Sốt rét

Những điểm thiết yếu trong chẩn đoán

Tiền sử phơi nhiễm ở vùng dịch tễ sốt rét.

Các cơn rét run, sốt và vã mô hôi có chu kỳ.

Đau đầu, đau cơ, lách to; thiếu máu, hạ bạch cầu.

Các ký sinh trùng đặc trưng trong hồng cầu, xác định trong lam máu giọt đặc và giọt đàn.

Các biến chứng của sốt rét falciparum: các biểu hiện não (rối loạn ý thức, các dấu thần kinh), ỉa chảy hoặc đi ngoài kiểu tả, nước tiểu sẫm màu, vô niệu.

Nhận định chung

Bốn loài trong giống plasmodium gây sốt rét ở người là p. vivax, p. malariae, p. ovale, và p. falciparum. Mặc dù sốt rét đã được thanh toán ở hầu hết các nước ôn đới, bệnh tiếp tục lưu hành ở nhiều vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, và các ca bệnh nhập khẩu xuất hiện ở Hoa Kỳ và các nước khác không có sự lây truyền. Sốt rét có mặt ở các vùng Mexico, Haiti, cộng hòa Dominic, Trung và Nam Mỹ, châu Phi, Trung Đông, tiểu lục địa Ấn Độ, Đông Nam Á, Trung Quốc, và châu Đại Dương, p. vivax và p. falciparum là các ký sinh trùng gây bệnh chủ yếu và có mặt ở tất cả các vùng có sốt rét. P. malariae cũng có phân bố rộng rãi nhưng ít gặp hơn p. ovale, mặc dù nói chung hiếm gặp, nhưng có xu hướng thay thế p. vivax ở Tây Phi. Nhiễm p. vivax ít gặp ở người da đen do hồng cầu của họ không có yếu tố kháng nguyên bề mặt Duffy. Hàng năm, trên toàn thế giới, sốt rét gây bệnh lâm sàng cho 300 - 500 triệu người và dẫn đến 1,5 - 2,7 triệu trường hợp tử vong; ảnh hưởng lớn nhất đến trẻ nhỏ, nhất là phần Châu Phi dưới Sahara. Ở Hoa Kỳ trung bình mỗi năm có 1000 ca bệnh nhập khẩu với các chủng khác nhau, một vài ca nhiễm bệnh tại chỗ lây truyền qua muỗi từ ca bệnh nhập khẩu; và trung bình bốn ca tử vong do sốt rét falciparum. Đa số các bệnh nhập khẩu bị nhiễm bệnh ở vùng nhiệt đới Châu Phi.

Sốt rét truyền từ người sang người qua sự hút máu của muỗi cái anopheles nhiễm bệnh. Sốt rét tự nhiễm (induced malaria) - lây truyền bẩm sinh và lây qua truyền máu - cũng có thể gặp. Ngoài muỗi, không có ổ bệnh động vật nào khác cho sốt rét của người.

Muỗi trở nên nhiễm bệnh khi hút máu chứa các giao tử của ký sinh trùng (giao tử đực và giao tử cái). Sau một thời kỳ phát triển trong muỗi, các thoa trùng (sporozoit) trong tụyến nước bọt được chích vào cơ thể con người khi muỗi hút máu sau đó. Giai đoạn phát triển đầu tiên trong cơ thể người - giai đoạn ngoài hồng cầu - diễn ra trong gan. Trong cả bốn loại sốt rét, các thoa trùng xâm nhiễm các tế bào gan và trưởng thành nên các thể phân liệt (schizont) mô. Tuy nhiên, chỉ trong sốt rét p. vivaxvà p. ovale - nhưng không phải trong sốt rét tự nhiễm do các ký sinh trùng này - một số thoa trùng xâm nhập các tế bào gan để trở thành các thể ngủ không hoạt động, sự hoạt hóa của các thể ngủ sau 6 - 8 tháng gây ra đợt bệnh tiên phát hoặc tái phát. Sau đó, khi các thể phân liệt mô giải phóng từ gan vào máu, chúng xâm nhập các tế bào hồng cầu, nhân lên, và sau 48 giờ (hoặc 72 giờ với p. malarie) làm vỡ hồng cầu, giải phóng ra một loạt ký sinh trùng mới kiểu thể hoa cúc (merozoit).. Trong máu, chu kỳ xâm nhập, nhân lên, và vỡ hồng cầu này có thể lặp lại nhiều lần.

Trong sốt rét p. falciparum và p. malarie nhiễm ký sinh trùng ở gan khỏi tự phát sau chưa đầy 4 tuần; sau đó, sự nhân lên của ký sinh trùng chỉ diễn ra ở các tế bào hồng cầu. Như vậy, 4 tuần sau khi rời khỏi vùng dịch tễ, một chế độ điều trị nhằm loại trừ các ký sinh trùng này khỏi các hồng cầu sẽ chữa khỏi được bệnh. Việc chữa trị sốt rét p. vivaxvà p. ovale, tuy nhiên, đòi hỏi các thuốc loại trừ ký sinh trùng cả từ hồng cầu, cả từ các tế bào gan.

Giai đoạn ủ bệnh sau phơi nhiễm hoặc sau khi dừng hóa chất dự phòng, đối với p. falciparum là khoảng 12 ngày (dao động 9 - 60 ngày); đốì với p. vivax và p. ovale là 14 ngày (dao động: 8 - 27 ngày, đợt sốt đầu tiên đối với một vài chủng ôn đới có thể xuất hiện sau 8 tháng) và với p. malariae là 30 ngày (dao động 16 - 60 ngày). Không được điều trị, sốt rét p. falciparum thường khỏi tự phát sau 6 - 8 tháng nhưng có thể tồn tại tới 1,5 năm; sốt rét p.vivax và p.ovale có thể tồn tại không điều trị tới 5 năm; và nhiễm p. malariae đã từng kéo dài tới 50 năm.

Triệu chứng và dấu hiệu

Các cơn sốt rét đặc trưng diễn ra tuần tự trong vòng 4 - 6 giờ từ rét run (giai đoạn lạnh); sốt (giai đòạn nóng) tới 41°c hoặc cao hơn; và vã mồ hôi mạnh (giai đoạn vã mổ hôi). Các triệu chứng đi kèm có thể bao gồm mệt mỏi, đau đầu, chóng mặt, các triệu chứng tiêu hóa (chán ăn, buồn nôn, ỉa chảy nhẹ, nôn, đau bụng), đau cơ, đau khớp, đau lưng, và ho khan.

Các triệu chứng này có lẽ chủ yếu bắt nguồn tự sự giải phóng yếu tố hoại tứ mô và các cytokin khác trong quá trình sinh sản vô tính của ký sinh trùng.

Ngay từ khi khởi phát hoặc trong quá trình bệnh, các cơn sốt có thể biểu hiện tính chu kỳ cách nhật (tertian) trong sốt rét vivax, oval, hoặc falciparum, hay tính chu kỳ cách hại ngày trong sốt rét malariae.

Lách to thường xuất hiện khi các triệu chứng cấp tính tiếp diễn trong 4 ngày hoặc hơn; gan thường to vừa phải, Bệnh nhân có thể mệt mỏi giữa các đợt sốt nhưng nói chung vẫn khỏe. Sau đợt sốt đầu tiên này, các đợt tái phát thường xuất hiện, đợt này cách đợt kia một giai đoạn tiềm tàng.

Do hay có biến chứng và biến chứng nặng, sốt rét p. falciparum là bệnh nặng nhất, là nguyên nhân gây tử vong chủ yếu, đôi khi chỉ trong vòng 24 giờ. Trong sốt rét falciparum nặng, tỷ lệ hồng cầu nhiễm ký sinh trùng cao hơn 3 - 5%. Bệnh nặng một phần là kết quả của sự cô đọng kết dính đáng kể các hồng cầu nhiễm ký sinh trùng trong các mao mạch và tĩnh mạch sau mao mạch. Các biến chứng bao gồm (1) sốt rét thể não với phù não (đau đầu, rối loạn ý thức, các dấu thần kinh, xuất huyết võng mạc, co giật, sảng, hôn mê); (2) sốt rất cao; (3) thiếu máu tán huyết; (4) phù phổi không do tim; (5) hoại tử ống thận cấp và suy thận, ít khi đi kèm với nước tiểu sẫm màu (sốt tiểu đen); (6) bệnh lý gan cấp, với hoại tử trung tâm thùy và vàng da nặng nhưng không suy gan; (7) hạ đường huyết; (8) hội chứng kiểu suy thượng thận; (9) loạn nhịp tim; (10) các hội chứng tiêu hóa (gồm ỉa chảy tăng tiết và hội chứng lỵ); (11) nhiễm toan lactic và hạ đường huyết; (12) viêm phổi kèm theo; và (13) rối loạn nước và điện giải.

Tiên lượng nặng khi có đồng thời nhiều biến chứng hoặc nếu hơn 20% các hồng cầu nhiễm chứa các ký sinh trùng trưởng thành hoặc hơn 5% bạch cầu đa nhân trung tính chứa sắc tố. Nhiễm khuẩn huyết Gram âm có thể góp phần gây tử vong.

Các rối loạn miễn dịch do nhiễm bệnh mạn tính là lách to vùng nhiệt đới và hội chứng thận hư (hội chứng thận hư chỉ do p. malariae gây ra).

Nhiễm sốt rét tỏ ra không đóng vai trò nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân AIDS.

Dấu hiệu cận lâm sàng

Lam máu giọt đặc và giọt đàn, đã phá hủy hemoglobin và nhuộm Giemsa, là cơ sở của chẩn đoán. Lam giọt đàn, ít nhạy cảm hơn, được sử dụng để phân biệt loại ký sinh trùng sau khi nhiễm ký sinh trùng được xác định qua lam giọt đặc. Do mức độ ký sinh trùng trong máu thay đổi từng giờ - nhất là trong sốt rét P. falciparum, khi ký sinh trùng rất khó thấy - cần xét nghiệm máu 8 giờ một lần trong 3 ngày, trong và giữa các đỉnh sốt. Phương pháp đếm phủ đệm mới được mô tả để phát hiện ký sinh trùng trong máu nhạy cảm hơn giọt đặc chút ít nhưng đắt tiền hơn và đòi hỏi có kính hiển vi huỳnh quang.

Số hồng cầu nhiễm ít khi vượt quá 2% tổng số hồng cầu. Trong cơn sốt, có thể có tăng bạch cầu thoáng qua; giảm bạch cầu xuất hiện sau đó, với tăng tương đối các tế bào đơn nhân lớn. Trong sốt rét falciparum nặng, tỷ lệ hồng cầu nhiễm ký sinh trùng có thể lên tới 30% hoậc hơn; các thể tư dưỡng trưởng thành biến mất (cô đọng trong vi tuần hoàn), các xét nghiệm chức năng gan thường trở nên bất thường, và hoàng đảm tán huyết, giảm tiểu cầu, và thiếu máu nặng có hồng cầu lưới, có thể xuất hiện.

Các xét nghiệm huyết thanh học thường ít được sử dụng trong chẩn đoán các đợt sốt cấp, nhưng một xét nghiệm ELISA cho sốt rét p. falciparum hiện đã có trên thị trường. Kháng thể tồn tại trong 10 năm hoặc lâu hơn; xét nghiệm không phân biệt được nhiễm bệnh hiện tại với quá khứ. Một xét nghiệm que nhúng bắt kháng nguyên nhanh và dễ thực hiện tỏ ra có triển vọng trong chẩn đoán thực địa, với độ đặc hiệu và độ nhạy đạt 90% yà cao hơn cho p. falciparum, nhưng độ nhạy giảm khi tỷ lệ ký sinh trùng trong máu thấp.

Chẩn đoán phân biệt

Sốt rét không biến chứng cần được phân biệt với một loạt các bệnh sốt, lách to, thiếu máu hoặc gan to. Các bệnh thường được xem xét là cúm, nhiễm trùng đường niệu, thương hàn, viêm gan virus, Dengue, Kala Azar, áp xe gan do amip, bệnh do leptospira, và sốt hồi quy. Biến chứng sốt rét có thể giống nhiều bệnh.

Phòng bệnh

Phòng bệnh được dựa trên việc đánh giá nguy cơ phơi nhiễm với bệnh, ngừa muỗi đốt, và hóa dự phòng, cần đưa ra chỉ dẫn về chế độ điều trị nếu các triệu chứng kiểu sốt rét xuất hiện trong khi du lịch. Tất cả những người sẽ bị phơi nhiễm cần được điều trị hóa dự phòng; tuy nhiên, do có các tác dụng phụ tuy hiếm nhưng có thể nghiêm trọng, hóa dự phòng không nên áp dụng khi không có nguy cơ sốt rét. Những người đi du lịch cần được thông báo rằng, dù áp dụng tất cả các biện pháp ngăn ngừa, không biện pháp nào có tác dụng bảo vệ tuyệt đối. Soft hoặc các triệu chứng khác có thể xuất hiện trong sốt rét rất sớm, khoảng 8 ngày (dao động: 8 - 60 ngày) sau phơi nhiễm hoặc ngừng hóa dự phòng; đối với nhiễm p. vivax ở các vùng ôn đới, bệnh có thể xuất hiện muộn, sau 8 - 12 tháng.

Các cơ quan tư vấn vê nguy cơ hóa dự phòng và điều trị

Tư vấn với trung tâm chuyên về sốt rét có thể cần thiết để có được những thông tin cập nhật về nguy cơ sốt rét và dự phòng (theo từng nước) và điều trị.

Nguy cơ phơi nhiễm

Nguy cơ phơi nhiễm với muỗi có thể khó đánh giá do nguy cơ này thay đổi theo khí hậu, mùa mưa, độ cao, mức độ kiểm soát muỗi ở thành thị so với các vùng nông thôn, và liên quan tới việc phơi nhiễm có xảy ra vào thời gian muỗi sốt rét đốt hay không (chủ yếu giữa chiều tốỉ và sáng sớm). Du lịch tới các khu vực thành thị Trung và Nam Mỹ và Đông Nam Á có nguy cơ thấp.

Ngừa muỗi đốt

Khi ra ngoài trời trong khoảng thời gian từ sẩm tối tới mờ sáng (thời gian hút máu chủ yếu của muỗi Anopheles), cần áp dụng các biện pháp bảo vệ: quần áo phải che phủ gần kín cơ thể, và xoa thuốc xua muỗi deet (N, N – diethy l- 3 - methylbenzamid) vào các phần da hở 3 - 4 giờ một lần. Để giảm thiểu nguy cơ nhiễm độc thần kinh không cao do deet, cần bôi cách quãng và chỉ bôi vào vùng da hở và quần áo bên ngoài; tránh dùng thuốc có nồng độ cao (trên 30%); tránh hít phải thuốc và bôi vào mắt, miệng, vết thương hoặc vùng da nhạy cảm; và rửa sạch vùng da bôi thuốc sau khi về nhà. Dạng bào chế Ultrathon có nồng độ deet thấp (33%) với tác dụng bảo vệ kéo dài (12 giờ). Các khu nhà ở tốt nhất cần được trang bị máy điều hòa nhiệt độ hoặc được che chắn bằng lưới chống muỗi: nếu không có lưới chống muỗi cần sử dụng màn vào ban đêm, tốt nhất là màn tẩm permethrin (0,2g/m2) (permonone) 6 tháng một lần. Để diệt muỗi ở các khu nhà ở, cần sử dụng biện pháp phun loại có chứa pyrethrum chống muỗi hoặc dùng bột diệt côn trùng bay hơi dưới dạng viên pyrethroid hay đốt hương pyrethroid chống muỗi.

Quần áo cũng có thể tẩm permethrin (xịt hoặc ngâm), có tác dụng xua muỗi trong vòng vài tuần.

Hướng dẫn điều trị nêu các triệu chứng giống sốt rét xuất hiện trong khi du lịch

Cần ngay lập tức đến khám ở cơ sơ y tế. Người du lịch cần yêu cầu được xét nghiệm lam máu, và nếu lam máu âm tính, cần xét nghiệm lại nhiều lần. Nếu nghi ngờ sốt rét nhưng xét nghiệm lam máu không làm được, cần điều trị sốt rét ngay.

Tự điều trị cấp cứu (điều trị chuẩn bị sẵn): những người có thể bị phơi nhiễm với sốt rét nhưng không thể đến được cơ sơ y tế ngay cần được hướng dẫn mang sẵn thuốc để tự điều trị trong trường hợp sốt hoặc có các triệu chứng kiểu cảm cúm. Tuy nhiên, nhất thiết phải đi khám và theo dõi ở các cơ sử y tế ngay sau đó. cần cho bệnh nhân các chỉ dẫn điều trị dưới dạng viết. Các thuốc được lựa chọn dựa trên khả năng tiếp xúc với loại p. falciparum kháng thuốc: (1) ở những vùng còn nhạy cảm với chloroquin, đối với những người chưa điều trị dự phòng, dùng chloroquin (trong 2 ngày); (2) ở những vùng đã kháng chloroquin nhưng chưa kháng fansindar, dùng fansidar (ba viên, chỉ một lần); ở những vùng đã kháng fansidar, dùng quinin trong 3 - 7 ngày cộng với tetracyclin trong 7 ngày (7 ngày quinin gây độc ở một số bệnh nhân). Meíloquin và halofantrin không nên sử dụng do có khả năng gây độc nặng.

Các thuốc sử dụng trong dự phòng và điều trị

Phân loại thuốc

Theo nhóm hóa học, một số thuốc chống sốt rét chính gồm nhóm 4 - aminùqiiinolin: chloroquin, hydroxychloroquin, amodiaquin; nhóm diaminopyrimidin: pyrimethamin, trimethoprim; nhóm biguanid: proguanil (chlorguanid, chlorproguanil); nhóm 8 - amino quinolin: primaquin; nhóm alkaloid cinchona: quinin, quinidin; nhóm Sulfonamid: sulfadoxin, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol; nhóm sulfon: dapson; nhóm 4 – quinolin - carbiholamim mefloquin; và nhóm kháng sinh: tetracyclin, doxycyclin, clindamycin; và các thuốc khác: halofantrin, và artemisinin (quinghaosu) và các dẫn xuất artemisinin.

Pyrimethamin và proquanil được biết đến như các chất kháng folat, do các hợp chất này ức chế men dihydrofolat reductase của ký sinh trùng. Các phối hợp thuốc dùng để điều trị sốt rét p. falciparum kháng chloroquin bao gồm fansidar (pyrimethamin cộng với sulfadoxin) và maloprim (pyrimethamin cộng với dapson).

Các thuốc sốt rét có hiệu quả khác nhau đối với các loại ký sinh trùng khác nhau và các giai đoạn khác nhau trong vòng đời của ký sinh trùng. Các thuốc tác dụng trong gan lên các thể phân liệt phát triển ngoài hồng cầu hoặc các thể ngư tiềm ẩn được gọi là các thuốc diệt thể phân liệt trong mô (primaquin). Các thuốc tác dụng lên các thể phân liệt trong máu là các thuốc diệt thể phân liệt trong máu hoặc các thuốc ức chế (như chloroquin, amodiaquin, proguanil, pyrimethamin, mefloquin, quinin, quinidin, halofantriu, và quinghaosu củng các dẫn xuất). Các thuốc diệt giao bào là các thuốc ngăn nhiễm bệnh ở muỗi bằng cách phá hủy các giao bào trong máu (như primaquin đối với p. falciparum và chloroquin đối với p. vivax, p. malariae, và p. ovale). Các thuốc diệt bào tử là các thuốc làm cho các giao bào mất khả năng gây nhiễm cho muỗi (như pyrimethamin, proguanil).

Không có thuốc nào ngăn chặn được bệnh (tức là không phải thuốc phòng ngừa căn nguyên thực sự). Tuy nhiên, proguanil và chlorproguanil và các kháng sinh và primaquin ở mức độ nhất định ngăn ngừa quá trình trưởng thành của p. falciparum và p. vivax trong giai đoạn phát triển sớm trong gan. Các thuốc diệt schizont trong máu phá hủy các ký sinh trùng tuần hoàn và vì vậy, ngăn ngừa các cơn sốt (dự phòng ức chế) và được sử dụng hàng tuần trong 4 tuần sau khi ra khỏi vùng dịch tễ, dẫn đến việc loại trừ nhiễm P. Fralciparum và P. malariae. Chỉ có primaquin phá hủy các thể ngủ của p. vivax và p. ovale và khi dùng cùng với một thuốc diệt schizont trong máu, có tác dụng ngăn ngừa tái phát do nhiễm các ký sinh trùng này và như vậy dẫn đển khỏi hoàn toàn (dự phòng cuối cùng).

Sự kháng thuốc của ký sinh trùng

Tính kháng thuốc của p. falciparum

Các chủng p. falciparum kháng chloroquỉn đã được xác định hoặc có thể có mặt ở tất cả các vùng sốt rét, trừ Haiti, cộng hòa Dominic, các vùng hẻo lánh của Mexico, Trung Mỹ, Bắc và Tây kênh đào Panama, Bắc Phi, và phần lớn Trung Đông (tuy nhiên có kháng ở Oman, Yemen và Iran), ở những vùng kháng thuốc, một vài chủng p. falciparum chỉ kháng một phần với thuốc, biểu hiện bằng sự giảm tạm thời các triệu chứng, giảm hoặc mất hẳn trong một thời gian ngắn các ký sinh trùng thể tự dưỡng trong máu, nối tiếp bằng sự xuâb hiện trở lại của cả triệu chứng và ký sinh trùng máu sau vài ngày tới vài tuần.

Tính kháng với pyrimethamin - sulfadoxin (Fansidar) hiện diện ở mức độ cao tại Ấn Độ, tiểu lục địa Ấn Độ, và một số vùng thuộc lưu vực sống Amazon. Tính kháng cũng có ở một số nơi thuộc Châu Phi dưới Sahara, Bangladesh, và Châu Đại Dương khiến việc sử dụng Fansidar trở nên đáng bàn cãi. Không có sự kháng chéo giữa Fansidar và các thuốc chống sốt rét khác.

Kháng pyrimethanin hoặc proguanil khi sử dụng đơn độc phổ biến ở hầu hết các vùng dịch tễ, nhưng mức độ và phân bổ còn chưa được biết chính xác.

Mefloquin - kháng mefloquin lẻ tẻ hoặc ở mức độ thấp đã được thông báo từ Đông Nam Á và Nam Á, một số vùng thuộc Châu Phi, Nam Mỹ, Trung Đông, và Châu Đại Dương. Dọc biên giới Thái- Myanmar và Thái- Campuchia, tuy vậy, tỷ lệ kháng có thể lên tới 30 - 60%.

Quinỉn và quinidin - mặc dù hiếm, các mức độ giảm đáp ứng khác nhau đã được thông báo ở Đông Nam Á và Châu Đại Dương, nhiều hơn ở Châu Phi dưới Sahara và Brazil.

Halofantrin - mức độ kháng cao đã được thông báo ở Đông Thái Lan. Các chủng kháng halofantrin thường kháng đồng thời với meíloquin.

Tính kháng của p. vivax

Các thuốc kháng folat - tính kháng của các thể schizont trong máu của p. vivax với pyrimethamin và proguanil, bao gồm các thuốc chứa pyrimethamin như fansidar và maloprim, đã được thông báo ở nhiều vùng trên thế giới, đặc biệt là Đông Nam Á.

Primaquin - kháng một phần của các schizont trong gan của một số chủng p. vivax ở một số vùng Đông Nam Á (tỷ lệ thất bại 17% ở Thái Lan), Papua New Guinea (30%), lưu vực sống Amazon, Trung Mỹ và Somalia (43% trong quân nhân Mỹ) có thể đòi hỏi liều cao hơn để điều trị khỏi (30 mg gốc base mỗi ngày trong 14 ngày).

Chloroquin - các thông báo gần đây từ Indonesia (Irian Jaya, Sumatra) và Papua New Guinea cho thấy mức độ đề kháng cao với chloroquin của các schizont p. vivax.

Sự giảm nhạy cảm có thể cũng xuất hiện ở các đảo Solomon, Myanmar, Ấn Độ, Brazil, và Columbia. Meloquin tỏ ra có hiệu quả trong dự phòng và điều trị p. vivax ở những vùng này. Quinin cộng doxycyclin cũng có thể được sử dụng trong điều trị.

P. ovale và P. malariae

Các loại ký sinh trùng này chưa chứng tỏ tính kháng thuốc.