Hội chứng Cushing

Sinh lý vỏ thượng thận

Aldosteron là corticoid khoáng chính được bài tiết bởi vùng cầu, là lớp ngoài cùng của vỏ thượng thận. Aldosteron tác dụng trên ống thận làm tái hấp thu natri và bài tiết kali, do đó có tác dụng bảo vệ trong trường hợp giảm thể tích máu và tăng kali huyết.

Giảm thể tích máu gây kích thích bài tiết aldosteron theo con đường gián tiếp. Giảm thể tích máu kích thích các tế bào cận cầu thận bài tiết renin; renin kích thích chuyển angiotensin I thành angiotensin II ở ngoại vi; angiotensin II kích thích bài tiết aldosteron. Tăng kali máu kích thích trực tiếp bài tiết aldosteron. Các yếu tố bài natri của tâm nhĩ và dopamin ức chế bài tiết aldosteron. Corticoid là glucocorticoid chính được bài tiết bởi lớp bó ở giữa và lớp lưới ở trong của vỏ thượng thận.

Ngược lại tác dụng của insulin, cortisol có khuynh hướng làm tăng đường máu do ức chế bài tiết insulin và tăng tân tạo đường từ gan. Cortisol ức chế tổng hợp protein ở cơ tạo nguồn acid amin cho sự tân tạo đó.

Cortisol được bài tiết theo nhịp ngày đêm, cao nhất vào lúc thức dậy và thấp nhất vào lúc đi ngủ. Bình thường, cortisol được bài tiết tăng trong suốt thời gian hoạt động thể lực làm tăng glucose và acid béo cần thiết để tạo ra năng lượng. Bài tiết cortisol tăng lên khi bị chấn thương cấp tính, nhiễm trùng, các stress. Cortisol tăng trong các trường hợp này mang tính chất bảo vệ, giúp cơ thể phòng tránh các phản ứng quậ mức nguy hiểm. Cortisol ức chế sản xuất hoặc ức chế hoạt động của nhiều chất trung gian viêm và miễn dịch như là Interleukin - 6 (IL-6), các lymphokin, các progstaglanđin và histamin.

Cortisol cần cho sản xụất angiotensin II, do đó giúp duy trì trương lực thành mạch.

Các glucocorticoid làm tăng hệ số thanh thải nước tự do cứa thận, làm giảm calci huyết thanh do ức chế hấp thu calci ở ruột, ở ống thận và do khuyếch tán calci vào trong tế bào.

Các androgen được sản xuất ở vỏ thượng thận, nhiều nhất ở lớp bó trong. Phần vỏ thượng thận này ở thai nhi teo đi sau khi sinh, nhưng thượng thận vẫn tiếp tục sản xuất một số lượng lớn các dehydroepiandrosteron sulfat (DHEAS) và dehydroepiandrosteron (DHEA). Đây là những chát có hoạt tính androgen tối thiểu và không có ý nghĩa ở người trưởng thành nhưng nó vẫn là các steroid của thượng thận được bài tiết nhiều nhất. Bài tiết DHES giảm dần theo tuổi. Sự bài tiết giữa các cá thể là khác nhau, vẫn còn chưa biết tại sao có một mối liên quan dương tính giữa nồng độ DHEAS và tuổi thọ.

Testosteron và androstenedion là những androgen chủ yếu có chức năng được bài tiết bởi thượng thận. Sự bài tiết các hormoii này trước cả sự bài tiết androgen do tuyến sinh dục, kích thích sự phát triển của hệ thống lông giới tính ở tuổi dậy thì.

Những điểm thiết yếu trong chẩn đoán

Béo trung tâm, teo cơ dần, da mỏng và dễ bị bầm tím, thay đổi tâm thần, rậm lông, rạn da mầu tím đỏ.

Loãng xương, tăng huyết pá, vết thương lâu lành sẹo.

Tăng đường máu, có đường niệu, tăng bạch cầu, giảm lympho bào, hạ kali máu.

Tăng cortisol huyết thanh, tăng cortisol tự do trong nước tiểu và không kìm hãm bình thường được bằng dexamẹthason.

Nhận định chung

Thuật ngữ hội chứng Cushing nói đến các triệu chứng do quá nhiều corticosteroid. Nguyên nhân phổ biến nhất là do sử dụng glucocorticoid quá liều sinh lý, hiếm hơn là do vỏ tuyến thượng thận tự động sản xuất quá nhiều corticosteroid. Ở người lớn hội chứng Cushing có thể do một số nguyên nhân sau:

Khoảng 70% là do bệnh Cushing, nghĩa là các triệu chứng tăng tiết hormon vỏ thượng thận là do tuyến yên tăng bài tiết ACTH. Nguyên nhân thường là adenoma lành tính của tuyến yên. Các adenoma điển hình thường rất nhỏ (< 5mm), nữ nhiều hơn nam ít nhất là 5 lần.

Khoảng 15% là do các ung thư ngoài tuyến yên (như là ung thư tế bào nhỏ phế quản) sản xuất nhiều ACTH lạc chỗ. Hạ kali máu và sạm da hay gặp do nguyên nhân này.

Khoảng 15% không liên quan đến ACTH mà do khối u thượng thận (adenoma hoặc carcinoma) hoặc hiếm hơn là do quá sản dạng nút thượng thận hai bên. Các adenoma thượng thận nhìn chung là nhỏ và sản xuất chủ yếu cortisol, trái lại những ung thư thượng thận thường khi phát hiện ra thì kích thước lớn và sản xuất ra cả androgen với số lượng nhiều gây ra chứng rậm lông và nam hóa.

Triệu chứng và dấu hiệu

Bệnh nhân có hội chứng Cushing thường béo trung tâm với mặt tròn như mặt trăng, gáy có bướu mỡ “bướu trâu”, hố trên đòn đầy, trong khi chi teo; ít kinh hoặc vô kinh (ở nam thì liệt dương); mệt mỏi, đau lưng, đau đầu; tăng huyết áp; trứng cá nhiều và hay bị nhiễm trùng ngoài da. Bệnh nhân có thể khát nước, tiểu nhiều (có đường niệu hoặc không), sỏi thận, tăng nhãn áp, rạn da mầu tím đỏ (nhất là ở quanh đùi, ngực và bụng), da dễ bị bầm tím, vết thương lâu lành. Biểu hiện tâm thần thay đổi từ tăng hưng phân đến rối loạn tâm thần thực sự. Bệnh nhân dễ bị các bệnh nhiễm trùng.

Các dấu hiệu cận lâm sàng

Có sự giảm dung nạp glucose như là kết quả của sự kháng insulin. Đa niệu xuất hiện như là kết quả của sự tăng độ thanh thải nước tự do. Đái tháo đường với đường niệu xuất hiện làm bệnh trở nên xấu hơn. Bệnh nhân bị hội chứng Cushing thường có tăng bạch cầu hạt tương đối và giảm lympho bào. Có thể có hạ kali máu (nhưng không kèm tăng natri máu), nhất là các trường hợp do bài tiết ACTH lạc chỗ.

Các nghiệm pháp chẩn đoán tăng tiết hormon vỏ thượng thận

Nghiệm pháp dễ thực hiện nhất là dùng 1 mg dexamethason vào lúc 11 giờ đêm và định lượng cortisol huyết thanh vào lúc 8 giờ sáng ngày hôm sau; nếu nồng độ cortisol dưới 5µ/dl thì loại trừ hội chứng Gushing với độ chắc chắn 98%. Các bệnh nhân khác cần thăm dò sâu hơn nữa bao gồm: costisol niệu 24 giờ (xét nghiệm cùng với creatinin niệu/ 24 giờ, nếu cortisol tự do trong nựớc tiểu cao bất thường (hoặc tỷ lệ cortisol tự do/ creatinin > 95pg cortisol/g creatinin) thì khẳng định là tăng tiết hormon vỏ thượng thận.

Các trường hợp hội chứng Cushing điển hình, không cần thiết làm các thăm dò sâu hơn nữa để khẳng định tăng tiết hormon vỏ thượng thận. Một số các trường hợp chưa rõ ràng, các nghiệm pháp ức chế bằng dexamethason được thực hiện: bằng cho uống 0,5 mg dexamethason / 6 giờ/ một lần trong vòng 48 giờ. Lấy nước tiểu 24 giờ ở ngày thứ hai. Nếu nồng cortisol tự do nước tiểu > 20µ/ 24 giờ hoặc 17- hydroxycorticosteroid niệu > 4,5 mg/24 giờ giúp khẳng định chẩn đoán tăng tiết hormon vỏ thượng thận.

Nồng độ cortisol huyết thanh vào lúc nửa đêm > 7,5 µ/dl chứng tỏ bệnh nhân có hội chứng Cushing và phân biệt với các trường hợp khác cũng có cortisol tự do trong nước tiểu tăng. Điều kiện của nghiệm pháp này là bệnh nhân phải sống ở cùng một vùng ít nhất là 3 ngày trước đó, bệnh nhân không ăn gì ít nhất 3 giờ trước khi xét nghiệm và phải đặt đường tĩnh mạch trước khi lấy máu.

Các xét nghiệm chẩn đoán nguyên nhân tảng tiết hormon vỏ thượng thận

Để xác định chứng tăng tiết hormon vỏ thượng thận cần xét nghiệm nồng độ ACTH huyết thanh. Máu phải được lây đủ, và tiến hành xét nghiệm nhanh chóng ở phòng thí nghiệm tin cậy có độ nhạy cao. Nồng độ ACTH thấp dưới chỉ số bình thường (bình thường khoảng 20 µ/ml) chứng tỏ nguyên nhân có lẽ do u thượng thận, trái lại AGTH tăng thì nguyên nhân là do tuyến yên hoặc các khối u ngoài tuyến yên (tiết ACTH lạc chỗ).

Chẩn đoán định vị

Trong hội chứng Cushing phụ thuộc ACTH, chụp cộng hưởng từ (MRI) tuyến yên có thể thấy adenoma tuyến yên vào khoảng 50% các trường hợp. Khi hình ảnh MRI tuyến yên bình thường hoặc thấy hình ảnh tuyến yên bờ không đều, mà hình ảnh này có thể là ngẫu nhiên, thì lấy máu chọn lọc xoang tĩnh mạch đá để định lượng ACTH (với sự kích thích của CRH), đây là tĩnh mạch vùng tuyến yên có khả năng khẳng định ACTH nguồn gốc tuyến yên, phân biệt với trường hợp khối u nào đó ngoài tuyến yên tiết ACTH lạc chỗ.

Định vị nguồn gốc lạc chỗ của ACTH được thực hiện bằng CT tăng tiết hormon vỏ thương thận scan ngực và bụng với sự chú ý đặc biệt tới phổi (do carcinoid tế bào nhỏ hoặc dạng carcinom), tuyến ức, tụy và thượng thận. Các khối ở ngực thường là do nhiễm trùng cơ hội, vì vậy cần làm sinh thiết để khẳng định chẩn đoán trước khi phẫu thuật cắt bỏ. Trong hội chứng Cushing không phụ thuộc ACTH, chụp cắt lớp vi tính tuyến thượng thận có thể định vị khối u trong hầu hết các trường hợp.

Chẩn đoán phân biệt

Người nghiện rượu có thể tăng cortisol và nhiều biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cushing. Bệnh nhân trầm cảm cũng có tăng cortisol, khó phân biệt với hội chứng Cushing về mặt sinh hóa, nhưng lại không có triệu chứng lâm sàng gì của hội chứng Cushing. Cũng cần chẩn đoán phân biệt hội chứng Cushing với chán ăn tâm thần (và ngược lại), vì ở người chán ăn tâm thần có teo cơ dần và nồng độ cortisol tự do nước tiểu rất cao. Bệnh nhân béo phì thường có đáp ứng bất thường với test ức chế bằng dexamethason nhưng cortisol tự do nước tiểu lại bình thường và nhịp ngày đêm của cortisol máu cũng bình thường. Bệnh nhân bị chứng kháng cortisol máng tính gia đình thì có cường androgen, tăng huyết áp, tăng Cortisol, không có hội chứng Cushing thật sự. Một số thuốc như là phenytoin, phenobarbital và primidon làm tăng chuyển hóa của dexamethason, gây kết quả dương tính giả của test kìm hãm dexamethasone. Estrogen tăng trong khi mang thai hoặc sử dụng thuốc tránh thai đường uống hoặc các trường hợp điều trị thay thế estrogen cũng có thể ảnh hưởng làm mất tác dụng kìm hãm của dexamethason. Ở người có thai, cortisol tự do trong nước tiểu tăng trong khí 17 - hydroxycorticosteroidniệu vẫn bình thường và nhịp ngày đêm của cortisol huyết thanh bình thường.

Biến chứng và điều trị

Hội chứng Cushing nếu không được điều trị bệnh sẽ nặng và thậm chí tử vong. Bệnh nhân có thể bị bất kỳ biến chứng nào của tăng huyết áp hoặc đái tháo đường. Nguy cơ nhiễm trùng tăng lên. Gẫy xẹp đốt sống và hoại tử vô khuẩn đầu xương đùi có thể dẫn đến tàn tật, sỏi thận và loạn thần có thể xảy ra. Sau khi phẫu thuật cắt bỏ hai bên thượng thận để điều trị bệnh Cushing thì adenom tuyến yên có thể to lên dần dần gây phá hủy tại chỗ (làm thị trường thu hẹp) và gây sạm da. Biến chứng này được gọi là hội chứng Nelson.

Điều trị bệnh Cushing được điều trị tốt nhất bằng phẫu thuật chọn lọc cắt bỏ adenom tuyến yên đi qua xương bướm, sau phẫu thuật, phần còn lại của tuyến yên thường trở lại chức năng bình thường, dù sao thì chức năng hướng vỏ thượng thận đã bị ngừng lại và phải sau từ 6 đến 36 tháng mới trở lại chức năng bình thường. Điều trị thay thế bằng hydrocortisón là cần thiết trong khoảng thời gian đó. Những bệnh nhân không đỡ sau phẫu thuật cắt tuyến yên thì nên mổ nội soi cắt bỏ hai bên thượng thận. Bệnh nhân cũng có thể được điều trị tia xạ tuyến yên nhưng chỉ khoảng 23% các trường hợp khỏi, còn về sự thuyên giảm thì phải tới 6 tháng sau. Những bệnh nhân không phẫu thuật có thể dùng thử ketoconazol với liều khoảng 200 mg mỗi 6 giờ, men gan phải được theo dõi để tăng dần liều.

Các ung thư thượng thận bài tiết cortisol được mổ nội soi cắt bỏ. Tuyến thượng thận bên đối diện đã bị ức chế nên sau khi mổ cần điều trị thay thế bằng hydrocortison cho tới khi chức năng của tuyến được khối phục lại. Các ung thư thượng thận di căn có thể được điều trị bằng mitotan, ketoconazol hoặc metyrapon, có thể giúp ngăn chặn tăng cortisol trong trường hợp ung thư thượng thận không mổ.

Các khối u bài tiết ACTH lạc chỗ nên được phẫu thuật cắt bỏ. Nếu không thể mổ được thì điều trị nội khoa bằng ketoconazol hoặc metyrapon (hoặc cả hai) ít nhất cũng có thể ngăn chặn đựợc sự tăng cortisol. Dủ sao thì metyrapon có thể làm chứng rậm lông ở nữ tăng lên. Dấn xuất somatostatin dùng ngoài đường tiêu hóa vài lần trong ngày ngắn chặn sự bài tiết ACTH ở, 1/3 các trường hợp này.

Tiên lượng

Tiên lượng tốt nhất khỏi bệnh hoàn toàn là những bệnh nhân có adenom lành tính thượng thận đã được phẫu thuật cắt bỏ, đồng thời đã qua khỏi tình trạng suy thượng thận cấp sau mổ cắt thượng thận. Bệnh nhân bị bệnh Cushing có thể khỏi được nhờ phẫu thuật đi qua đường xương bướm nhưng tỷ lệ thất bại khoảng 10 - 20%. Các bệnh nhân thuyên giảm bệnh hoàn toàn sau phẫu thuật qua đường xương bướm có khả năng bị tái phát khoảng 15 - 20% sau 10 năm. Thậm chí có bệnh nhân đã phẫu thuật cắt thượng thận hai bên vẫn bị cortisol trở lại do phần còn sót lại của tuyến thượng thận phát triển dưới sự kích thích của nồng độ cao ACTH sau phẫu thuật cắt thượng thận. Tiên lượng những trường hợp khối u sản xuất ACTH lạc chỗ phụ thuộc vào sự xâm lấn và tình trạng di căn của loại u đặc thù.