Doxorubicin Ebewe: thuốc điều trị ung thư hệ tạo máu và hệ lympho

Nhà sản xuất

Ebewe Pharma.

Thành phần

Mỗi mL: Doxorubicin hydroclorid 2mg.

Dược lực học

Mã ATC: L01D B01.

Doxorubicin đã cho thấy có hoạt tính chống tân sinh ở một số loài động vật và có hiệu quả trên người nhưng vẫn chưa có sự nhất trí về việc bằng cách nào doxorubicin và các anthracycline khác có tác dụng chống ung thư. Có 3 cơ chế sinh hóa chính được đưa ra là: tác động vào DNA, gắn vào màng tế bào và hoạt hóa chuyển hóa thông qua giáng hóa.

Một nguyên nhân quan trọng trong thất bại điều trị với doxorubicin và các anthracycline khác là sự phát triển kháng thuốc. Để khắc phục sự kháng thuốc của tế bào với doxorubicin, việc sử dụng các thuốc đối kháng calcium như verapamil được xem xét vì mục tiêu chủ yếu là màng tế bào; verapamil ức chế vận chuyển calcium kênh chậm và có thể làm tế bào tăng hấp thu doxorubicin. Chang et al, 1989 cho thấy tác dụng độc tế bào của doxorubicin tăng lên bởi verapamil trên in vitro khi sử dụng cho 3 dòng tế bào ung thư tụy.

Người ta cũng đã khảo sát vai trò có thể có trong huyết tương người của doxorubicinol, chất chuyển hóa thoái giáng chính của doxorubicin, nhưng đã kết luận không liên quan tới sự tích lũy doxorubicin trong tế bào. Cần lưu ý rằng sự phối hợp của doxorubicin và verapamil đã cho thấy là có kết hợp với các tác động độc tính nặng ở động vật (Sridhar et al, 1992).

Dược động học

Sau khi dùng đường tiêm tĩnh mạch doxorubicin có độ thanh thải huyết tương nhanh (t½ = 10 phút) và gắn nhiều với mô. Thời gian bán thải cuối cùng khoảng 30 giờ. Doxorubicin được chuyển hóa một phần, chủ yếu thành doxorubicinol và một lượng nhỏ hơn thành aglycon, và liên kết với glucuronide và sulfate. Thải trừ chủ yếu qua mật và phân. Khoảng 10% của liều được thải trừ qua thận. Doxorubicin gắn với protein huyết tương khoảng 50-85%. Thể tích phân bố là 800-3.500 L/m2.

Doxorubicin không được hấp thu qua đường uống; thuốc không qua hàng rào máu não.

Ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan sự thanh thải của doxorubicin và các chất chuyển hóa có thể giảm.

Chỉ định và công dụng

Các khối u đặc, ung thư hệ tạo máu và hệ lympho, bao gồm:

Bạch cầu cấp dòng tủy và dòng lympho, như u lympho Hodgkin và không Hodgkin;

Ung thư vú, ung thư bàng quang, ung thư khí phế quản, ung thư tử cung, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư tuyến tụy, ung thư dạ dày, ung thư biểu mô tuyến giáp, ung thư tinh hoàn, ung thư gan; u nguyên bào thần kinh;

Ung thư mô liên kết của mô mềm, ung thư xương Ewing khối u Wilms, ung thư đầu-mặt-cổ, đau tủy xương.

Doxorubicin có thể bơm trực tiếp vào bàng quang trong trường hợp bệnh nhân bị ung thư bàng quang bề mặt nông không xâm lấn - sau thủ thuật cắt qua nội soi (TUR) và để phòng sót mô ung thư.

Liều lượng và cách dùng

Doxorubicin có thể dùng tiêm tĩnh mạch, truyền động mạch, truyền tĩnh mạch trong vòng 48-96 giờ hoặc bơm vào bàng quang. Thuốc không được phép tiêm vào trong khoang nội  tủy sống, tiêm bắp, tiêm dưới da hoặc uống. Cần tuyệt đối tránh tiêm chệch khỏi mạch máu vì có thể gây viêm tắc mạch và hoại tử tại chỗ.

Truyền thuốc kéo dài chỉ nên chỉ định cho những trường hợp đặc biệt.

Tiêm động mạch đạt được độ tập trung thuốc tại chỗ rất cao. Hoại tử rộng có thể xảy ra ở mô bị thuốc lan vào. Do đường tiêm này nguy hiểm nên cần phải cân nhắc thận trọng. Cần có thao tác chính xác khi tiêm trực tiếp (tiêm bolus) và/hoặc tiêm trong thời gian ngắn. Cần xác định chắc chắn kim đã vào đúng vị trí bằng cách truyền thử khoảng 5ml dung dịch truyền tiêu chuẩn (dung dịch muối đẳng trương) trước khi truyền thuốc. Nên kẹp khóa dây truyền phía trên đầu dòng của dây truyền, sau đó mới bơm doxorubicin vào dây truyền ở vị trí bên dưới chỗ khóa để tránh doxorubicin truyền ngược dòng trong dây truyền dịch. Tiêm chậm toàn bộ lượng dung dịch doxorubicin vào tĩnh mạch (10-20 phút). Sau đó mở khóa dây truyền dịch để dịch truyền đẩy trôi thuốc vào tĩnh mạch tránh nguy cơ tắc mạch.

Trong trường hợp tiêm vào bàng quang nên tránh tình trạng thuốc hòa trong nước tiểu. Để giảm lượng nước tiểu xuống xấp xỉ 50ml/giờ bệnh nhân không nên uống chất lỏng 12 giờ trước khi thủ thuật điều trị tiến hành. Bệnh nhân nên thay đổi tư thế nằm mỗi 15 phút một lần trong khi đang truyền nhỏ giọt thuốc vào bàng quang. Thông thường thời gian truyền là 1 giờ. Tiếp theo sau đó bệnh nhân nên đi tiểu.

Trước khi rút thuốc ra khỏi lọ và thực hiện tiêm thuốc, doxorubicin nên được bảo quản ở nhiệt độ phòng. Để pha loãng dung dịch doxorubicin nên dùng nước muối sinh lý.

Nên hòa tan 50ml doxorubicin với 30-50 ml dung dịch muối sinh lý để truyền nhỏ giọt bàng quang.

Nếu để doxorubicin tiếp xúc với da, niêm mạc thì nên rửa chỗ tiếp xúc bằng nước, xà phòng ngay lập tức.

Liều dùng

Liều doxorubicin phụ thuộc vào chu kỳ điều trị tương ứng, tình trạng chung của bệnh nhân và điều trị trước đây của bệnh nhân. Vì vậy số liệu sau chỉ là hướng dẫn:

Điều trị cách quãng với liều 75 mg/m2 diện tích da cơ thể mỗi 3 tuần một lần dùng một liều đơn hoặc chia thành nhiều liều nhỏ hơn tiêm trong 2-3 ngày liên tục.

Điều trị cách quãng với một liều 60 mg/m2 diện tích da cơ thể mỗi 3 tuần 1 lần trên bệnh nhân có suy giảm chức năng tủy xương do tuổi tác hoặc có tiền sử suy tủy xương hoặc u tân sinh xâm lấn vào tủy xương.

Điều trị cách quãng liều 25 mg/m2 diện tích da cơ thể mỗi ngày (tương đương 0,6mg/kg trọng lượng cơ thể) trong vòng 3 ngày hoặc 35 mg/m2 diện tích da cơ thể (tương đương 0,8 mg/kg trọng lượng cơ thể) trong vòng 2 ngày cho điều trị bệnh ung thư hệ thống tạo máu, không nên để thời gian ngừng thuốc ít hơn 10 ngày.

Ở trẻ em: 10-20 mg/m2 diện tích da cơ thể, mỗi tuần một lần hoặc mỗi 2 tuần một lần, tổng liều không quá 500 mg/m2 da cơ thể.

Với những bệnh nhân không thể điều trị đủ liều vì một số lý do (tuổi, ức chế tủy xương, ức chế miễn dịch, chống chỉ định tương đối) chu kỳ điều trị sau đây được khuyến cáo cho đơn trị liệu hoặc đa hóa trị liệu).

Truyền trong thời gian dài 60 mg/m2 diện tích da trong vòng 48-96 giờ.

20 mg/m2 diện tích da cơ thể dùng trong 3 ngày liên tiếp, mỗi 3 tuần 1 lần.

20 mg/m2 diện tích da cơ thể mỗi tuần một lần, thay thế cho điều trị với liều 60 mg/m2 diện tích da cơ thể 3 tuần 1 lần.

Bởi vì có thể xảy ra tác dụng phụ không mong muốn trên tim nên tổng liều tích lũy không được vượt quá 500-550 mg/m2 diện tích da cơ thể.

Tổng liều nên được giảm xuống còn 400 mg/m2 diện tích da cơ thể trong những trường hợp sau: bệnh nhân đã bị chiếu xạ vùng trung thất trước đó, đã dùng trước đó hoặc đang dùng đồng thời thuốc có độc tính với tim (như cyclophosphamid, mitoxantron) hoặc những chất có liên quan (daunorubicin).

Trong trường hợp viêm miệng hoặc viêm niêm mạc, trị liệu chỉ nên tiếp tục khi các thương tổn đã lành với liều giảm xuống còn khoảng 50%.

Nếu bạch cầu ít hơn 2.000 và tiểu cầu ít hơn 50.000/mm3 thì ngừng sử dụng doxorubicin.

Trong trường hợp có rối loạn chức năng gan và thận liều dùng nên được giảm tương ứng như sau:

Bilirubin 1,2-3 mg/100 ml: Liều 50%

Bilirubin > 3 mg/100 ml: Liều 25%

Creatinin huyết thanh 1,2-2 mg/100 ml: Liều 50%.

Cảnh báo

Bệnh nhân nên được hồi phục các độc tính cấp của lần điều trị bằng các thuốc gây độc tế bào trước đó (như viêm miệng, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và các nhiễm trùng toàn thân) trước khi bắt đầu điều trị bằng doxorubicin.

Cần thận trọng theo dõi bệnh nhân và các kết quả xét nghiệm khi điều trị bằng doxorubicin. Nên kiểm tra chức năng gan, thận trước và trong quá trình điều trị.

Nên theo dõi nồng độ acid uric máu và áp dụng các biện pháp điều trị phù hợp nếu xuất hiện tăng acid uric máu.

Nên có biện pháp phù hợp để kiểm soát các nhiễm trùng toàn thân có thể xảy ra trước khi bắt đầu điều trị. Nên tuân thủ tiêm doxorubicin theo nguyên tắc tiêm vào lòng mạch an toàn do tiêm trệch lòng mạch có thể dẫn đến hoại tử cục bộ và viêm tắc tĩnh mạch.

Độ thanh thải của doxorubicin giảm trên bệnh nhân béo phì (>130% trọng lượng lý tưởng của cơ thể).

Độc tính trên tim

Nguy cơ độc tính trên trung thất/màng ngoài tim có thể tăng lên sau khi phối hợp với xạ trị hoặc điều trị xạ trị trước đó, hoặc sau khi điều trị với các thuốc có tiềm năng gây độc tính trên tim khác hoặc dùng thuốc trên bệnh nhân có bệnh cảnh lâm sàng như thiếu máu, viêm màng ngoài tim do bệnh bạch cầu và/hoặc viêm cơ tim.

Nên theo dõi chặt chẽ chức năng tim trước khi bắt đầu và trong quá trình điều trị để giảm thiểu tối đa nguy cơ gây độc trên tim đã được ghi nhận với các thuốc anthracyclin.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch và điều trị bằng anthracyclin trước đó với liều tích lũy cao hay các thuốc có tiềm năng gây độc trên tim là các đồng yếu tố gây tăng nguy cơ gây độc trên tim của doxorubicin.

Độc tính trên tim có nguy cơ tăng lên ở trẻ em và trẻ vị thành niên, đặc biệt là các độc tính xuất hiện muộn.

Nguy cơ này gặp ở bệnh nhân nữ cao hơn so với bệnh nhân nam. Các theo dõi chức năng tim được khuyến cáo để giám sát độc tính này.

Cần cân nhắc cân bằng nguy cơ/lợi ích khi điều trị bằng doxorubicin trên từng bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị.

Độc tính trên tim có thể xuất hiện dưới hai dạng:

Dạng sớm (cấp tính) phụ thuộc vào liều và đặc trưng bởi sự thay đổi không đặc hiệu trên điện tâm đồ (thay đổi sóng ST-T, nhịp nhanh xoang, ngoại tâm thu thất và trên thất). Nhịp tim nhanh, bao gồm co thắt thất sớm và nhịp nhanh thất, nhịp chậm cũng như nghẽn dẫn truyền nhĩ thất, nghẽn nhánh cũng đã được ghi nhận. Các triệu chứng này thường không biểu hiện độc tính muộn trên tim và thường ít có ý nghĩa lâm sàng. Có thể tiếp tục điều trị trong đa số trường hợp.

Dạng muộn (chậm) phụ thuộc vào liều và biểu hiện độc tính tích lũy trên cơ quan bằng bệnh lý cơ tim. Các phản ứng này thường tiến triển muộn trong giai đoạn điều trị bằng doxorubicin hoặc 2-3 tháng sau khi ngừng điều trị. Tuy nhiên, độc tính này thậm chí có thể được ghi nhận muộn hơn (nhiều tháng tới vài năm sau khi kết thúc điều trị). Các triệu chứng thường gặp bao gồm suy thất trái có hoặc kèm theo các dấu hiệu của suy tim sung huyết như khó thở, phù phổi, tim to và gan to, tiểu ít, cổ trướng, tràn dịch màng phổi và nhịp ngựa phi. Hiệu ứng bán cấp như viêm màng ngoài tim hoặc viêm cơ tim cũng đã được ghi nhận. Suy tim sung huyết đe dọa tính mạng là dạng nặng nhất của bệnh lý cơ tim gây ra bởi anthracylin và độc tính giới hạn bởi liều tích lũy của thuốc.

Do chưa có các phương pháp tin cậy để dự đoán suy tim cấp do bệnh lý cơ tim gây ra bởi anthracyclin, biểu hiện bởi sự giảm duy trì điện thế sóng QRS, kéo dài khoảng thời gian tâm thu (PEP/LVEF) trên giới hạn bình thường và giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF) xuống dưới giá trị ban đầu trước khi điều trị. Cần làm điện tâm đồ, siêu âm tim, quét MUGA trước và trong quá trình điều trị và đánh giá phân suất tống máu thất trái.

Chẩn đoán lâm sàng sớm tổn thương cơ tim do anthracyclin đóng vai trò quan trọng quyết định thành công của liệu pháp điều trị sau đó bằng thuốc. Có thể chỉ định glycosid tim, lợi tiểu phối hợp với hạn chế muối và chế độ nghỉ ngơi.

Tần suất gặp suy tim sung huyết tiến triển khoảng 1-2% số bệnh nhân dùng liều tích lũy 300 mg/m2 tăng chậm đến tổng liều tích lũy 450-550 mg/m2. Ở liều cao hơn, nguy cơ suy tim sung huyết tăng nhanh, do vậy khuyến cáo không vượt quá liều tích lũy tối đa 550 mg/m2.

Các yếu tố nguy cơ gây độc tính trên tim bao gồm các bệnh lý tim mạch đang mắc hoặc tiềm ẩn, chiếu xạ vùng trung thất hoặc màng ngoài tim trước hoặc trong thời gian điều trị hóa chất, đã điều trị trước đó bằng dẫn chất anthracyclin khác hoặc anthracendion hay sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế co bóp cơ tim và tuổi trên 70 tuổi. Trong các trường hợp này, không nên vượt quá liều tích lũy tối đa 400 mg/m2. Nên theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân dùng liều tích lũy cao và bệnh nhân có nguy cơ trên chức năng tim. Tuy nhiên, doxorubicin cũng có thể gây độc tính trên tim ở liều tích lũy thấp và thậm chí khi không dự đoán trước được các yếu tố nguy cơ.

Độc tính của doxorubicin và các anthracyclin khác hoặc anthracendion có khả năng hiệp đồng cộng.

Suy tủy

Tương tự các thuốc gây độc tế bào khác, doxorubicin có thể gây suy tủy. Nên xác định các chỉ số huyết học bao gồm cả số lượng bạch cầu trước và trong mỗi liệu trình điều trị.

Giảm bạch cầu có hồi phục và/hoặc giảm bạch cầu trung tính phụ thuộc liều là biểu hiện chính của độc tính của doxorubicin trên huyết học và phản ánh độc tính giới hạn liều thường gặp nhất của thuốc này.

Giảm bạch cầu và giảm bạch cầu hạt trung tính thường có tính chất thoáng qua, biểu hiện rầm rộ nhất là làm giảm bạch cầu tối đa đến mức thấp nhất khi dùng phác đồ liều cao trong vòng 10-14 ngày sau điều trị, sau đó hồi phục lại vào ngày thứ 21.

Cũng có thể xuất hiện giảm tiểu cầu và thiếu máu. Hậu quả lâm sàng của suy tủy nặng bao gồm sốt, nhiễm trùng, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm trùng, xuất huyết, giảm oxy ở mô hoặc hoại tử.

Sự xuất hiện của bệnh bạch cầu dòng tủy có hoặc không có giai đoạn tiền bạch cầu đã được ghi nhận hiếm gặp trên bệnh nhân điều trị bằng các anthracyclin bao gồm cả doxorubicin. Bệnh bạch cầu thứ phát thường xuất hiện nhiều hơn khi kết hợp các anthracyclin với các thuốc chống ung thư gây tổn thương ADN hoặc xạ trị, trên bệnh nhân đã được điều trị trước đó với liều cao thuốc gây độc tế bào hoặc nếu dùng các anthracyclin ở liều rất cao. Thời gian tiềm tàng xuất hiện các trường hợp bệnh bạch cầu như trên dao động từ 1-3 năm.

Rối loạn tiêu hóa

Doxorubicin là một chất gây nôn. Viêm niêm mạc miệng hoặc viêm miệng thường xuất hiện ngay sau khi bắt đầu điều trị và trong một số trường hợp nặng có thể tiến triển thành loét niêm mạc miệng trong vòng vài ngày. Hầu hết các bệnh nhân thoái lui các tác dụng phụ này trong tuần điều trị thứ 3.

Ung thư miệng thứ phát

Rất hiếm các trường hợp ung thư miệng thứ phát được ghi nhận trên bệnh nhân phơi nhiễm dài ngày (trên một năm) với doxorubicin hoặc các bệnh nhân dùng doxorubicin liều tích lũy >720 mg/m2. Các trường hợp ung thư miệng thứ phát được chẩn đoán cả trong giai đoạn điều trị bằng doxorubicin hoặc trong vòng 6 năm sau khi dùng liều cuối doxorubicin. Cần  kiểm tra định kỳ các dấu hiệu loét miệng hoặc bất cứ biểu hiện khó chịu nào ở miệng có thể liên quan đến ung thư miệng thứ phát.

Các phản ứng trên da tại vị trí tiêm

Xơ cứng tĩnh mạch có thể xảy ra khi truyền vào tĩnh mạch nhỏ hoặc tiêm lặp lại trên cùng đường ven. Tuân thủ nghiêm ngặt cách sử dụng thuốc được khuyến cáo giúp giảm nguy cơ viêm tĩnh mạch/huyết khối tại vị trí tiêm.

Thoát mạch doxorubicin trong khi tiêm tĩnh mạch có thể gây đau tại chỗ, tổn thương mô nghiêm trọng (phồng rộp, viêm mô tế bào nặng), hoại tử và viêm tắc tĩnh mạch. Thoát mạch có biểu hiện cảm giác châm chích hoặc rát xung quanh vị trí kim truyền. Nếu xuất hiện thoát mạch, cần dừng tiêm hoặc truyền ngay lập tức. Sau khi hút nhẹ, nên để ống thông lại một lát để loại bỏ hết thuốc.

Khuyến cáo truyền tĩnh mạch dexrazoxan không muộn hơn 6 giờ sau khi xảy ra thoát mạch (thông tin về liều và các thông tin khác xin xem tờ hướng dẫn sử dụng của dexrazoxan). Trong trường hợp có chống chỉ định dùng dexrazoxan, khuyến cáo sử dụng DMSO 99% trên vùng da rộng gấp đôi vùng da bị ảnh hưởng (4 giọt/10 cm2 diện tích da), lặp lại 3 lần/ngày trong vòng 14 ngày. Trong trường hợp cần thiết, nên cân nhắc cắt lọc tổn thương. Nên làm lạnh vùng da để giảm đau sau khi dùng DMSO (do cơ chế đối kháng co mạch và dãn mạch). Các biện pháp điều trị khác hiện còn chưa được thống nhất có trong y văn và chưa xác định.

Chức năng gan

Doxorubicin được thải trừ chủ yếu qua đường mật. Nên kiểm soát nồng độ bilirubin toàn phần trong huyết thanh trước và trong quá trình điều trị. Bệnh nhân có bilirubin tăng thường có độ thanh thải giảm và tỷ lệ xuất hiện độc tính tăng lên. Trong các trường hợp này, nên giảm liều doxorubicin. Không nên điều trị bằng doxorubicin cho bệnh nhân suy gan nặng.

Khả năng gây ung thư, đột biến gen và suy giảm khả năng sinh sản

Doxorubicin gây độc và gây đột biến gen trong các thử nghiệm in vitro và in vivo.

Trên phụ nữ, doxorubicin có thể gây vô sinh trong giai đoạn dùng thuốc. Doxorubicin có thể gây vô kinh. Sự rụng trứng và kinh nguyệt xuất hiện trở lại sau khi kết thúc điều trị, tuy nhiên có thể xảy ra mãn kinh sớm.

Doxorubicin gây đột biến gen và có thể gây tổn thương nhiễm sắc thể ở tinh trùng người. Giảm hoặc mất tinh trùng có thể vĩnh viễn; tuy nhiên, trong một số trường hợp đã ghi nhận số lượng tinh trùng trở về mức bình thường một vài năm sau khi ngừng thuốc. Nam giới được điều trị bằng doxorubicin nên sử dụng các biện pháp tránh thai có hiệu quả. Nam giới điều trị bằng doxorubicin được khuyên không nên làm cha trong vòng 6 tháng sau khi điều trị và khám tư vấn di truyền bảo tồn lạnh (hay bảo quản lạnh) tinh trùng trước khi điều trị do khả năng vô sinh có hồi phục có thể xảy ra do điều trị bằng doxorubicin. Phụ nữ không nên mang thai trong quá trình điều trị và trong vòng 6 tháng sau điều trị.

Độc tính khác

Doxorubicin có thể làm tăng độc tính của các thuốc chống ung thư khác. Viêm bàng quang xuất huyết khi dùng cyclophosphamid gây có thể nặng lên đồng thời độc tính trên gan của 6-mercaptopurin cũng có thể tăng lên.

Phản ứng gây độc (cơ tim, niêm mạc, da và gan) với tia xạ cũng đã được báo cáo. Các trường hợp cá biệt viêm tắc tĩnh mạch, biến cố tắc mạch bao gồm cả thuyên tắc phổi (đôi khi dẫn đến tử vong) đã được ghi nhận.

Doxorubicin có thể gây tăng acid uric máu do tăng quá trình dị hóa purin kèm theo ly giải nhanh các tế bào ung thư (hội chứng ly giải khối u). Nên xét nghiệm nồng độ acid uric, kali, calci phosphat và creatinin trong máu sau khi bắt đầu điều trị. Bù nước, kiềm hóa nước tiểu và dự phòng bằng allopurinol để tránh tăng acid uric máu có thể giảm thiểu nguy cơ biến chứng của hội chứng ly giải khối u.

Cảnh báo bổ sung và thận trọng với các đường dùng khác

Bơm thuốc vào bàng quang

Bơm doxorubicin vào bàng quang có thể gây các triệu chứng viêm bàng quang do hóa chất (như tiểu khó, tiểu nhiều, tiểu buốt, đái ra máu, khó chịu ở bàng quang, hoại tử thành bàng quang) và co thắt bàng quang. Cần chú ý đặc biệt trong trường hợp có vấn đề với catheter (tắc nghẽn niệu đạo gây ra bởi sự xâm lấn của khối u trong bàng quang).

Ảnh hưởng lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Doxorubicin có thể làm giảm khả năng lái xe và vận hành máy móc nên phải thận trọng nếu thực hiện các hoạt động này khi đang dùng thuốc.

Quá liều

Liều rất cao doxorubicin có thể gây suy cơ tim bao gồm đau thắt ngực và nhồi máu cơ tim trong vòng 24 giờ, suy tủy rõ rệt (đặc biệt giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu) trong vòng 10-14 ngày và độc tính trên tiêu hóa (chủ yếu là viêm niêm mạc). Nếu xuấy hiện suy cơ tim, nên ngừng dùng doxorubicin.

Trong trường hợp có suy tủy rõ rệt, các biện pháp cần thiết thường được áp dụng như truyền máu, điều trị bằng kháng sinh và chuyển bệnh nhân vào phòng vô khuẩn.

Doxorubicin không được loại bỏ thông qua lọc máu.

Không có kháng thể đặc hiệu cho doxorubicin.

Nhiễm độc mãn tính với liều tích lũy >550 mg/m2 làm tăng nguy cơ các bệnh lý cơ tim và có thể dẫn đến suy tim đòi hỏi các biện pháp điều trị thông thường. Suy tim muộn có thể xuất hiện đến 6 tháng sau khi quá liều.

Chống chỉ định

Quá mẫn với doxorubicin, các anthracyclin hoặc anthracendion hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định doxorubicin cho phụ nữ có thai và cho con bú (Xem thêm mục Sử dụng ở Phụ nữ có thai và cho con bú).

Chống chỉ định cho tiêm truyền tĩnh mạch

Chống chỉ định dùng doxorubicin:

Trên bệnh nhân suy tủy rõ rệt (bao gồm những bệnh nhân có xu hướng tăng xuất huyết).

Trên bệnh nhân có tiền sử bệnh tim (cơn đau thắt ngực không ổn định, suy tim tiến triển, suy tim giai đoạn IV, rối loạn dẫn truyền và rối loạn nhịp tim nặng, nhồi máu cơ tim trong vòng trước đó 6 tháng, bệnh cơ tim).

Trên bệnh nhân có tổn thương gan nặng.

Trên bệnh nhân đã điều trị bởi các thuốc thuộc nhóm anthracyclin (epirubicin, idarubicin, daunorubicin) đến liều tích lũy tối đa tương ứng.

Nhiễm khuẩn cấp.

Viêm niêm mạc miệng.

Chống chỉ định bơm trực tiếp trong bàng quang

Khối u xâm lấn vào thành bàng quang (ngoài T1).

Nhiễm khuẩn đường tiết niệu và viêm bàng quang.

Tiểu ra máu.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai: Không được dùng doxorubicin trong thời kỳ mang thai. Nhìn chung, chỉ nên dùng các thuốc chống ung thư trong những chỉ định rất hạn chế và cân nhắc giữa lợi ích của thuốc cho người mẹ và nguy cơ gây hại cho thai nhi. Trong các nghiên cứu trên động vật, doxorubicin cho thấy gây tổn hại trên bào thai, thai nhi và gây quái thai.

Nam giới và phụ nữ nên sử dụng biện pháp tránh thai có hiệu quả trong và tới 6 tháng sau điều trị.

Phụ nữ cho con bú: Doxorubicin đã được ghi nhận bài tiết qua sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ trên trẻ bú mẹ. Do chống chỉ định sử dụng doxorubicin trong thời kỳ cho con bú, nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng doxorubicin.

Khả năng sinh sản: Trên phụ nữ, doxorubicin có thể gây vô kinh và vô sinh trong giai đoạn dùng thuốc. Sự rụng trứng và kinh nguyệt xuất hiện trở lại sau khi ngừng điều trị, tuy nhiên đã ghi nhận được trường hợp mãn kinh sớm.

Trong các nghiên cứu trên động vật, ảnh hưởng của doxorubicin trên cơ quan sinh sản giống đực (teo tinh hoàn, thoái hóa lan tỏa ống sinh tinh và giảm tinh trùng) đã được ghi nhận. Doxorubicin gây đột biến gen và có thể gây tổn thương nhiễm sắc thể ở tinh trùng. Giảm số lượng tinh trùng hoặc mất tinh trùng có thể vĩnh viễn; tuy nhiên, trong một số trường hợp, số lượng tinh trùng đã được ghi nhận trở về mức bình thường. Hiện tượng này có thể xảy ra một vài năm sau khi kết thúc điều trị.

Tương tác

Sử dụng đồng thời với các thuốc chống ung thư khác, như các: anthracyclin (daunorubicin, epirubicin, idarubicin), cisplatin, cyclophosphamid, ciclosporin, cytarabin, dacarbazin, dactinomycin, fluorouracil, mitomycin C và các taxan có thể làm tăng nguy cơ suy tim sung huyết gây ra bởi doxorubicin. Dược động học doxorubicin có thay đổi đáng kể khi dùng ngay sau khi truyền tĩnh mạch ngắn paclitaxel. Sử dụng thuốc đồng thời với paclitaxel làm giảm độ thanh thải của doxorubicin và đã được ghi nhận làm xuất hiện nhiều hơn đợt giảm bạch cầu và viêm miệng.

Tăng độc tính trên tim cũng đã được ghi nhận khi dùng đồng thời với các thuốc có hoạt tính trên tim như thuốc chẹn kênh canxi và verapamil (kèm theo tăng nồng độ đỉnh, thời gian bán thải và thể tích phân bố của doxorubicin). Cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim khi sử dụng các phác đồ phối hợp này.

Sử dụng trastuzumab kết hợp với các anthracyclin (như doxorubicin) làm tăng nguy cơ gây độc trên tim.

Hiện tại không nên phối hợp đồng thời trastuzumab và các anthracyclin trừ trong các nghiên cứu lâm sàng được kiểm soát chặt chẽ có theo dõi chức năng tim. Bệnh nhân điều trị bằng anthracyclin có nguy cơ tăng độc tính trên tim vẫn còn sau khi ngừng dùng các thuốc gây độc trên tim khác, đặc biệt các thuốc có thời gian bán thải dài như trastuzumab. Thời gian bán thải của trastuzumab được ghi nhận dao động trong khoảng 28-38 ngày và thuốc này vẫn hiện diện trong cơ thể tới 27 tuần. Do đó bác sĩ nên tránh điều trị bằng anthracyclin cho đến 27 tuần sau khi ngừng dùng trastuzumab. Trong trường hợp sử dụng anthracyclin vẫn còn trước thời gian này, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ chức năng tim.

Doxorubicin chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450 (CYP450) và là cơ chất của hệ vận chuyển xuyên màng Pgp. Dùng đồng thời doxorubicin với các chất ức chế CYP450 và/hoặc Pgp có thể làm tăng nồng độ doxorubicin trong huyết tương và do đó làm tăng độc tính. Ngược lại, sử dụng đồng thời với các thuốc gây cảm ứng CYP450 như rifampicin và các barbiturat có thể làm giảm nồng độ doxorubicin trong huyết tương và làm giảm tác dụng của thuốc.

Ciclosporin, thuốc ức chế CYP3A4 và Pgp, làm tăng AUC của doxorubicin và doxorubicinol tương ứng 55% và 350%. Vì vậy cần hiệu chỉnh liều khi phối hợp hai thuốc này.

Cimetidin cũng làm giảm độ thanh thải huyết tương và tăng AUC của doxorubicin.

Tăng tỷ lệ viêm bàng quang xuất huyết đã được ghi nhận nếu sử dụng doxorubicin sau khi dùng cyclophosphamide.

Hấp thu các thuốc chống động kinh (như carbamazepin, phenytoin, valproat) giảm khi dùng đồng thời với doxorubicin.

Do doxorubicin chuyển hóa nhanh và thải trừ chủ yếu qua đường mật, sử dụng đồng thời thuốc với các hóa trị liệu đã được biết có độc tính trên gan (như mercaptopurin, methotrexat, streptozocin) có thể làm tăng độc tính của doxorubicin do giảm thanh thải thuốc tại gan. Bắt buộc phải thay đổi liều doxorubicin nếu điều trị đồng thời với các thuốc gây độc trên gan.

Rối loạn hệ tạo máu đã được ghi nhận sau khi dùng đồng thời doxorubicin với các thuốc ảnh hưởng đến chức năng tủy xương (như các dẫn chất amidopyrin, các thuốc kháng retrovirus, chloramphenicol, phenytoin, các sulphonamid).

Tăng tỷ lệ giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu đã được ghi nhận sau khi dùng đồng thời với progesteron.

Độc tính trên thận của amphotericin B có thể xuất hiện rõ trong quá trình điều trị bằng doxorubicin. Nồng độ doxorubicin trong huyết thanh tăng đã được ghi nhận khi dùng đồng thời doxorubicin và ritonavir.

Độc tính của doxorubicin có thể tăng khi kết hợp với các thuốc chống ung thư khác (như cytarabin, cisplatin, cyclophosphamid). Hoại tử đại tràng kèm xuất huyết ồ ạt và nhiễm trùng nặng đã được ghi nhận khi điều trị kết hợp với cytarabin.

Clozapin có thể làm tăng nguy cơ và mức độ nghiêm trọng độc tính trên huyết học của doxorubicin.

Doxorubicin là một tác nhân tiềm tàng, tăng nhạy cảm với tia xạ, do đó hiện tượng tái lặp liên quan đến phơi nhiễm với thuốc có thể gây đe dọa tính mạng.

Xạ trị trước, đồng thời hoặc sau khi điều trị bằng doxorubicin có thể làm tăng độc tính trên tim và trên gan của thuốc.

Doxorubicin có thể làm bùng phát viêm bàng quang xuất huyết gây ra do điều trị bằng cyclophosphamid trước đó.

Doxorubicin có thể làm giảm sinh khả dụng đường uống của digoxin.

Điều trị bằng doxorubicin có thể làm tăng acid uric huyết thanh; do đó có thể cần hiệu chỉnh liều các thuốc hạ acid uric máu.

Không sử dụng các vacxin sống trong thời gian bệnh nhân được điều trị bằng doxorubicin do có nguy cơ gây ra các bệnh toàn thân có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ tăng đối với  những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch do bệnh lý đang mắc phải của bệnh nhân. Bệnh nhân trong quá trình điều trị bằng doxorubicin, nên tránh tiếp xúc với những người vừa mới tiêm vacxin phòng bại liệt trong thời gian gần đây.

Sử dụng đồng thời heparin và doxorubicin có thể làm tăng độ thanh thải của doxorubicin. Hơn nữa, có thể tạo thành kết tủa dẫn đến làm mất hiệu quả cả hai thuốc.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các phản ứng bất lợi dưới đây đã được ghi nhận với doxorubicin và được liệt kê dưới đây theo phân loại hệ cơ quan MedDRA và tần suất xuất hiện. Để đánh giá tác động bất lợi, các quy ước về tần suất dưới đây sẽ được sử dụng:

Rất phổ biến: ≥1/10

Thường gặp: ≥1/100 đến <1/10

Ít gặp: ≥1/1.000 đến <1/100

Hiếm gặp: ≥1/10.000 đến <1/1.000

Rất hiếm gặp: <1/10.000

Chưa biết rõ: không ước tính được từ các dữ liệu hiện có.

Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng

Rất phổ biến: Nhiễm trùng. Thường gặp: Nhiễm trùng/nhiễm trùng huyết. Ít gặp: sốc nhiễm khuẩn.

Các khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao gồm cả các nang và polyp)

Ít gặp: Bệnh bạch cầu lympho cấp tính, bạch cầu dòng tủy cấp tính.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Rất phổ biến: Suy tủy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, thiếu oxy ở mô hoặc hoại tử, giảm bạch cầu trung tính có sốt. Ít gặp: Bạch cầu dòng tủy thứ cấp.

Rối loạn hệ miễn dịch

Hiếm gặp: Phù mạch ở mắt, môi và lưỡi có kèm suy hô hấp. Rất hiếm gặp: Sốc phản vệ. Chưa biết rõ: Phản ứng phản vệ.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Rất phổ biến: Chán ăn. Thường gặp: Mất nước. Rất hiếm gặp: Tăng acid uric máu. Chưa biết rõ: Hội chứng ly giải khối u.

Rối loạn thị giác

Thường gặp: Viêm kết mạc. Chưa biết rõ: Viêm giác mạc, chảy nước mắt.

Rối loạn trên tim

Thường gặp: Độc tính trên tim, như bệnh lý cơ tim, nhịp nhanh xoang, loạn nhịp nhanh, chậm nhịp tim, suy tim sung huyết. Rất hiếm gặp: bloc nhĩ thất, bloc bó-nhánh.

Rối loạn mạch

Rất phổ biến: Viêm tắc tĩnh mạch. Thường gặp: Viêm tĩnh mạch, xuất huyết. Ít gặp: Huyết khối. Rất hiếm gặp: Sốc. Chưa biết rõ: Nóng bừng.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Hiếm gặp: Suy hô hấp, sưng niêm mạc mũi, thở nhanh, khó thở, viêm phổi do tia xạ.

Rối loạn tiêu hóa

Rất phổ biến: Buồn nôn/nôn, viêm miệng/viêm niêm mạc, tiêu chảy. Thường gặp: Viêm thực quản, đau bụng hoặc cảm giác nóng rát. Ít gặp: Xuất huyết tiêu hóa, viêm đại tràng, viêm dạ dày ăn mòn, viêm đại tràng hoại tử, đôi lúc có nhiễm trùng nghiêm trọng trong trường hợp dùng đồng thời doxorubicin và cytarabin. Rất hiếm gặp: Loét, mất màu niêm mạc miệng.

Rối loạn gan mật

Chưa biết rõ: Độc tính trên gan, tăng tạm thời men gan.

Rối loạn da và mô dưới da

Rất phổ biến: Độc tính tại chỗ, bong tróc móng, chứng phát ban, ban đỏ, nhạy cảm với ánh sáng, rụng tóc. Thường gặp: Ngứa, mẫn cảm của vùng chiếu xạ (“hội chứng tái lặp”), tăng sắc tố da và móng, nổi mề đay. Rất hiếm gặp: Ban đỏ acral. Chưa biết rõ: Hội chứng cảm giác ở lòng bàn tay-bàn chân.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Rất hiếm gặp: Nhược cơ toàn thân. Chưa biết rõ: Đau khớp.

Rối loạn tiết niệu

Thường gặp: sau khi bơm thuốc vào bàng quang: viêm bàng quang với tiểu khó, tiểu buốt, tiểu ra máu, tiểu nhiều, tiểu đêm, tiểu rát, hoại tử, co thắt bàng quang. Chưa biết rõ: Thay đổi màu sắc nước tiểu đỏ 1-2 ngày sau khi dùng thuốc, suy thận cấp.

Rối loạn hệ sinh sản và tuyến vú

Rất hiếm gặp: Vô kinh, giảm số lượng tinh trùng, mất tinh trùng.

Các rối loạn chung và tại vị trí đưa thuốc

Rất phổ biến: Sốt, suy nhược, ớn lạnh. Thường gặp: Phản ứng tại vị trí truyền. Rất hiếm gặp: Mệt mỏi/Yếu. Chưa biết rõ: Xơ cứng tĩnh mạch.

Các xét nghiệm

Rất phổ biến: giảm LVEF không có triệu chứng, điện tâm đồ bất thường, nồng độ giá trị transaminase bất thường, tăng câna.

aTrên phụ nữ ung thư vú giai đoạn sớm được  điều trị bổ trợ bằng doxorubicin (Nghiên cứu NSABP B-15).

Tác dụng phụ được ghi nhận khi điều trị bằng doxorubicin thường có hồi phục.

Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường

Các khối u lành tính, ác tính và không đặc hiệu (bao gồm cả nang và polyp)

Rất hiếm gặp: Khối u miệng thứ phát.

Bảo quản

Bảo quản 2-8°C và tránh ánh sáng. Không để đông lạnh.

Độ ổn định của thuốc sau khi pha loãng là 28 ngày nếu bảo quản trong tủ lạnh và 4 ngày nếu ở nhiệt độ phòng.

Trình bày và đóng gói

Dung dịch đậm đặc pha tiêm truyền: hộp 1 lọ 5mL, hộp 1 lọ 25mL.