Nhiễm khuẩn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Những thông tin về cơ chế miễn dịch tế bào, vai trò của cơ thể chủ trong các đáp ứng miễn dịch khác nhau.

Những người bị ức chế miễn dịch có một hay nhiều khiếm khuyết trong cơ chế phòng vệ tự nhiên của cơ thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm khuẩn. Ở những người này, không những chỉ tăng nguy cơ nhiễm khuẩn mà khi đã thì bệnh diễn biến nặng, tiến triển nhanh và có thể đe doạ sự sống. Một yếu tố nữa là các vi khuẩn thường không gây bệnh ở những người có hệ miễn dịch hoàn chỉnh lại có thể gây bệnh trầm trọng ở những người suy giảm miễn dịch. Những người bị suy giảm miễn dịch do rối loạn chức năng các yếu tố miễn dịch (giảm bạch cầu hạt, thiếu hụt tế bào lympho B và T, giảm gamaglobulin máu), khi có bệnh kèm theo có thể là tiền đề cho sự nhiễm khuẩn.

Giảm bạch cầu hạt hay gặp sau khi ghép tủy xương như là hậu quả của hóa trị liệu ức chế tủy và trong bệnh bạch cầu cấp tính. Nguy cơ nhiễm khuẩn bắt đầu tăng lên khi số bạch cầu hạt giảm xuống dưới 1000 tế bào/µl, còn khi bạch cầu giảm xuống dới 100 tế bào/µl thì mức độ nặng của bệnh cũng tăng lên. Những bệnh nhân giảm bạch cầu đặc biệt dễ bị nhiễm các loại vi khuẩn gram(-) đường ruột, các pseudomonas, các cầu khuẩn gram(+) (đặc biệt là tụ cầu vàng và tụ cầu trắng), các loại nấm Candida, aspegillus và các loại nấm khác sẽ trở nên gây bệnh như trichosporon, scedosporium, fusarium và pseudallescheria.

Thiếu hụt trong cơ chế miễn dịch dịch thể thường do bẩm sinh, tuy nhiên trong một số bệnh như đa u tủy xương và bệnh bạch cầu dòng lympho kinh cũng có thể giảm gammaglobulin máu. Bệnh nhân bị thiếu hụt miễn dịch dịch thể thường không có kháng thể tạo opsonin nên hay có ngụy cơ nhiễm các loại vi khuẩn có vỏ như Haemophilus influenzae và Streptococcus pneumoniae.

Bệnh nhân bị thiếu hụt miễn dịch tế bào bao gồm nhóm hỗn hợp kể cả bệnh nhân nhiễm HIV, những bệnh nhân ung thư tế bào lympho lưới như bệnh Hodgkin (kèm theo rối loạn chức năng miễn dịch tế bào) và những bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch như corticosteroid, cyclosporin, azathioprin và các thuốc độc cho tế bào khác. Nhóm bệnh nhân bị ức chế miễn dịch do dùng thuốc điều trị một số bệnh như bệnh nhân được ghép tạng, các bệnh nhân ung thư có điều trị hóa chất và các bệnh nhân điều trị corticosteroid liều cao kéo dài (chữa hen, viêm động mạch thái dương, lupus ban đỏ hệ thống). Các bệnh nhân bị rối loạn chức năng miễn dịch tế bào dễ bị nhiễm nhiều loại vi khuẩn, đặc biệt là một số loại được nhân lên nội bào. Ví dụ: các vi khuẩn như listeria, legionella, salmonella, mycobacterium; các virus như: herpes simplex, virus thủy đậu, cytomegalovirus; các loại nấm như: cryptococcus, coccidioides, hisloplasma, pneumocystis; và đơn bào như toxoplasma.

Những bệnh nhân bị cắt lách hoặc suy giảm chức năng lách không thể loại trừ được vi khuẩn trong dòng máu, dẫn đến tăng nguy cơ vãng khuẩn huyết bởi các vi khuẩn có vỏ (chủ yếu là S.pneumoniae, và cả H.influenzae, não mô cầu).

Cuối củng, một nhóm bệnh nhân không thuộc nhóm thiếu hụt miễn dịch nhưng lại có nguy cơ nhiễm khuẩn cao do tổn thương suy nhược (như bỏng hoặc chân thương nặng), do sử dụng các thủ thuật gây chảy máu (nuôi dưỡng đường tĩnh mạch, đặt sonde tiểu, catherter lọc máu), do rối loạn chức năng hệ thần kinh trung ương (dễ bị viêm phổi hít, loét do nằm lâu), do có những tổn thương tắc nghẽn (viêm phổi do bít tắc khí quản, viêm đài bể thận do sỏi tiết niệu, viêm đường mật thứ phát do sỏi) và sử dụng kháng sinh phổ rộng.

Ngoài những khái quát chung về mối liên quan giữa các loại ức chế miễn dịch và tác nhân gây bệnh tương ứng nêu trên, ta cần phải nhớ rằng bất cứ tác nhân gây bệnh nào cũng có thể gây bệnh cho bất kỳ bệnh nhân suy giảm miễn dịch nào vào mọi thời điểm. Vì vậy cần phải theo dõi có hệ thống để xác định được vi khuẩn đặc hiệu.

Nhiều tác nhân thông thường là loại không gây bệnh đối với những người có hệ miễn dịch hoàn chỉnh lại có thể gây nhiễm khuẩn trầm trọng cho những người bị thiếu hụt miễn dịch (như tụ cầu trắng, Corynebacterium jeikeium, Propionibacterium acnes, các loài bacillus). Vì vậy cần xem xét kết quả nuôi cấy một cách thận trọng và không được xem kết quả vi khuẩn nuôi cấy được là nhiễm bẩn thông thường. Các vi khuẩn nhiễm bẩn ở người có hệ miễn dịch hoàn chỉnh có thể là vi khuẩn gây bệnh ở những người bị thiếu hụt miễn dịch.

Tiếp cận chẩn đoán

Không phải mọi trường hợp sốt đều do nhiễm khuẩn. Sốt có thể do thải ghép, thiếu máu tổ chức và hoại tử, viêm tắc tĩnh mạch, ung thư hạch và cần phải được xem xét để chẩn đoán phân biệt.

Ở những người suy giảm miễn dịch, nhiễm khuẩn có thể tiến triển rất nhanh và trầm trọng, vì vậy các phương pháp chẩn đoán phải được tiến hành ngay lập tức và phải điều trị theo kinh nghiệm sớm, trước khi phân lập được tác nhân gây bệnh.

Đánh giá thường qui bao gồm công thức máu toàn phần, chụp X quang lồng ngực và cấy máu; nếu có chỉ định trên lâm sàng hoặc kết quả chụp chiếu thì phải cấy nước tiểu và đờm. Mọi dấu hiệu khu trú (đau khu trú, đau đầu, phát ban) phải được theo dõi cẩn thận ngay lập tức và làm xét nghiệm phù hợp với các biểu hiện khu trú đó.

Do các tác nhân gây bệnh ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch rất đa dạng nên nếu tìm được ổ nhiễm khuẩn thì cần phải cố gắng lấy được bệnh phẩm để chẩn đoán đặc hiệu.

Bệnh nhân còn sốt mà không tìm được ổ nhiễm khuẩn thì cần phải theo dõi theo hướng nhiễm virus (cây máu với CMV hoặc thử nghiệm tìm kháng nguyên), tìm các ổ áp xe (thông thường hay khu trú gần các phẫu thuật trước đó), tìm nhiễm nấm Candida toàn thân, có liên quan với gan hoặc lách hoặc nhiêm nấm aspergillus. Có thể làm chẩn đoán huyết thanh học để giúp cho chẩn đoán bệnh do toxoplasma.

Áp dụng các biện pháp chẩn đoán đặc hiệu. Nguyên nhân gây viêm phổi thâm nhiễm có thể dễ dàng xác định được trong một số trường hợp nhờ kỹ thuật đơn giản - ví dụ xét nghiệm đờm giúp cho chẩn đoán viêm phổi do Pneumocystis carinii ở 50 - 80% các bệnh nhân AIDS. Trong những trường hợp khác, cần phải áp dụng các thủ thuật gây chảy máu hơn (như rửa khí quản - phế nang, sinh khiết quá khí quản, đôi khi sinh thiết phổi mở). Các thú thuật khác như sinh thiết da, gan và tủy xương có thể giúp cho việc xác định chẩn đoán.

Ở những bệnh nhân phải ghép tạng, nhiễm khuẩn thường xảy ra với các cơ quan ghép ngay sau phẫu thuật. Sau khi ghép phổi đặc biệt hay bị viêm phổi và viêm trung thất. Sau khi ghép gan hay bị áp xe trong ổ bụng, viêm đường mật, viêm phúc mạc. Sau khi ghép thận hay bị nhiễm trùng đường tiết niệu, áp xe quanh thận và u nang bạch huyết nhiễm khuẩn. Ngược lại với ghép tạng, ở những bệnh nhân cấy ghép tủy xương, nguyên nhân gây sốt không xác định được ở 60 - 70% các bệnh nhân.

Thời gian xuất hiện nhiễm khuẩn, đặc biệt sau khi ghép tạng có thể giúp ích cho việc xác định nguồn nhiễm khuẩn. Hầu hết các nhiễm khuẩn xuất hiện trong vòng 2 - 4 tuần đầu sau khi ghép tạng, liên quan đến thủ thuật và điều trị nội trú tại bệnh viện (nhiễm khuẩn vết mổ, nhiễm khuẩn từ đường truyền tỉnh mạch, nhiễm khuẩn do đặt ống tiểu) hoặc liên quan đến các cơ quan được ghép. Nhiễm khuẩn xuất hiện trong khoảng từ tháng thứ nhất đến tháng thứ sáu thường liên quan đến sự ức chế miễn dịch. Trong suốt thời gian này bệnh nhân bị nhiễm virus tái hoạt hóa và nhất là herpes simplex, virus thủy đậu - zona và cytomegalovirus; các loại nhiễm khuẩn cơ hội do nấm (Candida, aspergillus, cryptococcus, pneumocystis và những loại khác), do Listeria monocytogenes, nocardia và toxoplasma cũng thường gặp. Sau sáu tháng, khi ức chế miễn dịch đã giảm đến mức duy trì thì các nhiễm khuẩn thông thường có thể xuất hiện ở bất cứ người nào.

Đề phòng nhiễm khuẩn

Một vấn đề được quan tâm nhiều nhất trong đề phòng nhiễm khuẩn là sử dụng kháng sinh dự phòng, tuy nhiên không có quan điểm thông nhất về việc sử dụng loại thuốc và liều lượng thuốc.

Người ta thường sử dụng trimethoprim - sulfamethoxazol một viên liều gấp đôi, ba lần/tuần, hay một viên liều gấp đôi, 2 lần/ngày vào những ngày nghỉ hoặc một viên liều thông dụng mỗi ngày, trong vòng 3 - 6 tháng để phòng nhiễm pneumocytsis ở những bệnh nhân ghép tạng. Biện pháp này có thể làm giảm tỷ lệ mắc viêm phổi do vi khuẩn, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, nhiễm nocardia và nhiễm toxoplasma.

Những bệnh nhân dị ứng với trimethoprim - sulfamethoxazol được dùng pentamidin dạng khí dung với liều 300mg, một lần trong một tháng. Có thể sử dụng dapson, 50mg mỗi ngày hoặc 100mg, 3 lần/tuần (trước khi điều trị phải xét nghiệm mức G6PD). Acyclovir cũng được chứng minh có hiệu quả trong phòng nhiễm virus herpes simplex và thủy đậu ở những bệnh nhân nhận tạng ghép.

Dự phòng nhiễm cytomegalovirus khó khăn hơn và chưa có biện pháp thống nhất nào được chấp nhận. Đường lối dự phòng phụ thuộc vào tình trạng huyết thanh học của cả người cho và người nhận và cơ quan ghép cho phép xác định mức độ ức chế miễn dịch sau khi ghép. Trong những ca ghép tạng đặc (gan, thận, tim, phổi) thì nguy cơ nhiễm cytomegalovirus rất lớn với các bệnh nhân có huyết thanh âm tính nhận tạng của những người cho có huyết thanh dương tính. Những bệnh nhân có nguy cơ cao được điều trị gancyclovir 2,5 - 5mg/kg, tiêm tĩnh mạch 2 lần/ngày, trong suốt thời gian nằm viện (thông thường khoảng 10 ngày), sau đó chuyển sang chế độ uống gancyclovir 1g. 3 lần/ngày, trong 3 tháng. Những bệnh nhân ghép tạng khác thuộc nhóm nguy cơ nhiễm CMV thấp hơn thì được dùng gancyclovir tiêm tĩnh mạch trong thời gian điều trị tại bệnh viện, sau đó điều trị bằng acyclovir đường uống liều cao 300mg, 4 lần/ngày, trong vòng 3 tháng. Cả gancyclovir và acyclovir đều ngăn chặn sự tái hoạt động của herpesvirus. Do sự ức chế miễn dịch tăng lên trong suốt thời kỳ thải ghép nên phải dùng gancyclovir đường tĩnh mạch đồng thời với các thuốc chống thải ghép.

Các bệnh nhân được cấy ghép tủy xương sẽ bị ức chế miễn dịch nhiều hơn các bệnh nhân được cấy ghép tạng đặc nên thuộc nhóm nguy cơ nhiễm CMV trầm trọng cao hơn, mặc dù đã thường xuyên được điều trị dự phòng tích cực. Có hai biện pháp được sử dụng là dự phòng toàn diện hoặc điều trị ngăn chặn trước. Trong dự phòng toàn diện, những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với CMV được điều trị gancyclovir với liều 7,5 - 10mg/kg/ngày, trong vòng một tuần trước khi ghép tạng và sau đó dùng liều thấp 5mg/kg/ ngày kéo dài 30 ngày. Sau đó, tiếp tục điều trị 3 ngày/tuần, kéo dài cho đến ngày thứ 90 sau khi ghép tạng. Phương pháp này rất có hiệu quả dự phòng nhiễm khuẩn và phát bệnh nhưng hạn chế bởi giá thành điều trị cao và độc. Cách thứ hai là bệnh nhân có thể được theo dõi mà không cẩn điều trị đặc hiệu và làm xét nghiệm máu tìm CMV mỗi tuần. Nếu phát hiện được CMV bằng phương pháp ngưng kết kháng nguyên thì phải điều trị ngăn chặn trước bằng gancyclovir (5mg/kg tiêm tĩnh mạch, ngày 2 lần, trong 7 ngày; sau đó dùng liều 5mg/kg/ngày, trong vòng 100 - 200 ngày đầu sau khi ghép tạng). Biện pháp này rất hiệu quả, tuy nhiên đã bỏ sót một số nhân mà sau đó tiến triển thành bệnh CMV. Những bệnh nhân ghép tủy xương đồng loài phải truyền tĩnh mạch immunoglobulin 500 - 1000 mg/kg, nhắc lại sau 1- 2 tuần, trong thời gian 3 tháng đầu sau khi ghép để phòng nhiễm CMV. Những trường hợp ghép tủy xương tự thân không nên sử dụng immunoglobulin và có thể gây độc. Bệnh nhân ghép tủy xương có huyết thanh âm tính đối với CMV thường được truyền tĩnh mạch acyclovir (để phòng nhiễm các loại herpes virus khác) với liều 5mg/kg/ngày, chia làm 2 lần cho đến khi hết viêm niêm mạc, sau đó tiếp tục điều trị acyclovir đường uống với liều 200mg, 3 lần/ngày, kéo dài trong năm đầu tiên sau phẫu thuật ghép tạng.

Ở những bệnh nhân có giảm bạch cầu, đường tiêu hóa là nguồn gốc của các loại nhiễm khuẩn. Các loại kháng sinh không hấp thụ đường uôrig và quinolon được sử dụng để tránh lây nhiễm vi khuẩn từ đường tiêu hoá, làm giảm nguy cơ vãng khuẩn huyết từ đường tiêu hoá. Đo các loại thuốc không hấp thụ được nên uống sẽ có tác dụng kém và tính lựa chọn của các vi khuẩn kháng thuốc đối với quinolon, nên đã áp dụng các kháng sinh phổ rộng hơn. Sử dụng polymyxin E, gentamicin và nystatin làm giảm tạp nhiễm vi khuẩn ruột non khi cho tối thiểu 3 ngày trước khi ghép gan sẽ có hiệu quả trong việc giảm nhiễm khuẩn giai đoạn hậu phẫu. Vai trò dự phòng của các thuốc chống nấm ở những bệnh nhân giảm bạch cầu vẫn còn đang được bàn cãi. Sử dụng fluconazol cho thấy có giảm tỷ lệ nấm bề mặt và nấm xâm nhiễm nhưng lại có sự chọn lọc các tác nhân kháng thuốc (Candida krụseí). Hơn nữa fluconazol lại không hiệu quả đối với Candida glabrata, aspergillus hoặc mucor, là những loại rất hay gây bệnh ở những bệnh nhân giảm bạch cầu. Những số liệu ban đầu về sử dụng amphotericin B liều thấp (0,1 mg/kg/ ngày) với mục đích dự phòng được cho là có hiệu quả phòng chống nhiễm nấm xâm nhiễm, nhưng lại đòi hỏi phải có thêm thông tin, Các nghiên cứu về điều trị itraconazol đang có nhiều triển vọng.

Rửa tay là một biện pháp đơn giản nhất và hiệu quả nhất để giảm nhiễm khuẩn bệnh viện ở tất cả những bệnh nhân, đặc biệt là những bệnh nhân có suy giảm miễn dịch. Các thủ thuật gây chảy máu như đặt đường truyền tĩnh mạch trung tâm và ngoại vi, đặt catheter đường tiểu (sonde Foley) là các nguồn gây nhiễm khuẩn. Các thú thuật này phải được chỉ định khi còn cần thiết và phải ngưng sử dụng với thời gian sớm nhất nếu có thể được.

Tiếp cận điều trị

Ngoài điều trị bằng kháng sinh, vấn đề nâng cao thể trạng bệnh nhân là rất cần thiết, trong đó bao gồm cân bằng nước điện giải, nuôi dưỡng phù hợp với tình trạng bệnh. Do ức chế miễn dịch là nguyên nhân gây nhiễm khuẩn nên các thuốc ức chế miễn dịch cần phải giảm, ngay cả ở nhưng bệnh nhân ghép tạng. Việc giảm hoặc ngưng sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch có thể dẫn đến sự không dung nạp các cơ quan được ghép, nhưng khi bị nhiễm khuẩn nặng thì biện pháp này cũng cần thiết như được điều trị các loại kháng sinh thích hợp. Các yếu tố tăng trưởng tạo huyết (yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt và đại thực bào) đã kích thích quá trình sinh sản của các tế bào tủy xương, dẫn đến tăng số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi. Các tác nhân này làm giảm giai đoạn giảm bạch cầu và giảm khả năng bị nhiễm khuẩn. Sử dụng các yếu tố  tăng trưởng ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu kéo dài (hơn 7 ngày) là biện pháp tăng cường miễn dịch có hiệu quả.

Sử dụng kháng sinh phải dựa trên kết quả nuôi cấy. Kháng sinh phải đặc hiệu đối với các tác nhân gây bệnh đã phân lập được, phải sử dụng kháng sinh có tính triệt khuẩn. Việc kết hợp kháng sinh phải đảm bảo hiệu quả tương tác để đề phòng tính kháng thuốc vi khuẩn, hoặc phải sử dụng kháng sinh phổ rộng, có thể diệt được nhiều loại vi khuẩn (phần lớn các bệnh nhân này thường bị nhiễm nhiều loại vi khuẩn).

Điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm thường dựa vào các dấu hiệu sớm của nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân có suy giảm miễn dịch vĩ điều trị kịp thời sẽ có ảnh hưởng thuận lợi đến tiến triển bệnh. Sử dụng kháng sinh hoặc phối hợp kháng sinh dựa vào thể suy giảm miễn dịch và vị trí nhiễm khuẩn. Ví dụ: đối với bệnh nhân giảm bạch cầu có sốt, đầu tiên phải nghĩ đến là nhiễm vi khuẩn và nấm. Các loại kháng sinh được sử dụng theo kinh nghiệm ở nhóm bệnh nhân này nhằm vào cả loại gram (-) và gram (+) như ceftazidim 2g tiêm tĩnh mạch, 8 giờ một lần; ceftazidin hoặc các loại penicillin có tác dụng với chủng pseudomonas phối hợp với aminoglycosid v.v). Nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị trong vòng 3 - 5 ngày thì phải dùng thêm amphotericin B 0,5 - 1mg/kg/ngày để chống nấm. Mặc dù bệnh nhân hết sốt, vẫn phải tiếp tục điều trị cho đến khi hết tình trạng giảm bạch cầu. Điều trị kháng sinh that bại trong thời gian giảm bạch cầu, có tỷ lệ tái phát cao có thể dẫn đến sốc nhiễm khuẩn. Những bệnh nhân ghép tạng có biểu hiện thâm nhiễm mô kẽ chủ yếu là do các loài pneumocystis hoặc legionella do vậy phải được điều trị theo kinh nghiệm bằng erythromycin và trimethoprim Sulfamethoxazol đường tĩnh mạch. Nếu bệnh nhân không đáp ứng điều trị thì phải cân nhắc khi quyết định dùng thêm kháng sinh hoặc làm thêm các xét nghiệm gây chảy máu để chẩn đoán đặc hiệu. Khi có chẩn đoán đặc hiệu, có thể điều trị đặc hiệu bằng nhiều loại kháng sinh với xu hướng ít độc nhất đối với bệnh nhân.