán lá với ung thư ống mật. Người ta tìm thấy nhiều nhất ở Ai Cập, Irắc, Xuđăng và Zimbabuê.

Helicobacter Pylori: là một vi trùng nhiễm chọn lọc vào niêm mạc dạ dày. Nó liên quan đến viêm dạ dày, loét dạ dày tá tràng và trong một số nghiên cứu có liên quan đến ung thư dạ dày. Bản chất của sự liên quan giữa nhiễm Helicobacter pylori và ung thư dạ dày đang được nghiên cứu tích cực, nhằm hạ thấp tỉ lệ nhiễm H.Pylori và do đó làm giảm tỷ lệ ung thư dạ dày.

Các nguyên nhân bên trong gây ung thư

Yếu tố di truyền

Từ khoảng 15 năm trở lại đây nhờ những tiến bộ trong lĩnh vực nghiên cứu sinh học phân tử người ta đã biết được sự liên hệ chặt chẽ giữa các biến đổi vật liệu di truyền và sự xuất hiện một số bệnh ung thư.

Một số tình huống về mặt di truyền: 80 - 90% người sẽ bị ung thư do họ mang gen gây hại U wilms, ung thư nguyên bào võng mạc 2 mắt và những bệnh nhân đa polip có tính chất gia đình là thí dụ về các loại ung thư truyền theo tính trội theo mô hình của  Mendel. Ung thư tuyến giáp thể tủy ( loại ung thư tuyến giáp có tiết ra Thyrocalcitonine) cũng mang tính chất di truyền rõ rệt.

Những năm trở lại đây nhờ những nghiên cứu về gen, người ta đã phân lập được các gen sinh ung thư (oncogen) thực chất các gen sinh ung thư (proto-oncogen). Dưới tác động của một vài tác nhân nào đó tiền gen sinh ung thư hoạt hóa và biến thành gen sinh ung thư. Từ đó gen sinh ung thư mã hóa để sản xuất các protein và men liên quan đến quá trình phân chia và biệt hóa tế bào theo xu hướng ác tính, ví dụ trong bệnh ung thư bạch cầu mạn thể tủy, 90% tế bào mầm tạo huyết có sự chuyển đoạn 9/22.

Một lọai gen quan trọng khác và các gen ức chế ung thư (Anti-oncogen). Khi cơ thể vắng mặt các gen này, nguy cơ mắc ung thư sẽ tăng cao. Một số gen ức chế sinh ung thư quan trọng là gen P53 của bệnh ung thư liên bào võng mạc mắt, gen WT1 trong bệnh u wilms, gen NF1 trong bệnh đa u xơ thần kinh của Recklinghausen. Ngày nay người ta có thể tìm ra đặc điểm đa dạng của oncogen hay các chuổi DNA đặc hiệu tiêu biểu cho các chất đánh dấu tính "nhạy" của ung thư. Các hệ thống mang tính tương đối của của các chất đánh dấu di truyền dựa trên sự phát hiện trực tiếp của tính đa dạng chuổi DNA với các men ức chế. Người ta có thể lập ra bản đồ liên kết gen chi tiết ở người bằng cách dựa và các hệ thống vừa nêu.

Bước nhảy trong lĩnh vực di truyền và các nghiên cứu về gen sẽ cho nhiều hiểu biết kỳ thú hơn.

Suy giảm miễn dịch và AIDS

Trên động vật thực nghiệm sự suy giảm miễn dịch làm gia tăng nguy cơ bị ung thư. Người bị suy giảm miễn dịch mang tính di truyền hay mắc phải thường dể bị ung thư và thời gian ủ bệnh ngắn hơn.

Ở những bệnh nhân ghép cơ quan, sự suy giảm miễn dịch do thuốc là rõ nhất. Theo dõi một thời gian dài 16.000 bệnh nhân ghép thận và được điều trị bằng các loại thuốc ức chế miễn dịch người ta thấy nguy cơ mắc bệnh u Lympho ác không Hodgkin tăng 32 lần, ung thư gan và đường mật trong gan tăng 30 lần, ung thư phổi tăng 2 lần, ung thư bàng quang tăng 5 lần, ung thư cổ tử cung gần 5 lần, các melanoma ác tính và ung thư tuyến giáp tăng lên 4 lần. Sự ức chế miễn dịch cũng còn làm tăng nguy cơ nhiễm siêu vi, cả hai loại virus gây ung thư và những loại bị nghi ngờ.

Người có HIV dương tính có nguy cơ cao mắc Sarcome Kaposi và u Lympho ác không Hodgkin. Sarcome Kaposi có thể xảy ra bất cứ lúc nào sau khi bị nhiễm HIV, trái lại u Lympho ác không Hodgkin có khuynh hướng xuất hiện cơ địa suy giảm miễn dịch trầm trọng. Ở người bị nhiễm HIV, nguy cơ này gia tăng khoảng 6% mỗi năm trong vòng 9-10 năm.

Nội tiết tố

Người ta nhận thấy rõ ràng sự liên quan khá đặc hiệu của một số loại ung thư với tình trạng rối loạn nội tiết nhưng cho đến nay chưa có bằng chứng khẳng định rối loạn nội tiết gây ra ung thư. Một số nhóm nội tiết làm tăng nguy cơ ung thư sau khi sử dụng chúng. Thuốc Diethylstilbestrol (DES) đã được từng sử dụng rộng rãi vào đầu thai kỳ để làm giảm buồn nôn và phòng ngừa sẩy thai có thể gây ung thư âm đạo ở con gái của bệnh nhân được điều trị và làm tăng nguy cơ ung thư tinh hoàn của các con trai của họ.

Điều trị thay thế estrogen để làm giảm các triệu chứng mãn kinh, để giảm nguy cơ bệnh tim do mạch vành bằng cách làm tăng Lipoprotein cholesterol tỉ trọng cao và để bảo tồn nồng độ muối khoáng trong xương ngừa chứng loãng xương. Liệu pháp này làm tăng nguy cơ ung thư nội mạc tử cung. Tình trạng giảm nội tiết sinh dục nam làm nảy sinh nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt và loại ung thư này đáp ứng khá tốt khi điều trị nội tiết. Sự sử dụng thuốc ngừa thai uống có gây ung thư vú hay không vẫn còn đang được bàn cải, mặc dù có vẻ nguy cơ ung thư vú tăng cao ở phụ nữ sớm sử dụng thuốc ngừa thai đường uống. Trái lại Tamoxifen là thuốc tổng hợp kháng estrogen ảnh hưởng đến các thụ thể estradiol làm giảm nguy cơ tái phát và di căn ung thư vú. Sử dụng tamoxifen để dự phòng ung thư vú đang được thực hiện ở Âu-Mỹ và đang có nhiều khả quan.

Kết luận

Mục tiêu quan trọng của việc nghiên cứu nguyên nhân của ung thư là cung cấp thông tin nhằm hướng đến việc dự phòng ung thư. Xác định được vai trò của một số yếu tố sinh ung thư thường gặp như thuốc lá, các phụ gia trong thực phẩm, các virus sinh ung thư là rất quan trọng, từ đó đề ra các phương pháp phòng bệnh tích cực như phong trào phòng chống hút thuốc lá, các chương trình tiêm chủng mở rộng phòng viêm gan B, nhằm hạ thấp tỷ lệ mắc bệnh.