Vô kinh thứ phát

Xác định vô kinh thứ phát khi không có kinh trong ba tháng liên tục ở người phụ nữ trước đó vẫn có kinh.

Nguyên nhân

Những, nguyên nhân vô kinh thứ phát bao gồm:

Phụ nữ có thai (hCG tăng)

Có thai là nguyên nhân hay gặp nhất gây vô kinh thứ phát ở phụ nữ đang độ tuổi sinh con. Chẩn đoán phân biệt bao gồm sự tăng tiết lạc chỗ ít gặp hCG do ung thư rau hoặc ung thư biểu mô phế quản.

Các nguyên nhân tuyến yên - vùng dưới đồi (FSH bình thường hoặc thấp)

Tăng prolactin do bất kỳ nguyên nhân gì (xem phần tăng prolactin máu) gây vô kinh, u tuyến yên hoặc các tổn thương khác gây suy tuyến yên. Sự tăng glucocorticoid do mọi nguyên nhân gây giảm gonadotropin. Bệnh nhân có biểu hiện suy thượng thận cần làm xét nghiệm kích thích cosyntropin (xem phần suy thượng thận).

Vô kinh vùng dưới đồi thứ phát có thể do các stress trong cuộc sống như kỳ thi ở trường học hoặc bỏ nhà. Những người phụ nữ này, thường có tiền sử phát triển giới tính bình thường và kinh nguyệt không đều từ khi có kinh nguyệt. Vô kinh có thể xảy ra do chế độ ăn kiêng quá nghiêm ngặt, tập luyện quá sức, tổn thương cơ quan hoặc chần ăn tâm thần.

Khi đó không nên kết luận là vô kinh ngay khi chưa khám lâm sàng và làm các xét nghiệm đầy đủ. Các phụ nữ trẻ có các kết quả đánh giá và làm xét nghiệm ức chế tiết prolactin mà bình thường thì có bài tiết gonadotropin không theo chu kỳ do không phóng noãn. Những phụ nữ như vậy có thể tự hồi phục nhưng cần phải đánh giá thường xuyên bằng cách làm xét nghiệm ức chế bài tiết prolactin 3 tháng một để phát hiện mất ảnh hưởng của estrogen.

Tăng androgen (FSH thấp hoặc bình thường)

Testosteron huyết thanh tăng cao có thể gây ra rậm lông, nam hóa và vô kinh. Nguyên nhân điển hình là buồng trứng đa nang hoặc ít gặp hơn là thiếu hụt P450c21 tuyến thượng thận. Nguyên nhân ít gặp hơn bao gồm u ác tính buồng trứng hoặc thượng thận tiết ACTH lạc chỗ do u ác tính và bệnh Cushing. Các steroid đồng hóa cũng gây vô kinh.

Các nguyên nhân tử cung (FSH bình thường)

Nhiễm trùng tử cung hay gặp sau đẻ hoặc D và C nhưng có thể xảy ra một cách tự phát. Viêm nội mạc tử cung do lao hoặc do sán lá nếu bệnh nhân ở khu vực có dịch lưu hành. Viêm nội mạc có thể gây nên vô kinh (hội chứng Asherman). Những phụ nữ này điển hình tiếp tục có biểu hiện tiền kinh nguyệt hàng tháng. Ảnh hưởng estrogen trên âm đạo bình thường. Chẩn đoán và điều trị tốt nhất phải dựa vào kiểm tra bằng soi tử cung phát hiện viêm nội mạc và phá hủy dính buồng tử cung. Đặt catheter Foley nhỏ ở bên trái buồng tử cung trong 1 tuần để đưa kháng sinh vào. Sau hai tháng lấy catheter ra và đặt dụng cụ tránh thai. Dùng progestin và estrogen theo chu kỳ sẽ làm nội mạc tử cung phát triển. Sau khi điều trị như vậy, kinh nguyệt thường trở lại và có thể có khả năng sinh sản, nhưng thường xảy ra sẩy thai tự phát và những biến chứng thai nghén khác.

Suy buồng trứng sớm (FSH tăng cao)

Điều này nhắc đến giảm năng sinh dục xảy ra trước tuổi 40. Tỷ lệ gặp 1% ở phụ nữ; gần 30% những trường hợp như vậy do cơ chế tự miễn dịch tác động lên buồng trứng. Khoảng 8% các trường hợp này do khảm nhiễm sắc thể X. Những nguyên nhân khác bao gồm phẫu thuật; cắt bỏ buồng trứng hai bên, điều trị tia xạ những khối u ác tính vùng chậu và điều trị hóa chất. Những người phụ nữ trải qua phẫu thuật cắt bỏ buồng trứng có xu hướng suy buồng trứng sớm thậm chí để lại buồng trứng nguyên vẹn. Rối loạn trương lực cơ, galactose máu và viêm buồng trứng do bị quai bị cũng là nguyên nhân gây nên suy buồng trứng sớm. Những trường hợp khác có thể có tính chất gia đình hoặc vô căn. Suy buồng trứng thường khó hồi phục. Điều trị hiện nay gồm liệu pháp thay thế estrogen kết hợp progestin nếu vẫn có tử cung.

Thời kỳ mần kinh (FSH tăng cao)

“Hội chứng tắt dục” được định nghĩa như Ịà thời kỳ giảm, sinh lý tự nhiên chức năng buồng trứng, xảy ra trong khoảng 10 năm. Đến tuổi 40 các nang trứng còn lại ít nhạy cảm với gonadotropin. FSH tăng là cần thiết kích thích bài tiết estradiol. Estradiol thấp hơn và không phóng noãn đều đặn có xu hướng gây ra rong kinh (chảy máu tử cung do rối loạn chức năng). Khả năng sinh sản giảm dần. Biểu hiện tâm thần bao gồm trầm cảm hoặc kích thích. Các phụ nữ này có thể mệt mỏi, mất ngủ, đau đầu, giảm tình dục hoặc có triệu chứng khớp. Tình trạng vận mạch không ổn định (bừng nóng) gặp 80% trong số các bệnh nhân, kéo dài từ vài giây đến vài phút. Bừng nóng nặng nhất vào ban đêm hoặc có thể do các sang chân tâm lý. Một số bệnh nhân nữ tiếp tục có kinh trong nhiều tháng mặc dù có biểu hiện thiếu hụt estrogen. Bổ sung estrogen sẽ làm giảm các triệu chứng toàn thân.

Thời kỳ mãn kinh được định nghĩa như là giai đoạn cuối của biểu hiện có kinh nguyệt tự nhiên. Đây là chẩn đoán hồi cứu, thường xảy ra sau 6 tháng không có kinh nguyệt. Tuổi mãn kinh bình thường của phụ nữ Mỹ từ 48 - 55 và tuổi trung bình Ịà 51,5 năm. Estradiol giảm và estrogen còn lại sau khi mãn kinh là estron, chủ yếu do quá trình thoái hóa ngoại vi của androstenedion tuyến thượng thận. Việc sản xuất các estron ngoại vi như vậy được tăng cường do béo phì và bệnh gan. Mỗi một người khác nhau về lượng estron giải thích một phần tại sao các triệu chứng có thể nhẹ ở một số phụ nữ nhưng rất nặng ở những người phụ nữ khác. Các triệu chứng cấp tính của thiếu hụt estrogen có xu hướng giảm đi về mức độ trong vài năm sau thời kỳ mãn kinh. Tuy nhiên, 35% phụ nữ có các biểu hiện này kéo dài hơn 5 năm. Biểu hiện muộn của thiếu hụt estrogen là teo tử cung, phần phụ với khô âm đạo, giao hợp đau, và rối loạn tiểu tiện, khó đái, đái nhiều lần và đái không kiềm chế. Tăng hủy xương làm tăng nguy cơ loãng xương và gãy xương. Da trở nên nhăn nheo hơn; tăng tỷ lệ cholesterol LDL: HDL gây tăng nguy cơ xơ cứng động mạch.

Triệu chứng và dấu hiệu

Tất cả các phụ nữ bị vô kinh phải được khai thác tiền sử và thăm khám thực thể đầy đủ. Buồn nôn và phát triển tuyến sữa là triệu chứng điển hình của có thai sớm. Biểu hiện bốc hỏa hay gặp khi suy buồng trứng. Đau đầu và thị trường bất thường có thể thấy ở bệnh nhân u tuyến yên hoặc vùng dưới đồi. Cần đánh giá biểu hiện đái nhiều và khát nhiều. Đái tháo nhạt có thể do tổn thướng vùng dưới đồi. Bướu giáp có thể do cường giáp. Sút cân, ỉa chảy hoặc sạm da có thể do suy thượng thận. Sút cân làm thay đổi hình thể có thể do chán ăn tâm thần, phải thăm khám vú cẩn thận để phát hiện chảy sữa, một dấu hiệu của tăng prolactin máu. Rậm lông và nam hóa có thể là biểu hiện tăng androgen. Biểu hiện tăng corticoid (ví dụ yếu cơ, thay đổi tâm thần, tăng huyết áp, béo phì trung tâm, rậm lông, da mỏng, bầm máu) có thể do nghiện rượu hoặc hội chứng Cushing. To đầu chi hoặc chứng khổng lồ có thể do u tuyến yên. Phải đánh giá các triệu chứng bệnh lý của các cơ quan khác (như xơ gan, suy thận). Các thuốc khác có thể gây tăng prolactin và gây vô kinh (xem phần tăng prolactin máu). Thấy các vết chích trên cơ thể bệnh nhân chứng tỏ bệnh nhân nghiện ma túy hoặc amphetamin.

Thăm khám vùng khung chậu cẩn thận để kiểm tra sự phát triển tử cung và phần phụ và làm phiến đồ âm đạo và pap để đánh giá ảnh hưởng của estrogen. Hàng loạt những sang chấn trong cuộc sống, tập luyện quá mức và chế độ ăn kiêng quá mức sẽ dẫn tới vô kinh mà không tìm thấy nguyên nhân khác.

Các dấu hiệu cận lâm sàng

Do có thai là nguyên nhân hay gặp nhất gây vô kinh nên tất cả phụ nữ ở tuổi sinh đẻ bị vô kinh phải làm xét nghiệm phát hiện hCG trong nước tiểu ngay. hCG tăng cao nghĩ tới là có thai; xét nghiệm hCG âm tính giả có thể gặp nhưng hiếm gặp do tiết hCG lạc chỗ như ung thư rau hoặc ung thư phế quản. Những phụ nữ do tiệt HCG lạc chỗ như không tăng hCG cần phải làm thêm xét nghiệm PRL, FSH, LH, TSH và kali máu. Tăng prolactin máu hoặc suy tuyến yên (không phát hiện được nguyên nhân, xem phần suy tuyến yên) cần phải làm MRI tuyến yên. Xét nghiệm thường qui chức năng gan và chức năng thận (ví dụ urê, creatinin, bilirubin, phosphatase kiềm và ALT).

Ở bệnh nhân rậm lông và nam hóa cần phải làm testosteron huyết thanh. Bệnh nhân có biểu hiện cường cortisol thì dùng 1 mg dexamethazone làm xét nghiệm ức chế để sàng lọc chẩn đoán ban đầu. Phụ nữ không có thai không có bất kỳ xét nghiệm nào bất thường thì dùng progrestin trong 10 ngày (ví dụ medroxyprogeseron acetat, 10 mg/ngày), không có kinh nguyệt chắc chắn do thiếu estrogen hoặc tử cung bất thường.

Điều trị

Điều trị vô kinh thứ phát là điều trị trực tiếp nguyên nhân. Liệu pháp điều trị giảm năng sinh dục là liệu pháp thay thế estrogen (xem dưới đây). Liều estrogen điều trị triệu chứng toàn thân do các triệu chứng vận mạch đôi khi cao hơn liều thay thế sinh lý. Nếu liệu pháp thay thế bị giảm hoặc có chống chỉ định thì có thể điều trị giảm triệu chứng bốc hỏa bằng medroxyprogesteron acetat hoặc clonidin. Tamoxifen, một thuốc kháng estrogen dùng để điều trị ung thư vú có thể dùng để bảo vệ xương nhưng không giảm triệu chứng bốc hỏa. Điều trị hoặc dự phòng loãng xương thời kỳ sau mãn kinh bằng bisphosphonat như alendronat (xem phần loãng xương) là một lựa chọn khác.

Liệu pháp thay thế estrogen

Mục đích thay thế estrogen bao gồm:

1. Thay the estrogen đủ để dự phòng loãng xương.

2. Hồi phục kinh nguyệt khi bệnh nhân có nguyên nhân tâm lý.

3. Giảm biểu hiện thiếu hụt estrogen như nóng bừng, thay đổi tâm trạng, khô âm đạo, đái không tự chủ và nếp nhăn da.

4. Tăng lipid có lợi trong huyết thanh, giảm nguy cơ bệnh tim mạch.

5. Có thể giảm nguy cơ bệnh Alzheimer và ung thư đại tràng, ung thư phổi.

Liệu pháp thay thế estrogen nên bắt đầu khi vừa mắc giảm năng sinh dục. Tuy nhiên, không cần thiết điều trị cho tất cả các trường hợp, đặc biệt là vô kinh hay kinh nguyệt không đều. Các bệnh nhân có kinh nguyệt bình thường sau một thời gian ngắn điều trị bằng medroxyprogesteron acetat (xem dưới đây) có thể có kinh nguyệt từng 1- 3 tháng.

Những phụ nữ bị cắt buồng trứng cần được điều trị bằng estrogen kết hợp, liều thường là 0,625 - 1,25 hàng ngày hoặc theo chu kỳ ngày 1- 25 theo tháng, liều 0,3mg/ngày sẽ làm ngừng sự mất xương mà không có nguyên nhân, tăng sản nội mạc tử cung. Các chế phẩm estrogen uống thay thế bao gồm ethinyl estradiol (20 hoặc 50µµ) và estradiol (0,5; 1 hoặc 2 mg). Có thể sử dụng estradiol dưới dạng miếng dán (0,05 hoặc 0,1 mg) 2 lần một tuần. Chế phẩm estrogen tiêm bắp bao gồm estradiol cypionat tan trong dầu (5mg/ml, 1- 5 mg, 3 - 4 tuần một lần) và estradiol valerat (10, 20 hoặc 40 mg/ml, 10 - 20 mg 3 - 4 tuần một lần).

Những phụ nữ có tử cung nguyên vẹn có thể điều trị bằng estrogen (như ở trên) nhưng cũng phải được dùng progestin để giảm nguy cơ ung thư nội mạc tử cung do estrogen. Bệnh nhân điều trị bằng estrogen đơn độc (estrogen kết hợp 0,625 mg/ngày hoặc nhiều hơn) có nguy cơ bị ung thư nội mạc tử cung gấp 10 lần so với bệnh nhân không điều trị. Tuy nhiên, điều trị hàng ngày bằng estrogen kết hợp với progestin giảm nguy cơ thấp hơn so với bệnh nhân không điều trị. Loại progestin được lựa chọn là medroxyprogesteron acetat. Dùng međroxyprogesteron acetat (5 -10 mg/ngày) từ ngày 16 - 25 trong tháng; estrogen kết hợp 0,625 - 1,25 mg hàng ngày từ ngày 1- 25 trong tháng. Dùng medroxyprogesteron 2,5 - 5 mg hàng ngày kết hợp với estrogen, xu hướng này gây kinh nguyệt ít không đều khoảng 4 tháng, nhưng có ra máu sau đó thường ngừng cho đến 1 năm và họ sẽ không phàn nàn gì về kinh nguyệt nữa. Lựa chọn khác là estrogen hàng ngày kết hợp medroxyprogesteron 5 mg/ngày trong 10 ngày hàng tháng. Khi chảy máu bất thường tiếp tục xảy ra thì cần phải thăm khám vùng hố chậu; sinh thiết màng trong tử cung bằng kỹ thuật hút Vibra. Những phác đồ điều trị này có thể dùng cho bệnh nhân và có đáp ứng.

Liệu pháp thay thế estrogen trong thời gian dài sẽ giảm một cách có ý nghĩa tỷ lệ tử vong chung của phụ nữ mãn kinh, chủ yếu là giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch. Lipoprotein gây vữa mạch giảm khi điều trị thay thế bằng estrogen, có hoặc không có điều trị medroxyprogesteron hàng ngày hoặc theo chu kỳ. Sự cải thiện trong mức cholesterol HDL là cao nhất với estrogen đơn độc nhưng cũng gặp trong dùng kết hợp với progestin. Điều trị bằng progestin có chu kỳ được coi có tác dụng làm tăng HDL hơn so với điều trị progestin hàng ngày. Medroxyprogesteron acetat có ích hơn hầu hết các progestin khác mà có ít ảnh hưởng bất lợi lên cholesterol HDL, dù micron hóa progesteron có thể tốt hơn medroxyprogesteron acetat.

Ảnh hưởng của liệu pháp thay thế bằng estrogen trong thời gian dài đối với nguy cơ ung thư vú còn đang bàn cãi. Nguy cơ thực sự chẩn đoán ung thư vú có thể giảm đi khoảng 3% trong số các phụ nữ dùng estrogen thay thế trong 10 năm hoặc lâu hơn; tuy nhiên tỷ lệ tử vong do ung thư vú không giảm đi. Nghiên cứu sức khỏe y tá điều dưỡng cho thấy có tăng nguy cơ ung thư vú nhưng chỉ đối với những phụ nữ dùng rượu. Nghiên cứu sức khỏe phụ nữ Iowa cho thấy nguy cơ giảm ung thư vú ở phụ nữ áp dụng liệu pháp thay thế estrogen có uống hơn 30 ml rượu hàng tuần. Một vài nghiên cứu hồi cứu lớn khác cho thấy không có tăng nguy cơ ung thư vú khi điều trị thay thế estrogen. Nguy cơ ung thư vú không tăng ở những người sử dụng estrogen thay thế, những người có bệnh vú lành tính hay tiền sử gia đình có ung thư vú: Nguy cơ tăng ung thư vú là nhỏ so với việc giảm nhiều tỷ lệ mắc và tử vong do bệnh tím mạch và gãy xương háng khi dùng estrogen thay thế. Những nghiên cứu cho thấy các phụ nữ điều trị estrogen thay thế sẽ giảm tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer và tỷ lệ thấp mắc ung thư phổi và đại tràng.

Chống chỉ định tương đối điều trị estrogen thay thế là ung thư vú, u sắc tố, các bệnh có co giật và u lớn tuyến yên.

Tác dụng phụ của liệu pháp thay thế estrogen bao gồm tăng cân, phù và vú nhạy cảm đau. Tăng huyết áp nói chung ít gặp. So với dùng thuốc tránh thai uống, nguy cơ huyết khối tĩnh mạch thấp khi dùng estrogen uống. Điều trị estrogen uống gây nên tăng triglycerid máu, đặc biệt ở bệnh nhân có tăng lipid máu trước đó, hiếm gặp viêm tụy. Dùng estrogen dán trên da ít gây tăng triglycerid.

Những phụ nữ giảm năng sinh dục thường giảm tiết androgen buồng trứng. Điều này dẫn tới bốc hỏa, mất khả năng tình dục và lông bộ phận sinh dục, teo cơ và loãng xương. Những bệnh nhân này được điều trị bằng methyltestosteron liều thấp phối hợp với estrogen kết hợp (ví dụ estratest). Viên thuốc chứa 1,25mg estrogen kết hợp với 2,5mg methyltestosteron hoặc 0,625 mg estrogen kết hợp với 1,25 mg methyltestosteron. Estratest thường được bắt đầu điều trị ít nhất 2 ngày/lần, những ngày thay thế dùng estrogen chuẩn. Có thể điều trị theo chu kỳ với liều thấp mà kiểm soát được các triệu chứng. Với liều thấp như vậy ít có tác dụng phụ nhưng có thể bao gồm buồn nôn, tăng hồng cầu, thay đổi tinh thần, dị cảm, rối loạn điện giải và tăng tác dụng của điều trị chống đông. Việc giảm HDL cholestrol có thể phủ nhận lợi ích làm giảm tỷ lệ tử vong do các bệnh tim mạch do điều trị bằng estrogen thay thế. Vàng da ứ mật và tăng men gan ít gặp.

U tế bào gan và viêm gan xuất huyết là biến chứng ít gặp khi dùng androgen uống với liều cao, không gặp khi dùng với liều thấp. Tác dụng phụ khi điều trị androgen quá mức bao gồm rậm lông và nam hóa. Không dùng androgen cho phụ nữ bị bệnh gan hoặc đang có thai hoặc đang cho con bú.

Tác nhân điều biến receptor estrogen (SERMS- ví dụ raloxifen, Evista) được lựa chọn để thay thế estrogen cho phụ nữ bị giảm nặng tuyến nội tiết có nguy cơ loãng xương mà không dùng được estrogen do có các chống chỉ định như u vú hoặc u tử cung họặc do tác dụng phụ. Raloxifen không làm giảm biểu hiện bốc hỏa, khô âm đạo, nếp nhăn da hoặc teo tuyến vú. Không giống estrogen, thuốc này không giảm việc hình thành mảng vữa mạch vành. Tuy nhiên, với liều 60 mg/ngày uống, ức chế mất xương mà không có ảnh hưởng kích thích lên tuyến vú và màng trong tử cung. Do raloxifen có thể nguy cơ gây nghẽn mạch huyết khối máu do vậy không nên sử dụng cho những phụ nữ nằm tại chỗ lâu ngày dễ bị huyết khối. Ngược với dùng estrogen thay thế dùng kèm với progesteron không cần thiết và thuốc không làm tăng nguy cơ mắc ung thư vú.