Duodart: thuốc điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt

Nhà sản xuất

GlaxoSmithKline.

Thành phần

Mỗi viên: Dutasteride 0.5mg, tamsulosin hydrochloride 0.4mg.

Mô tả

Viên nang thuôn dài vỏ cứng, thân màu nâu và nắp màu cam, với chữ GS 7CZ được in bằng mực màu đen.

Dược lực học

Duodart là thuốc phối hợp hai thuốc có cơ chế tác dụng bổ trợ để cải thiện triệu chứng ở bệnh nhân BPH: dutasteride, một chất ức chế kép 5 α-reductase (5 ARI) và tamsulosin hydrochloride, một chất đối kháng thụ thể alpha1a-adrenergic.

Không dự kiến có sự khác biệt về dược lực học của Duodart, là một thuốc phối hợp liều cố định so với dược động học của dutasteride và tamsulosin hydrochloride được kết hợp từ các thuốc riêng rẽ.

Dutasteride

Dutasteride là chất ức chế kép 5 alpha-reductase. Dutasteride ức chế isoenzyme 5 alpha-reductase cả loại 1 và loại 2 là những enzyme chịu trách nhiệm biến đổi testosterone thành 5 alpha-dihydrotestosterone (DHT). DHT là androgen đóng vai trò chính trong sự tăng sản mô tuyến tiền liệt.

Dutasteride làm giảm mức DHT, giảm thể tích tuyến tiền liệt, cải thiện triệu chứng đường tiểu dưới và lưu lượng dòng tiểu và giảm nguy cơ bí tiểu cấp và phẫu thuật liên quan đến BPH.

Khi dùng dutasteride hàng ngày, tác dụng tối đa làm giảm DHT phụ thuộc vào liều dùng và được quan sát thấy trong 1-2 tuần dùng thuốc. Sau 1 tuần và 2 tuần dùng dutasteride với liều 0.5 mg mỗi ngày, trung vị nồng độ của DHT trong huyết thanh giảm tương ứng khoảng 85% và 90%.

Những bệnh nhân BPH dùng dutasteride mỗi ngày 0.5 mg thì trung vị giảm của DHT là 94% ở thời điểm 1 năm và 93% ở thời điểm 2 năm, trung vị tăng của lượng testosterone trong huyết thanh là 19% ở cả thời điểm 1 và 2 năm. Điều này là hệ quả được dự đoán trước của tác dụng ức chế 5 alpha-reductase và không gây ra bất kỳ tác dụng không mong muốn đã biết nào.

Tamsulosin

Tamsulosin ức chế thụ thể α1a adrenergic ở cơ trơn mô đệm tuyến tiền liệt và cổ bàng quang. Xấp xỉ 75% thụ thể α1 trong tuyến tiền liệt là phân tuýp α1a.

Tamsulosin làm tăng lưu lượng dòng tiểu tối đa bằng cách làm giảm sự căng cơ trơn tuyến tiền liệt và niệu đạo, do đó làm giảm sự tắc nghẽn. Tamsulosin cũng cải thiện phức hợp triệu chứng kích thích và tắc nghẽn trong đó sự bất ổn định của bàng quang và sự căng cơ trơn của đường niệu dưới đóng vai trò quan trọng. Các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic có thể làm hạ huyết áp bằng cách làm giảm sức cản ngoại vi.

Dược động học

Tương đương sinh học được chứng minh giữa dutasteride-tamsulosin và việc dùng đồng thời các viên nang dutasteride và tamsulosin riêng rẽ.

Nghiên cứu tương đương sinh học đơn liều được thực hiện ở cả hai trạng thái đói và no. Đã quan sát thấy sự giảm 30% Cmax đối với thành phần tamsulosin trong viên phối hợp dutasteride-tamsulosin ở trạng thái no so với trạng thái đói. Thức ăn không có ảnh hưởng đến AUC của tamsulosin.

Hấp thu

Dutasteride

Dutasteride dạng viên nang gelatin mềm được dùng đường uống bằng dung dịch. Sau khi uống liều đơn 0.5 mg, nồng độ đỉnh trong huyết thanh của dutasteride đạt được trong vòng 1 đến 3 giờ.

Sinh khả dụng tuyệt đối ở người khoảng 60% so với sau 2 giờ truyền tĩnh mạch. Sinh khả dụng của dutasteride không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Tamsulosin

Tamsulosin hydrochloride được hấp thu từ ruột và có sinh khả dụng gần như hoàn toàn.

Tamsulosin hydrochloride thể hiện động học tuyến tính sau khi dùng đơn liều và đa liều, tamsulosin đạt nồng độ ổn định vào ngày thứ 5 khi dùng liều một lần/ngày. Tốc độ hấp thu của tamsulosin hydrochloride bị giảm bởi thức ăn mới dùng. Có thể đạt được việc hấp thu đều đặn bằng cách cho bệnh nhân uống tamsulosin hydrochloride khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày.

Phân bố

Dutasteride

Dữ liệu dược động học sau khi uống liều đơn và liều nhắc lại cho thấy dutasteride có thể tích phân bố lớn (300 đến 500 L). Dutasteride liên kết cao với protein huyết tương (>99.5%).

Sau khi uống liều hàng ngày, nồng độ dutasteride trong huyết thanh đạt được 65% nồng độ ổn định sau 1 tháng và khoảng 90% sau 3 tháng. Nồng độ ổn định trong huyết thanh (Css) khoảng 40 nanogram/mL đạt được sau 6 tháng dùng thuốc với liều 0.5 mg một lần mỗi ngày. Tương tự như trong huyết thanh, nồng độ dutasteride trong tinh dịch đạt được trạng thái ổn định sau 6 tháng. Sau 52 tuần điều trị, nồng độ dutasteride trong tinh dịch trung bình là 3.4 nanogram/mL (trong khoảng từ 0.4 đến 14 nanogram/mL). Dutasteride từ huyết thanh phân tán vào tinh dịch trung bình là 11.5%.

Tamsulosin

Thể tích phân bố biểu kiến trung bình ở trạng thái ổn định của tamsulosin hydrochloride sau khi dùng đường tĩnh mạch cho 10 nam giới người lớn khỏe mạnh là 16L, con số này gợi ý về sự phân bố trong dịch ngoại bào trong cơ thể.

Tamsulosin hydrochloride liên kết nhiều với protein huyết tương người (94% đến 99%), chủ yếu là với alpha-1 acid glycoprotein (AAG), với sự liên kết tuyến tính trong khoảng nồng độ rộng (20 đến 600 nanogram/mL).

Biến đổi sinh học

Dutasteride

Trên in vitro, dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người thành 2 chất chuyển hóa phụ dạng monohydroxylate, nhưng không bị chuyển hóa bởi CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 hay CYP2D6.

Trong huyết thanh người, sau những liều để đạt được trạng thái ổn định, đánh giá bằng phương pháp khối phổ đã phát hiện được dutasteride dưới dạng không biến đổi, 3 chất chuyển hóa chính (4’-hydroxydutasteride, 1,2-dihydrodutasteride và 6-hydroxydutasteride) và 2 chất chuyển hóa phụ (6,4’-dihydroxydutasteride và 15-hydroxydutasteride). 5 chất chuyển hóa của dutasteride trong huyết thanh người cũng được phát hiện ở huyết thanh chuột cống, tuy nhiên vẫn chưa biết hóa học lập thể của nhóm hydroxyl gắn tại vị trí 6 và 15 trong chất chuyển hóa ở người và chuột cống.

Tamsulosin

Không có sự biến đổi sinh học đối hình từ tamsulosin hydrochloride [đồng phân R(-)] thành đồng phân S(+) ở người. Tamsulosin hydrochloride được chuyển hóa rộng rãi bởi các enzyme của cytochrom P450 ở gan và dưới 10% của liều được bài tiết vào nước tiểu dưới dạng không đổi. Tuy nhiên, đặc tính dược động học của các chất chuyển hóa ở người vẫn chưa được thiết lập. Các kết quả in vitro cho thấy CYP3A4 và CYP2D6 liên quan đến chuyển hóa của tamsulosin cũng như có sự tham gia nhỏ của các isoenzyme CYP khác. Sự ức chế các enzyme chuyển hóa thuốc ở gan có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với tamsulosin (xem Cảnh báo và Tương tác). Các chất chuyển hóa của tamsulosin hydrochloride trải qua liên hợp rộng rãi với glucuronide hoặc sulfate trước khi bài tiết qua thận.

Thải trừ

Dutasteride

Dutasteride được chuyển hóa rộng rãi. Sau khi uống dutasteride 0.5 mg/ngày để đạt được trạng thái ổn định ở người, 1.0% đến 15.4% (trung bình 5.4%) liều uống được bài tiết vào phân dưới dạng dutasteride. Phần còn lại của liều được bài tiết vào phân dưới dạng 4 chất chuyển hóa chính với tỷ lệ là 39%, 21%, 7% và 7% đối với mỗi chất liên quan đến thuốc và 6 chất chuyển hóa phụ (dưới 5% mỗi chất).

Chỉ một lượng rất nhỏ dutasteride không đổi (dưới 0.1% liều dùng) được tìm thấy trong nước tiểu người.

Với nồng độ điều trị, thời gian bán thải sau cùng của dutasteride là 3 đến 5 tuần.

Vẫn phát hiện được nồng độ dutasteride trong huyết thanh (lớn hơn 0.1 nanogram/mL) lên đến 4-6 tháng sau khi ngừng điều trị.

Với nồng độ thấp trong huyết thanh (dưới 3 nanogram/mL), dutasteride nhanh chóng được thải trừ bằng cả đường phụ thuộc nồng độ và không phụ thuộc nồng độ. Những liều đơn 5 mg hay thấp hơn cho thấy bằng chứng thải trừ nhanh và thời gian bán thải ngắn từ 3 đến 9 ngày.

Ở nồng độ trong huyết thanh, lớn hơn 3 nanogram/mL, dutasteride được thải trừ chậm (0.35 đến 0.58 L/giờ) chủ yếu bằng thải trừ tuyến tính, không bão hòa với thời gian bán thải sau cùng 3 đến 5 tuần. Ở nồng độ điều trị, sau khi dùng liều nhắc lại 0.5 mg/ngày, thanh thải chậm hơn chiếm ưu thế và thanh thải toàn thân là tuyến tính và không phụ thuộc nồng độ.

Tamsulosin

Thời gian bán thải của tamsulosin là 5 đến 7 giờ. Xấp xỉ 10% được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu.

Người cao tuổi

Dutasteride: Dược động học và dược lực học của dutasteride đã được đánh giá trên 36 nam giới khỏe mạnh ở độ tuổi từ 24 đến 87 sử dụng đơn liều 5 mg dutasteride. Phơi nhiễm với dutasteride, thể hiện bằng giá trị AUC và Cmax, không khác biệt có ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa các nhóm tuổi. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về thời gian bán thải ở nhóm người 50 đến 69 tuổi so với nhóm người trên 70 tuổi, là độ tuổi thường gặp BPH. Không quan sát thấy khác biệt về hiệu quả của thuốc khi đo lường bởi sự giảm DHT giữa các nhóm tuổi. Kết quả cho thấy không cần điều chỉnh liều dutasteride theo tuổi.

Tamsulosin: Nghiên cứu bắt chéo so sánh phơi nhiễm toàn bộ (AUC) và thời gian bán thải của tamsulosin hydrochloride cho thấy khuynh hướng dược động học của tamsulosin hydrochloride có thể kéo dài chút ít ở nam giới cao tuổi so với nam giới tình nguyện trẻ, khỏe mạnh. Thanh thải thực chất độc lập với tamsulosin hydrochloride liên kết với AAG, nhưng giảm theo tuổi, làm cho phơi nhiễm toàn thân (AUC) cao hơn 40% ở nhóm tuổi 55 đến 75 so với nhóm tuổi 20 đến 32 tuổi.

Suy thận

Dutasteride: Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, đã phát hiện thấy dưới 0.1% liều uống 0.5 mg dutasteride ở trạng thái ổn định trong nước tiểu người, do đó không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Tamsulosin: Dược động học của tamsulosin hydrochloride được so sánh ở 6 đối tượng suy thận nhẹ - trung bình (30 ≤ CLcr < 70mL/phút/1.73m2) hoặc trung bình – nặng (10 ≤ CLcr < 30mL/phút/1.73m2) và 6 đối tượng bình thường (CLcr > 90mL/phút/1.73m2). Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính), cũng như thanh thải thực chất, vẫn tương đối hằng định. Do đó, không cần chỉnh liều viên nang tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy thận. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối (CLcr < 10mL/phút/1.73m2).

Suy gan

Dutasteride: Chưa nghiên cứu ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride (xem phần Cảnh báo). Do dutasteride được chuyển hóa rộng rãi, phơi nhiễm có thể cao hơn ở bệnh nhân suy gan.

Tamsulosin: Dược động học của tamsulosin hydrochloride đã được so sánh ở 8 đối tượng suy gan mức độ trung bình (phân loại Child-Pugh: Cấp độ A và B) và 8 đối tượng bình thường. Trong khi đã quan sát thấy sự thay đổi nồng độ huyết tương toàn phần của tamsulosin hydrochloride như là kết quả của sự liên kết với AAG bị thay đổi, nồng độ tamsulosin hydrochloride không liên kết (có hoạt tính) thay đổi không đáng kể với sự thay đổi vừa phải (32%) thanh thải thực chất của tamsulosin hydrochloride không liên kết. Do đó, không cần chỉnh liều tamsulosin hydrochloride cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Tamsulosin hydrochloride chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng.

Các nghiên cứu lâm sàng

Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn về dutasteride và tamsulosin dùng riêng rẽ hoặc như liệu pháp phối hợp.

Avodart 0.5 mg/ngày, tamsulosin 0.4 mg/ngày hoặc kết hợp của Avodart 0.5 mg với tamsulosin 0.4 mg được đánh giá trên 4844 đối tượng nghiên cứu nam giới bị phì đại tuyến tiền liệt (thể tích lớn hơn hoặc bằng 30cc) trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù đôi, nhóm song song kéo dài hơn 4 năm. Tiêu chí chính về hiệu quả tại thời điểm sau 2 năm điều trị là mức độ cải thiện so với ban đầu trong Thang điểm quốc tế về triệu chứng Tuyến tiền liệt (IPSS-International Prostate Symptom Score). Phối hợp dutasteride và tamsulosin mang lại sự cải thiện các triệu chứng tốt hơn so với từng thành phần riêng rẽ. Sau 2 năm điều trị, liệu pháp phối hợp đã cho thấy sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh có ý nghĩa thống kê so với ban đầu trong thang điểm triệu chứng là -6.2 đơn vị. Mức cải thiện trung bình đã được hiệu chỉnh của thang điểm triệu chứng được quan sát trên từng trị liệu là -4.9 đơn vị với Avodart và -4.3 đơn vị với tamsulosin.

Mức độ cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh của lưu lượng dòng tiểu so với ban đầu là 24mL/giây với liệu pháp phối hợp, 1.9mL/giây với Avodart và 0.9mL/giây với tamsulosin. Mức độ cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh của các chỉ số ảnh hưởng BPH (BII - BPH Impact Index) so với ban đầu là -2.1 đơn vị với liệu pháp phối hợp, -1.7 với Avodart và -1.5 với tamsulosin. Sự cải thiện lưu lượng dòng tiểu và chỉ số ảnh hưởng BPH với liệu pháp phối hợp là có ý nghĩa thống kê so với cả hai liệu pháp đơn trị liệu.

Sự giảm thể tích tuyến tiền liệt toàn bộ và thể tích vùng chuyển tiếp sau 2 năm điều trị bằng liệu pháp phối hợp là có ý nghĩa thống kê so với đơn trị liệu tamsulosin.

Tiêu chí chính về tính hiệu quả tại thời điểm sau 4 năm điều trị là thời gian cho đến khi xảy ra biến cố đầu tiên của bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH. Sau 4 năm điều trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH (giảm 65.8% nguy cơ, p<0.001 [95% CI 54.7% đến 74.1%]) so với đơn trị liệu tamsulosin. Tỉ lệ mắc mới bí tiểu cấp tính hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH ở Năm thứ 4 là 4.2% đối với liệu pháp phối hợp và 11.9% đối với tamsulosin (p<0.001). So với Avodart đơn trị liệu, liệu pháp phối hợp làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính (AUR) hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH khoảng 19.6%; sự khác biệt giữa các nhóm điều trị không đáng kể (p=0.18 [95% CI -10.9% đến 41.7%]). Tỉ lệ mắc bí tiểu cấp tính hoặc phẫu thuật liên quan đến BPH ở Năm thứ 4 là 4.2% đối với liệu pháp phối hợp và 5.2% đối với Avodart.

Sự tiến triển trên lâm sàng được ghi nhận khi có sự hiện diện của một nhóm triệu chứng xấu đi (IPSS), và các biến cố bí tiểu cấp tính liên quan đến BPH như tiểu không tự chủ, nhiễm khuẩn niệu (UTI), và suy thận. Sau 4 năm, liệu pháp phối hợp có liên quan đến tốc độ chậm tiến triển trên lâm sàng đáng kể có ý nghĩa thống kê so với tamsulosin (p<0.001; 44.1% giảm nguy cơ [95% CI: 33.6% đến 53.0%]). Tốc độ tiến triển trên lâm sàng đối với liệu pháp phối hợp, tamsulosin và Avodart lần lượt là 12.6%; 21.5% và 17.8%.

Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh có ý nghĩa thống kê trong thang điểm triệu chứng (IPSS) so với ban đầu được duy trì từ năm 2 đến năm 4. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong thang điểm triệu chứng là -6.3 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -5.3 đơn vị đối với Avodart đơn trị liệu và -3.8 đơn vị đối với tamsulosin đơn trị liệu.

Sau 4 năm điều trị, sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong lưu lượng dòng tiểu (Qmax) so với ban đầu là 2.4mL/giây đối với liệu pháp phối hợp, 2.0mL/giây đối với Avodart đơn trị liệu và 0.7mL/giây đối với tamsulosin đơn trị liệu. Cứ mỗi 6 tháng đánh giá một lần, từ tháng thứ 6 đến tháng thứ 48 thì liệu pháp phối hợp cho sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Qmax so với ban đầu lớn hơn đáng kể có ý nghĩa thống kê (p<0.001) so với tamsulosin. So với Avodart thì khi dùng liệu pháp phối hợp, sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Qmax so với ban đầu không khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0.050 ở tháng thứ 48).

Đối với sự cải thiện các thông số kết quả sức khỏe Bll và Tình trạng sức khỏe liên quan đến BPH tại thời điểm 4 năm, liệu pháp phối hợp tốt hơn đáng kể (p<0.001) so với tamsulosin đơn trị liệu và Avodart đơn trị liệu. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Bll so với ban đầu là -2.2 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -1.8 đơn vị đối với Avodart và -1.2 đơn vị đối với tamsulosin. Sự cải thiện trung bình đã hiệu chỉnh trong Tình trạng sức khỏe liên quan đến BPH so với ban đầu là -1.5 đơn vị đối với liệu pháp phối hợp, -1.3 đơn vị đối với Avodart và -1.1 đơn vị đối với tamsulosin.

Đối với thể tích tuyến tiền liệt toàn bộ và thể tích vùng chuyển tiếp sau 4 năm điều trị, liệu pháp phối hợp làm giảm đáng kể có ý nghĩa thống kê so với tamsulosin đơn trị liệu.

Dutasteride 0.5 mg/ngày hoặc giả dược đã được đánh giá trên 4325 bệnh nhân nam bị phì đại tuyến tiền liệt (thể tích lớn hơn 30cc) trong ba nghiên cứu mù đôi có đối chứng với giả dược, đa trung tâm kéo dài 2 năm về hiệu quả chính.

Trên nam giới bị BPH, dutasteride điều trị và ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh bằng cách làm giảm cả hai nguy cơ là bí tiểu cấp tính (AUR-Acute Urinary Retention) và nhu cầu can thiệp bằng phẫu thuật (SI-Surgical intervention) và bằng cách cải thiện có ý nghĩa thống kê các triệu chứng đường niệu dưới (LUTS-Lower Urinary Tract System), lưu lượng dòng tiểu tối đa (Qmax) và thể tích tuyến tiền liệt so với giả dược. Những cải thiện về LUTS, Qmax và thể tích tuyến tiền liệt đã được ghi nhận trong suốt 24 tháng, và LUTS và Qmax vẫn tiếp tục được cải thiện trong 2 năm tiếp theo trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở. Ngoài ra, sự giảm thể tích tuyến tiền liệt cũng được duy trì liên tục thêm 2 năm nữa trong các nghiên cứu mở rộng nhãn mở.

Suy tim

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh Avodart dùng đồng thời với tamsulosin và Avodart đơn trị liệu hoặc tamsulosin đơn trị liệu ở nam giới bị tăng sản lành tính tuyến tiền liệt BPH (nghiên cứu CombAT), tỉ lệ mắc mới suy tim ở nhóm dùng liệu pháp phối hợp (14/1610, 0.9%) cao hơn cả hai nhóm dùng đơn trị liệu: Avodart, 4/1623 (0.2%) và tamsulosin, 10/1611 (0.6%). Ước tính nguy cơ tương đối đối với thời gian đến khi có biến cố suy tim đầu tiên là 3.57 [95%CI 1.17, 10.8] đối với liệu pháp phối hợp so với đơn trị liệu Avodart và 1.36 [95%CI 0.61, 3.07] so với đơn trị liệu tamsulosin.

Trong một nghiên cứu hóa dự phòng kéo dài 4 năm so sánh giả dược và dutasteride ở 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75 với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5ng/mL và 10.0ng/mL (nghiên cứu REDUCE), tỉ lệ mắc mới suy tim cao hơn ở những đối tượng dùng Avodart (30/4105, 0.7%) so với giả dược (16/4126, 0.4%) về một nguy cơ tương đối ước tính cho thời điểm xảy ra biến cố suy tim đầu tiên là 1.91 [95%CI 1.04, 3.50]. Trong một phân tích post-hoc sử dụng thuốc chẹn alpha đồng thời, tỉ lệ mắc mới suy tim cao hơn ở những đối tượng dùng Avodart và thuốc chẹn alpha đồng thời (12/1152, 1.0%) so với những đối tượng không dùng dutasteride và thuốc chẹn alpha đồng thời: Avodart và không dùng thuốc chẹn alpha (18/2953, 0.6%), giả dược và thuốc chẹn alpha (1/1399, <0.1%), giả dược và không dùng thuốc chẹn alpha (15/2727, 0.6%). Vẫn chưa thiết lập được mối liên hệ nhân quả nào giữa dutasteride (đơn trị liệu hay phối hợp với thuốc chẹn alpha) và suy tim (xem Cảnh báo).

Ung thư tuyến tiền liệt và khối u cấp độ cao (high grade tumor)

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm so sánh giả dược và Avodart ở 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5ng/mL và 10.0ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 6.706 đối tượng có sẵn dữ liệu sinh thiết tuyến tiền liệt bằng kim cho phân tích xác định điểm Gleason. Có 1517 đối tượng được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt trong nghiên cứu. Phần lớn ung thư tuyến tiền liệt phát hiện bằng sinh thiết ở cả 2 nhóm được chẩn đoán là cấp độ thấp (Gleason 5-6). Không có khác biệt trong tỉ lệ mắc mới ung thư có Gleason 7-10 (p=0.81).

Tỉ lệ mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 cao hơn ở nhóm dùng Avodart (n=29, 0.9%) so với nhóm dùng giả dược (n=19, 0.6%) (p=0.15). Trong Năm 1-2, số đối tượng bị ung thư Gleason 8-10 ở nhóm dùng Avodart (n=17, 0.5%) là tương tự ở nhóm dùng giả dược (n=18, 0.5%). Trong Năm 3-4, số đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8-10 ở nhóm dùng Avodart (n=12, 0.5%) nhiều hơn so với nhóm dùng giả dược (n=1, <0.1%) (p=0.0035). Không có sẵn dữ liệu về hiệu quả của dutasteride sau thời gian 4 năm ở nam giới có nguy cơ phát triển ung thư tuyến tiền liệt. Tỉ lệ phần trăm đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8-10 là nhất quán trong khoảng thời gian nghiên cứu (Năm 1-2 và Năm 3-4) ở nhóm dùng Avodart (0.5% ở mỗi khoảng thời gian), trong khi ở nhóm dùng giả dược, tỉ lệ phần trăm đối tượng được chẩn đoán ung thư Gleason 8-10 là thấp hơn trong Năm 3-4 (<0.1%) so với ở Năm 1-2 (0.5%). Trong một nghiên cứu BPH kéo dài 4 năm (CombAT) mà không có xét nghiệm sinh thiết bắt buộc theo đề cương và tất cả chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt đều dựa trên xét nghiệm sinh thiết để tìm nguyên nhân, tỉ lệ ung thư có Gleason 8-10 là (n=8, 0.5%) đối với Avodart, (n=11, 0.7%) đối với tamsulosin và (n=5, 0.3%) đối với liệu pháp phối hợp (xem Cảnh báo).

Các kết quả của một nghiên cứu dịch tễ học dựa trên quy mô dân số (n=174.895) về các kiểu hình thực hành cộng đồng cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase để điều trị BPH/LUTS không liên quan đến nguy cơ tăng tử vong do ung thư tuyến tiền liệt (tỷ số nguy cơ đã hiệu chỉnh so với các nguy cơ cạnh tranh: 0.85, 95%CI 0.72, 1.01) khi so sánh với việc sử dụng các thuốc chẹn alpha. Các kết quả tương tự đã được báo cáo trong một nghiên cứu dịch tễ học (n=13.892) ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt ở Anh (tỷ số nguy cơ tử vong do ung thư tuyến tiền liệt đã hiệu chỉnh đối với những người sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase so với những người không dùng thuốc: 0.86, 95%CI 0.69, 1.06). Một nghiên cứu tiến cứu đoàn hệ, nghiên cứu theo dõi của chuyên gia y tế (n=38.058) cũng cho thấy việc sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase không liên quan đến tử vong do ung thư tuyến tiền liệt gây ra (tỷ lệ nguy cơ đã hiệu chỉnh: 0.99, 95%CI 0.58, 1.69).

Ảnh hưởng lên kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) và phát hiện ung thư tuyến tiền liệt: Trong nghiên cứu REDUCE, những bệnh nhân với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5ng/mL và 10.0ng/mL, điều trị với Avodart làm giảm PSA huyết thanh trung bình khoảng 50% sau 6 tháng với một sự biến thiên lớn (độ lệch chuẩn 30%) giữa các bệnh nhân. Sự sụt giảm PSA quan sát thấy tại thời điểm 6 tháng là tương tự ở nam giới có hoặc không phát triển ung thư tuyến tiền liệt phát hiện được bằng sinh thiết trong suốt nghiên cứu (xem Cảnh báo).

Số mới mắc ung thư vú

Trong các nghiên cứu lâm sàng đơn trị liệu BPH, với 3374 bệnh nhân nhiều năm phơi nhiễm với Avodart, có 2 trường hợp bị ung thư vú ở nam giới được báo cáo trong nhóm bệnh nhân điều trị với Avodart, 1 trường hợp sau 10 tuần, 1 trường hợp sau 11 tháng điều trị và có 1 trường hợp ở bệnh nhân dùng giả dược. Trong các nghiên cứu lâm sàng tiếp theo đối với BPH và 8231 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và PSA ban đầu trong khoảng 2.5ng/mL và 10.0ng/mL, với 17489 bệnh nhân nhiều năm phơi nhiễm với Avodart và 5027 bệnh nhân nhiều năm phơi nhiễm với liệu pháp phối hợp Avodart và tamsulosin, không có trường hợp nào bị ung thư vú được báo cáo trong cả 2 nhóm điều trị.

Hai nghiên cứu bệnh-chứng, dịch tễ học, trong đó một nghiên cứu tiến hành trên một cơ sở dữ liệu y tế ở Mỹ (nhóm bệnh ung thư vú n=339 và nhóm chứng n=6.780) và một nghiên cứu trên cơ sở dữ liệu y tế ở Anh (nhóm bệnh ung thư vú n=398 và nhóm chứng n=3.930) đã cho thấy không gia tăng nguy cơ phát triển ung thư vú ở nam giới khi sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase (xem Cảnh báo). Các kết quả từ nghiên cứu đầu tiên đã không xác định được mối liên hệ rõ ràng đối với ung thư vú ở nam giới (nguy cơ tương đối khi sử dụng thuốc ≥1 năm so với <1 năm trước khi chẩn đoán ung thư vú: 0.70: 95%CI 0.34, 1.45). Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ số chênh được ước tính đối với ung thư vú có liên quan đến việc sử dụng so với không sử dụng thuốc ức chế 5 alpha-reductase là 1.08: 95%CI 0.62, 1.87).

Mối liên hệ giữa sử dụng lâu dài Avodart và ung thư vú ở nam vẫn chưa được xác định.

Tamsulosin: Tamsulosin nhanh chóng làm tăng lưu lượng dòng tiểu tối đa (từ 1 tuần) bằng cách làm giảm sự căng cơ trơn tuyến tiền liệt và niệu đạo, do đó làm giảm sự tắc nghẽn. Tamsulosin cũng cải thiện phức hợp triệu chứng kích thích và tắc nghẽn trong đó sự bất ổn định của bàng quang và sự căng cơ trơn của đường niệu dưới đóng vai trò quan trọng.

Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng

Không có nghiên cứu tiền lâm sàng được tiến hành với Duodart. Dutasteride và tamsulosin hydrochloride riêng rẽ được đánh giá rộng rãi trong các thử nghiệm độc tính trên động vật và các phát hiện là nhất quán với tác dụng dược lý đã biết của chất chẹn 5 alpha-reductase và chất chẹn alpha-adrenergic. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn của từng thành phần.

Khả năng sinh ung thư, sinh đột biến

Dutasteride và tamsulosin hydrochloride không cho thấy bằng chứng về khả năng gây độc gen trong nhiều thử nghiệm in vitro và in vivo.

Dutasteride: Trong một nghiên cứu về khả năng sinh ung thư ở chuột cống, liều cao (gấp 158 lần phơi nhiễm lâm sàng) của dutasteride gây ra sự gia tăng khối u tế bào kẽ lành tính ở tinh hoàn. Tuy nhiên, cơ chế nội tiết được tin là liên quan đến việc tạo ra sự tăng sản tế bào kẽ và u tuyến ở chuột cống không liên quan đến người. Không có ảnh hưởng có liên quan trên lâm sàng đến đặc điểm của khối u trong nghiên cứu về khả năng sinh ung thư ở chuột nhắt.

Tamsulosin: Trong các nghiên cứu về khả năng sinh ung thư ở chuột cống và chuột nhắt, tamsulosin hydrochloride gây tăng số mới mắc về những biến đổi tăng sinh của tuyến vú ở con cái. Những phát hiện này có thể do prolactine cao trong máu và chỉ xảy ra ở mức liều cao, được xem là không có liên quan lâm sàng.

Độc tính trên hệ sinh sản

Dutasteride:

Dutasteride gây ra sự giảm có hồi phục khả năng sinh sản ở chuột cống đực nhất quán với tác dụng dược lý của sự ức chế 5 alpha-reductase ở các cơ quan sinh dục phụ. Điều này được xem là không có liên quan lâm sàng do không có ảnh hưởng đến sự phát triển, nồng độ hay khả năng di chuyển của tinh trùng.

Đã quan sát thấy hiện tượng nữ hoá cơ quan sinh dục ngoài ở phôi thai con đực của chuột hay thỏ mẹ uống dutasteride. Tuy nhiên, khi dùng dutasteride theo đường tĩnh mạch với liều lên đến 2010 nanogram/động vật/ngày cho những con khỉ Rhesus đang mang thai trong suốt thời kỳ phát triển phôi thai thì không gây độc tính cho mẹ hay thai. Liều này cao hơn gấp ít nhất 186 lần (tính theo nanogram/kg) so với liều tối đa có thể mỗi ngày ở phụ nữ nặng 50kg, liều tối đa này là kết quả của sự tiếp xúc với 5mL tinh dịch (giả định hấp thu 100%) từ người đàn ông dùng dutasteride.

Tamsulosin:

Những liều cao tamsulosin hydrochloride gây ra sự giảm có hồi phục khả năng sinh sản ở chuột cống đực mà có thể được xem là do sự thay đổi thành phần tinh dịch hay giảm xuất tinh. Chưa đánh giá ảnh hưởng của tamsulosin lên số lượng tinh trùng hay chức năng tinh trùng.

Không thấy có bằng chứng có hại cho phôi thai khi dùng tamsulosin hydrochloride cho chuột cống và thỏ cái đang mang thai ở liều cao hơn liều điều trị.

Chỉ định và công dụng

Duodart được chỉ định để điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt có mức độ triệu chứng từ vừa đến nặng. Thuốc làm giảm nguy cơ bí tiểu cấp tính và phẫu thuật ở bệnh nhân phì đại lành tính tiền liệt tuyến có triệu chứng mức độ vừa đến nặng.

Liều lượng và cách dùng

Nam giới trưởng thành (gồm cả người cao tuổi): Liều khuyến cáo của Duodart là một viên nang (0.5mg/0.4mg) uống khoảng 30 phút sau cùng một bữa ăn mỗi ngày. Nên nuốt nguyên viên nang, không nên nhai hoặc mở nang ra. Tiếp xúc với chất chứa trong viên nang dutasteride trong nang vỏ cứng có thể gây nên kích ứng niêm mạc miệng – hầu họng.

Suy thận: Ảnh hưởng của suy thận đến dược động học của dutasteride-tamsulosin chưa được nghiên cứu. Tuy nhiên, dự liệu là không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.

Suy gan: Ảnh hưởng của suy gan đến dược động học của dutasteride-tamsulosin chưa được nghiên cứu. Chống chỉ định dùng thuốc Duodart cho những bệnh nhân bị suy gan nặng.

Hướng dẫn sử dụng và xử lý: Dutasteride được hấp thu qua da, do đó, phụ nữ và trẻ em phải tránh tiếp xúc với các viên nang rò rỉ (xem phần Cảnh báo và Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú). Nếu có tiếp xúc với viên nang rò rỉ, nên rửa vùng tiếp xúc ngay với xà phòng và nước.

Cảnh báo

Ung thư tuyến tiền liệt

Trong một nghiên cứu kéo dài 4 năm trên hơn 8.000 nam giới tuổi từ 50 đến 75, với kết quả sinh thiết ung thư tuyến tiền liệt âm tính trước đó và giá trị PSA ban đầu trong khoảng 2.5ng/mL và 10.0ng/mL (nghiên cứu REDUCE), 1.517 nam giới đã được chẩn đoán ung thư tuyến tiền liệt. Tỉ lệ mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10 ở nhóm dùng Avodart (n=29, 0.9%) cao hơn so với nhóm dùng giả dược (n=19, 0.6%). Không tăng tỉ lệ mắc mới ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 5-6 hoặc 7-10. Không thiết lập được mối liên hệ nhân quả giữa Avodart và ung thư tuyến tiền liệt cấp độ ác tính cao. Ý nghĩa lâm sàng của sự chênh lệch số học này thì chưa rõ. Nam giới dùng Duodart nên được đánh giá thường xuyên về nguy cơ ung thư tuyến tiền liệt kể cả thử nghiệm PSA.

Trong một nghiên cứu theo dõi bổ sung trong 2 năm trên những bệnh nhân ban đầu từ nghiên cứu hóa dự phòng bằng thuốc Avodart (REDUCE), một tỷ lệ thấp mắc mới ung thư tuyến tiền liệt được chẩn đoán ở nhóm dùng dutasteride (n=14, 1.2%) và nhóm dùng giả dược (n=7, 0.7%), trong đó không có trường hợp mới nào được xác định mắc ung thư tuyến tiền liệt có Gleason 8-10.

Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA-Prostate Specific Antigen)

Duodart làm giảm lượng PSA trung bình trong huyết thanh khoảng 50% sau 6 tháng điều trị.

Bệnh nhân dùng Duodart nên đạt một giá trị PSA cơ bản mới, được thiết lập sau 6 tháng điều trị với Duodart. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên giá trị PSA sau đó. Bất kì sự tăng PSA nào được xác nhận từ mức PSA thấp nhất trong khi đang dùng Duodart có thể là dấu hiệu hiện diện của ung thư tuyến tiền liệt hoặc của việc không tuân thủ điều trị với Duodart và nên được đánh giá cẩn thận, thậm chí cả khi các giá trị này vẫn nằm trong giới hạn bình thường đối với nam giới không dùng chất 5-ARI. Để đánh giá được giá trị PSA ở bệnh nhân dùng Duodart, nên tìm các giá trị PSA trước đó để so sánh.

Mức PSA huyết thanh toàn phần trở về giá trị cơ bản trong vòng 6 tháng sau khi ngừng điều trị.

Tỷ số giữa PSA tự do và PSA toàn phần vẫn hằng định ngay cả dưới tác động của Duodart. Nếu các bác sĩ lâm sàng muốn sử dụng phần trăm PSA tự do như biện pháp hỗ trợ để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt ở nam giới đang dùng liệu pháp Duodart thì không cần điều chỉnh giá trị này.

Nên thăm khám trực tràng bằng ngón tay cũng như tiến hành các đánh giá khác để phát hiện ung thư tuyến tiền liệt trên bệnh nhân BPH (Benign Prostatic Hyperplasia: phì đại lành tính tuyến tiền liệt) trước khi dùng Duodart và sau đó nên kiểm tra định kỳ.

Các biến cố bất lợi về tim mạch: Trong hai nghiên cứu lâm sàng kéo dài 4 năm, tỉ lệ mắc mới suy tim (một thuật ngữ tổ hợp của các biến cố đã được báo cáo, chủ yếu gồm suy tim và suy tim sung huyết) ở những bệnh nhân dùng phối hợp Avodart và một thuốc chẹn alpha, chủ yếu là tamsulosin, cao hơn so với những bệnh nhân không dùng liệu pháp phối hợp. Trong hai thử nghiệm này, tỉ lệ mắc mới suy tim thấp (≤1%) và khác nhau giữa các nghiên cứu. Không quan sát thấy sự mất cân bằng trong tỉ lệ mắc mới các biến cố bất lợi về tim mạch nói chung trong cả hai thử nghiệm. Không thiết lập được mối liên hệ nhân quả nào giữa Avodart (đơn trị liệu hay phối hợp với một thuốc chẹn alpha) và suy tim.

Ung thư vú: Hiếm có báo cáo về ung thư vú ở nam giới trên những bệnh nhân đang dùng Avodart trong các thử nghiệm lâm sàng và trong giai đoạn sau khi lưu hành thuốc. Tuy nhiên, Các nghiên cứu dịch tễ đã chỉ ra rằng không có sự tăng nguy cơ phát triển ung thư vú ở nam giới với việc sử dụng chất 5-ARI. Bác sỹ cần hướng dẫn bệnh nhân của mình báo cáo kịp thời bất kỳ thay đổi nào ở mô tuyến vú của họ như khối u hoặc núm vú tiết dịch.

Hạ huyết áp

Cũng như các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic khác, hạ huyết áp thế đứng có thể xảy ra ở bệnh nhân điều trị với tamsulosin, trong một số hiếm trường hợp có thể gây ngất.

Bệnh nhân bắt đầu điều trị với Duodart nên thận trọng ngồi hoặc nằm xuống khi có những dấu hiệu đầu tiên của hạ huyết áp thế đứng (choáng váng và chóng mặt) cho đến khi hết các triệu chứng.

Nên thận trọng khi dùng đồng thời thuốc chẹn alpha adrenergic bao gồm tamsulosin với thuốc ức chế PDE5. Các thuốc chẹn alpha adrenergic và thuốc ức chế PDE5 đều là thuốc giãn mạch mà có thể làm hạ huyết áp. Sử dụng đồng thời hai nhóm thuốc này có tiềm năng gây hạ huyết áp có triệu chứng.

Hội chứng Mống mắt mềm trong khi phẫu thuật (Intraoperative Floppy Iris Syndrome - IFIS)

Đã quan sát thấy Hội chứng Mống mắt mềm trong khi phẫu thuật (IFIS, một biến thể của hội chứng đồng tử nhỏ) trong quá trình phẫu thuật đục thủy tinh thể ở một số bệnh nhân điều trị với thuốc chẹn alpha-1 adrenergic, bao gồm cả tamsulosin. IFIS có thể dẫn tới tăng nguy cơ các biến chứng về mắt trong và sau quá trình phẫu thuật.

Trong quá trình đánh giá tiền phẫu, bác sỹ phẫu thuật đục thủy tinh thể và đội ngũ nhãn khoa nên xem xét liệu bệnh nhân được xếp lịch phẫu thuật đục thủy tinh thể có đang hoặc từng điều trị với Duodart hay không để đảm bảo rằng đã có sẵn các biện pháp thích hợp để xử lý IFIS nếu điều này xảy ra trong quá trình phẫu thuật.

Viên nang bị rò rỉ: Dutasteride được hấp thu qua da, do đó phụ nữ và trẻ em nên tránh tiếp xúc với các viên nang bị rò rỉ. Nếu tiếp xúc với viên nang bị rò rỉ nên rửa vùng da tiếp xúc ngay lập tức với xà phòng và nước.

Các chất ức chế CYP3A4 và CYP2D6: Do tamsulosin có thể bị tăng phơi nhiễm, nên không được khuyến cáo phối hợp tamsulosin hydrochloride cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ ketoconazole) và nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế CYP3A4 trung bình (ví dụ erythromycin), thuốc ức chế CYP2D6 mạnh hoặc trung bình (ví dụ paroxetine), thuốc phối hợp cả chất ức chế CYP3A4 và CYP2D6, hoặc ở những bệnh nhân được biết là kém chuyển hóa CYP2D6.

Suy gan: Ảnh hưởng của suy gan đối với dược động học của Dutasteride chưa được nghiên cứu. Vì dutasteride được chuyển hóa rộng rãi và có thời gian bán thải từ 3 đến 5 tuần nên thận trọng khi dùng dutasteride cho các bệnh nhân mắc bệnh gan.

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc: Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của Duodart lên khả năng thực hiện các công việc đòi hỏi sự phán đoán, các kỹ năng vận động hay nhận thức. Tuy nhiên, nên thông báo cho bệnh nhân về khả năng có thể xảy ra các triệu chứng liên quan đến hạ huyết áp tư thế như choáng váng khi dùng Duodart.

Quá liều

Không có sẵn dữ liệu liên quan đến quá liều Duodart. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn đối với các thành phần riêng rẽ.

Dutasteride

Trong những nghiên cứu trên người tình nguyện, những liều đơn dutasteride lên đến 40 mg/ngày (gấp 80 lần liều điều trị) trong 7 ngày không thấy quan ngại đáng kể nào về tính an toàn. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân dùng liều 5 mg mỗi ngày trong 6 tháng, không thấy có thêm tác dụng không mong muốn nào ngoài những tác dụng không mong muốn đã gặp ở liều điều trị 0.5 mg.

Do không có thuốc giải độc đặc hiệu cho dutasteride nên trong trường hợp nghi ngờ quá liều thì nên tiến hành điều trị triệu chứng và dùng các biện pháp hỗ trợ thích hợp.

Tamsulosin

Trong trường hợp hạ huyết áp cấp tính xảy ra sau khi quá liều tamsulosin hydrochloride, nên có sự hỗ trợ về tim mạch. Sự phục hồi huyết áp và bình thường hóa nhịp tim có thể đạt được bằng cách để bệnh nhân nằm xuống. Nếu cách này không đủ hiệu quả, dùng các chất làm tăng thể tích và nếu cần nên dùng thuốc co mạch và chức năng thận nên được theo dõi và hỗ trợ nếu cần. Dữ liệu từ phòng thí nghiệm cho thấy tamsulosin hydrochloride liên kết 94% đến 99% với protein huyết tương; do đó, thẩm tách dường như không có ích trong việc loại tamsulosin ra khỏi cơ thể.

Chống chỉ định

Chống chỉ định dùng Duodart cho bệnh nhân đã được biết quá mẫn với dutasteride, với các chất ức chế 5-alpha-reductase khác, tamsulosin hydrochloride hay với bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

Chống chỉ định dùng Duodart cho phụ nữ và trẻ em.

Chống chỉ định dùng Duodart cho bệnh nhân có tiền sử tụt huyết áp tư thế và bệnh nhân suy gan nặng.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của Duodart trên thai kỳ, phụ nữ cho con bú và khả năng sinh sản. Các mục sau đây phản ánh thông tin có sẵn đối với từng thành phần riêng rẽ.

Khả năng sinh sản

Dutasteride: Ảnh hưởng của dutasteride 0.5 mg/ngày trên các đặc điểm của tinh dịch đã được đánh giá trên người tình nguyện khỏe mạnh tuổi từ 18 đến 52 (n=27 với dutasteride, n=23 với giả dược) trong suốt 52 tuần điều trị và 24 tuần theo dõi sau điều trị. Vào tuần thứ 52, tỉ lệ giảm trung bình so với ban đầu ở nhóm dùng dutasteride đối với các thông số về tổng số lượng tinh trùng, thể tích tinh dịch và độ di động của tinh trùng lần lượt là 23%, 26% và 18%, kết quả này đã được hiệu chỉnh với những thay đổi so với ban đầu của nhóm giả dược. Nồng độ và hình dạng tinh trùng không bị ảnh hưởng. Sau 24 tuần theo dõi, nhóm dutasteride có tỉ lệ phần trăm trung bình số lượng tinh trùng vẫn thấp hơn 23% so với ban đầu. Trong khi giá trị trung bình của tất cả các thông số về tinh dịch ở mọi thời điểm đều duy trì trong khoảng bình thường và không chạm đến mức tiêu chuẩn định trước về thay đổi có ý nghĩa lâm sàng (30%), có 2 bệnh nhân trong nhóm dutasteride có số lượng tinh trùng giảm hơn 90% so với ban đầu sau 52 tuần, có hồi phục một phần sau 24 tuần theo dõi. Chưa biết rõ ý nghĩa lâm sàng của tác động của dutasteride trên các đặc điểm của tinh dịch đối với khả năng sinh sản của từng cá nhân người bệnh.

Tamsulosin: Ảnh hưởng của tamsulosin hydrochloride trên số lượng tinh trùng hoặc chức năng của tinh trùng vẫn chưa được đánh giá.

Thai kỳ

Chống chỉ định dùng Duodart cho phụ nữ.

Dutasteride: Không tiến hành nghiên cứu dutasteride ở phụ nữ do số liệu tiền lâm sàng gợi ý rằng sự ngăn chặn mức dihydrotestosterone tuần hoàn có thể ức chế sự phát triển cơ quan sinh dục ngoài ở bào thai con trai khi người mẹ phơi nhiễm với dutasteride.

Tamsulosin: Không có bằng chứng cho thấy dùng tamsulosin hydrochloride cho chuột và thỏ cái mang thai ở liều cao hơn liều điều trị có hại cho bào thai.

Thời kỳ cho con bú

Chống chỉ định dùng Duodart cho phụ nữ.

Chưa biết liệu dutasteride hay tamsulosin có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Tương tác

Chưa có nghiên cứu về tương tác thuốc với Duodart. Các mục sau phản ánh thông tin có sẵn đối với các thành phần riêng rẽ.

Dutasteride

Các nghiên cứu chuyển hóa thuốc in vitro cho thấy dutasteride được chuyển hóa bởi isoenzyme CYP3A4 của cytochrome P450 ở người. Do đó nồng độ dutasteride trong máu có thể tăng lên khi có sự hiện diện của các chất ức chế CYP3A4.

Các hợp chất đã được tiến hành thử nghiệm về tương tác thuốc ở người bao gồm tamsulosin, terazosin, warfarin, digoxin và cholestyramine và không quan sát thấy những tương tác dược động học hay dược lực học có ý nghĩa lâm sàng.

Mặc dù chưa tiến hành nghiên cứu tương tác đặc hiệu với các hợp chất khác nhưng khoảng 90% đối tượng trong các nghiên cứu lớn giai đoạn III đã uống dutasteride đồng thời với các thuốc khác. Không quan sát thấy các tương tác bất lợi có ý nghĩa về mặt lâm sàng trong các thử nghiệm lâm sàng khi dutasteride được dùng đồng thời với các thuốc chống tăng lipid máu, các thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), các thuốc chẹn beta-adrenergic, các thuốc chẹn kênh calci, các corticosteroid, các thuốc lợi tiểu, các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), các thuốc ức chế PDE5 và các kháng sinh nhóm quinolone.

Tamsulosin

Có nguy cơ trên lý thuyết về tác dụng hạ huyết áp bị gia tăng khi dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride với các thuốc có thể hạ huyết áp, bao gồm các thuốc gây mê, thuốc ức chế PDE5 và các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic khác. Không nên sử dụng Duodart kết hợp với các thuốc chẹn alpha-1 adrenergic.

Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride và ketoconazole, paroxetine sẽ làm tăng Cmax và AUC của tamsulosin hydrochloride. Ảnh hưởng của việc dùng đồng thời cả hai chất ức chế CYP3A4 và CYP2D6 với tamsulosin hydrochloride chưa được đánh giá trên lâm sàng, tuy nhiên có khả năng tăng phơi nhiễm đáng kể với tamsulosin.

Dùng đồng thời tamsulosin hydrochloride (0.4 mg) và cimetidine (400 mg mỗi 6 giờ trong 6 ngày) làm giảm thanh thải (26%) và tăng AUC (44%) của tamsulosin hydrochloride. Nên thận trọng khi sử dụng Duodart kết hợp với cimetidine.

Chưa có nghiên cứu xác định về tương tác thuốc – thuốc giữa tamsulosin hydrochloride và warfarin. Kết quả từ các nghiên cứu hạn chế trên in vitro và in vivo không đủ để kết luận. Nên thận trọng khi dùng đồng thời warfarin và tamsulosin hydrochloride.

Không thấy có tương tác khi dùng tamsulosin đồng thời với atenolol, enalapril hoặc nifedipine; đơn liều theophylline tĩnh mạch (5 mg/kg); liều đơn furosemide tiêm tĩnh mạch (20 mg); do đó không cần chỉnh liều khi dùng đồng thời các thuốc này với Duodart.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Chưa có nghiên cứu lâm sàng được tiến hành với Duodart; tuy nhiên, thông tin về việc dùng đồng thời thì có sẵn từ nghiên cứu CombAT (Combination of Avodart and Tamsulosin), một nghiên cứu so sánh dutasteride 0.5 mg và tamsulosin 0.4 mg dùng một lần/ngày trong 4 năm dưới dạng phối hợp hoặc đơn trị liệu.

Thông tin về hồ sơ tác dụng không mong muốn của các thành phần riêng rẽ (dutasteride và tamsulosin) cũng được cung cấp.

Điều trị phối hợp Dutasteride và Tamsulosin

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng: Các tác dụng không mong muốn có liên quan đến thuốc (với số ca mắc mới tích lũy ≥1%) được đánh giá bởi nghiên cứu viên đã được báo cáo trong nghiên cứu CombAT.

Dutasteride đơn trị liệu

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng

Trong 3 nghiên cứu giai đoạn III có đối chứng với giả dược so sánh điều trị bằng dutasteride (n=2167) với giả dược (n=2158), các tác dụng không mong muốn liên quan đến thuốc được đánh giá bởi nghiên cứu viên sau 1 và 2 năm điều trị là tương tự về thể loại và tần suất với tác dụng không mong muốn quan sát thấy ở nhóm dùng dutasteride đơn trị liệu của nghiên cứu CombAT (xem bảng).

Không có thay đổi rõ ràng về hồ sơ tác dụng không mong muốn trong 2 năm tiếp theo trong một giai đoạn mở nhãn mở rộng của các nghiên cứu này.

Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

Ngoài các tác dụng không mong muốn được báo cáo từ các thử nghiệm lâm sàng, các tác dụng không mong muốn của thuốc sau khi lưu hành được liệt kê dưới đây phân loại theo hệ cơ quan và tần suất.

Rất hiếm

Rối loạn hệ miễn dịch: phản ứng dị ứng, bao gồm phát ban, ngứa, mày đay, phù khu trú và phù mạch.

Rối loạn tâm thần: trạng thái trầm cảm.

Rối loạn vú và hệ sinh sản: đau tinh hoàn và sưng tinh hoàn.

Hiếm

Rối loạn da và mô dưới da: rụng lông tóc (chủ yếu rụng lông trên cơ thể), chứng rậm lông tóc.

Đơn trị liệu Tamsulosin

Dữ liệu thử nghiệm lâm sàng và Dữ liệu sau khi lưu hành thuốc

GSK không giữ cơ sở dữ liệu an toàn cho bất kì sản phẩm nào chứa tamsulosin đơn thành phần; do đó, tác dụng không mong muốn và phân loại tần suất dưới đây dựa trên thông tin có sẵn đã được công bố. Các phản ứng hiếm và rất hiếm là nhất quán với các phản ứng được xác định từ các báo cáo sau khi lưu hành và loại tần suất phản ánh tỉ lệ báo cáo.

Phổ biến (≥1/100, <1/10): choáng váng, xuất tinh bất thường.

Không phổ biến (≥1/1000, <1/100): đánh trống ngực, táo bón, tiêu chảy, nôn, suy nhược, viêm mũi, phát ban, ngứa, mày đay, hạ huyết áp tư thế.

Hiếm (≥1/10000, <1/1000): ngất, phù mạch.

Rất hiếm (<1/10000), bao gồm các trường hợp riêng lẻ: chứng cương dương, hội chứng Stevens-Johnson.

Trong các khảo sát sau khi lưu hành thuốc, các báo cáo về Hội chứng IFIS (Intraoperative Floppy Iris Syndrome), một biến thể của hội chứng đồng tử nhỏ, trong quá trình phẫu thuật đục thủy tinh thể có liên quan đến liệu pháp chẹn alpha-1 adrenergic; bao gồm tamsulosin.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành thuốc: Thêm vào đó, rung nhĩ, loạn nhịp tim, nhịp tim nhanh, khó thở, chảy máu cam, nhìn mờ, giảm thị lực, ban đỏ đa hình, viêm da bong vảy và khô miệng đã được báo cáo có liên quan đến việc sử dụng tamsulosin.

Bảo quản

Bảo quản không quá 30oC.

Trình bày và đóng gói

Viên nang: hộp 1 lọ 30 viên.