Viêm gan mãn tính

Viêm gan mạn tính được định nghĩa lạ phản ứng viêm mạn tính của gan trong thời gian trộn 3- 6 tháng với mức aminotransferase trong huyết thanh bất thường và những dấu hiệu mô bệnh học đặc trưng. Những nguyên nhân của viêm gan mạn tính bao gồm HBV, HCV, HDV, viêm gan tự miễn, viêm gan mạn tính liên quan với một số thuốc (bao gồm methyldopa và isoniazid), bệnh Wilson, và thiếu hụt (α1 antiprotease (α1 - antitrypsin). Theo kinh điển thì viêm gan mạn tính được phân loại về mặt mô học thành viêm gan dai dẳng mạn tính và viêm gan hoạt động mạn tính. Tuy nhiên, với sự cải thiện của phương pháp miễn dịch đánh dấu và huyết thanh học thì sự phân loại chính xác hơn được đưa ra dựa trên bệnh nguyên; mức độ viêm tĩnh mạch cửa, quanh tĩnh mạch cửa và thùy gan (tối thiểu, nhẹ, vừa phải hoặc nặng); và giai đoạn của xơ hóa (không có, nhẹ, vừa phải, nặng và xơ gan).

Các biểu hiện lâm sàng và chẩn đoán

Viêm gan tự miễn

Nhìn chung đây là bệnh của phụ nữ trẻ nhưng có thể gặp ở hai giới và ở bất kỳ độ tuổi nào. Người bị bệnh thường dương tính với HLA- B8 và- DR3 hoặc ở những bệnh nhân nhiều tuổi hơn là với HLA- DR4. Bệnh khởi phát thường âm thầm, nhưng khoảng 25% các trường hợp có xuất hiện đợt viêm gan cấp và một số trường hợp là tiếp sau bệnh do virus như viêm gan A, nhiễm Epstein- Barr, sởi hoặc ngộ độc thuốc hay chất độc như nitroturantoin. Bilirubin huyết thanh thường tăng, nhưng 20% bệnh nhân không có hoàng đảm. Ở những trường hợp kinh điển thì bệnh được phát hiện ở người phụ nữ trẻ có vẻ khỏe mạnh, có nhiều nơvi hình nhện, vân khía ở da, trứng cá, rậm lông và gan to; có thể bị vô kinh. Các biểu hiện ngoài gan bao gồm viêm khớp, hội chứng Sjogren, viêm tuyến giáp, viêm thận và thiếu máu huyết tán có phản ứng Coomb dương tính. Trong viêm gan tự miễn kinh điển (typ I), kháng thể kháng nhân (antinuclear antibody- ANA) hoặc kháng cơ trơn (một hoặc cả hai) được phát hiện trong huyết thanh. Mức gamma globulin huyết thanh tăng một cách điển hình (tới 5- 6g/dl). Ở những bệnh nhân có mức gamma globulin cao, thử nghiệm miễn dịch enzym tìm kháng thể kháng HCV có thể dương tính giả. Typ II, hiếm khi gặp ở Mỹ nhưng phổ biến hơn ở châu Âu, được đặc trưng bằng kháng thể kháng vi tiểu thể gan- thận (Antibody to liver kidney microsome - kháng LKM1) mà không có kháng thể kháng cơ trơn hoặc ANA.

Viêm gan B mạn tính

Viêm gan B mạn tính chủ yếu gặp ở nam giới. Bệnh có thể được nhận biết như là tiếp diễn của viêm gan cấp tính hoặc có thể được chẩn đoán dựa trên đánh giá có tăng mức aminotrasferase dai dẳng. Có gần 400 triệu người trên thế giới và 1,25 triệu người Mỹ bị nhiễm HBV mạn tính.

Trong giai đoạn đầu tiên của bệnh, HBeAg và DNA HBV xuất hiện trong huyết thanh là chỉ điểm của sự nhân đôi virus hoạt động. Mức thấp của IgM kháng HBc cũng có ở khoảng 70%. Ở một số bệnh nhân, sự cải thiện về mặt lâm sàng và sinh hóa xảy ra đồng thời với sự mất đi của HBeAg và DNA HBV trong huyết thanh, sự xuất hiện của kháng HBe yà sự tích hợp của hệ gen HBV vào hệ gen vật chủ ở những tế bào gan bị nhiễm virus. Những bệnh nhân này vẫn tăng nguy cơ phát triển xơ gan và carcinoma tế bào gan. Như đã đưa ra ở trên, nhiễm HBV đột biến tiền lõi hoặc đột biến tự phát của vùng tiền lõi của bộ gen HBV trong quá trình của viêm gan mạn tính do typ HBV hoang dại có thể dẫn đến viêm gan mạn tính nghiêm trọng với diễn tiến nhanh đến xơ gan, đặc biệt khi có những đột biện thêm vào ở gen lõi của HBV.

Tác nhân delta trong viêm gan B

Nhiễm delta cấp tính chồng lên nhiễm HBV mạn tính có thể dẫn đến viêm gan mạn tính nặng, và có thể diễn tiến nhanh đến xơ gan và tử vong. Chẩn đoán dựa trên sự phát hiện kháng HDV trong huyết thanh.

Viêm gan C mạn tính

Ít nhất 80% bệnh nhân viêm gan C cấp tính tiến triển thành viêm gan C mạn tính. Thể này không thể phấn biệt về mặt lâm sàng với viêm gan mạn tính do những nguyên nhân khác và có thể là phổ biến nhất. Chẩn đoán được xác định bằng sự phát hiện kháng HCV qua thử nghiệm miễn dịch enzym (Enzyme immunoasay- EIA). Trong những trường hợp hiếm, nghi ngờ là viêm gan C mạn tính nhưng EIA âm tính thì chẩn đoán có thể phải dựa vào RIBA dương tính hoặc sự xuất hiện RNA của HCV trong huyết thanh qua phản ứng chuỗi polymerase. Diễn tiến đến xơ gan sẽ xảy ra ở khoảng 20% số bệnh nhân sau 20 năm với tăng nguy cơ ở nam giới, những bệnh nhân nhiễm HCV sau tuổi 40 và những người uống trên 50g cồn/ngày.

Điều trị

Hoạt động nên được điều chỉnh theo các triệu chứng của bệnh nhân nhưng nghỉ ngơi tuyệt đối tại giường là không cần thiết. Chế độ ăn cần phải cân bằng, không có những hạn chế đặc hiệu ngoài muối hoặc hạn chế protein đựợc chỉ định khi có quá tải dịch hoặc bệnh não.

Ớ những bệnh nhân viêm gan tự miễn, prednison dùng cùng với azathioprin hoặc không được cho là cải thiện các triệu chứng, làm giảm bilirubin, aminotransferase, gamma globulin huyết thanh và làm giảm viêm gan. Những bệnh nhân có triệu chứng với mức aminotrasferase huyết thanh tăng gấp 10 lần (hoặc 5 lần nếu các globulin huyết thanh tăng ít nhất 2 lần) là thích hợp cho điều trị, và những bệnh nhân với mức enzym tăng vừa phải có thể được cân nhắc điều trị tùy thuộc vào bệnh cảnh lâm sàng. Tỷ lệ tử vong ở những bệnh nhân viêm gan tự miễn nặng được điều trị bằng các corticosteroid giảm rõ rệt.

Prednison hoặc thuốc tương đương được dùng ban đầu ở liều 30mg uống/ngày với azathioprin hoặc mercaptopurin 50 mg uống/ngày thì nhìn chung là dung nạp tốt và cho phép dùng những liều corticosteroid thấp hơn. Tuy nhiên, cẩn phải theo dõi công thức máu toàn phần hàng tuần trong 8 tuần đầu điều trị và sau đó theo dõi hàng tháng bởi vì sẽ có nguy cơ thấp dẫn đến suy tủy xương. Liều của prednison được giảm từ 30 mg/ngày sau 1 tuần xuống 20mg/ngày và giảm tiếp sau 2 hoặc 3 tuần xuống còn 15mg/ngày. Cuối cùng, liều duy trì là 10mg/ngày. Trong khi sự cải thiện các triệu chứng lâm sàng thường nhanh thì sự cải thiện về mặt sinh hóa lại từ từ hơn với mức aminotransíerase huyết thanh bình thường hóa sau 6- 12 tháng ở nhiều trường hợp. Hồi phục về mặt mô học của viêm có thể phải mất tới 18- 24 tháng và đây cũng là thời gian cần sinh thiết gan lại. Mức aminotransferase không trở về bình thường luôn đoán trước sự không hồi phục về mặt mô học.

Tỷ lệ đáp ứng với trị liệu bằng prednison và azathioprin là 80- 90%. Tuy nhiêu, xơ gan không hồi phục khi điều trị và có thể phát triển sau khi lui bệnh về mặt sinh hóa và mô học (không còn viêm). Một khi bệnh đã thuyên giảm, có thể ngừng trị liệu nhưng tỷ lệ tái phát sau đó là 50- 90%. Những đợt tái phát có thể được điều trị lại như đợt đầu với tỷ lệ thuyên giảm là 80- 90%. Sau khi điều trị thành công đợt tái phát, bệnh nhân có thể được duy trì dùng azathioprin vô hạn định ở liều 2mg/kg và liều thấp nhất prednison là cần thiết để duy trì mức aminotransferase gần mức bình thường nhất có thể. Nếu không đáp ứng với prednison và azathioprin có thể được cân nhắc thử dùng cyclosporin.

Những bệnh nhân viêm gan B mạn tính và virus sao chép tích cực (HBeAg và DNA HBV trong huyết thanh, tăng mức aminotransferase) có thể được điều trị bằng interferon người tái tổ hợp alfa- 2b ở liều 5 triệu đơn vị/ngày hoặc 10 triệu đom vị X 3 lần/tuần tiêm trong cơ trong 4 tháng. Khoảng 40% bệnh nhân được điều trị sẽ đáp ứng với sự bình thường hóa của mức aminotransferase, sự biến mất của HBeAg và DNA HBV trong huyết thanh, sự xuất hiện của kháng HBe và tỷ lệ sống sót được cải thiện. Sự đáp ứng thường gặp nhất ở những bệnh nhân có mức DNA HBV dưới 200 pg/ml và mức aminotransferase cao. Hơn nữa, trên 60% những bệnh nhân đáp ứng này cuối cùng có thể không còn HBsAg trong huyết thanh và gan, xuất hiện kháng HBs trong huyết thanh và vì vậy mà được coi là điều trị khỏi. Tái phát là ít gặp ở những bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn. Những chất tương tự nucleosid như lamivudin và famciclovir được dùng đường uống cho thấy có nhiều hứa hẹn trong điều trị viêm gan B mạn tính và dung nạp tốt, thậm chí ở những bệnh nhân xơ gan mất bù, mặc dù sự kháng của virus với lamivudin đã được ghi nhận. Interferon tái tổ hợp alfa-2a (9 triệu đơn vị x 3 lần/ tuần, dùng trong 48 tuần) có thể đưa đến sự bình thường hóa mức aminotransferase huyết thanh, cải thiện về mặt mô học, loại trừ RNA HDV khỏi huyết thanh ở 50% bệnh nhân bị viêm gan D mạn tính, nhưng tái phát là thường gặp sau khi ngừng điều trị.

Ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính, interferon người tái tổ hợp alfa- 2b hoặc alfa-nl liều 3 triệu đơn vị x 3 lần một tuần, dùng trong 2 tuần và interferon “liên ứng” (interferon tái tổ hợp, tổng hợp được bằng cách chuyển amino acid phổ biến nhất ở từng vị trí của một vài dưới nhóm interferon alfa) vói liều dùng 9mg x 3 lần trong tuần đã cho thấy có sự cải thiện về mặt sinh hóa, virus học và mô học (ALT trở về bình thường, không còn RNA HCV trong huyết thanh ) ở 50% bệnh nhân. Hầu hết thử nghiệm được tiến hành với interferon alfa- 2b. Những yếu tố tiên đoán tăng cơ hội đáp ứng với trị liệu bao gồm không có xơ gan trên sinh thiết, mức RNA HCV huyết thanh thấp, và có thể bị nhiễm bởi những kiểu gen của HCV hơn là la và lb. Sau ngừng thuốc 24 tuần chi 30- 50% những người đáp ứng với điều trị là vẫn còn duy trì sự cải thiện. Điều trị kéo dài hơn (như trong 12 đến 18 tháng) được chỉ ra làm tăng thời gian lui bệnh và hiện nay đang được khuyến khích. Sử dụng liều lớn hơn interteron alfa- 2b (như 6 triệu đơn vị, dụng 3 lần trong một tuần) làm tăng độ độc tính và không làm tăng tỷ lệ đáp ứng. Ngoài thuốc giống nucleosid, thử nghiệm ribavirin có thể dẫn đến tỷ lệ đáp ứng cao hơn nhưng chỉ nên xem xét trong phạm vi của thử nghiệm có đối chứng. Interíềron alfa có thể có lợi trong điều trị cryoglobulin huyết đi kèm với viêm gan C mạn tính, Mặt khác, đáp ứng duy trì với interferon là không xảy ra ở những bệnh nhân viêm gan C mạn tính và mức aminotrans- íerase huyết thanh bình thường (người mang virus kéo dài). Điều trị bằng interferon alfa là đắt và các tác dụng phụ bao gồm các triệu chứng giống cúm gặp hầu như ở tất cả các bệnh nhân; các tác dụng phụ nguy hiểm hơn như các triệu chứng tâm thần (kích thích, trầm cảm), rốì loạn chức năng tuyến giáp, suy tủy xương, là ít gặp... Chống chỉ định dùng interferon cho những bệnh nhân xơ gan mất bù, giảm tế bào máu một cách sâu sắc, bệnh tâm thần và các bệnh tự miễn.

Tiên lượng

Diễn biến của viêm gan mạn tính có thể thay đổi và không thể đoán trước được. Viêm gan tự miễn không điều trị có tỷ lệ tử vong trong vòng 5 năm là 50% nhưng tỷ lệ này sẽ giảm đi rõ rệt khi điều trị. Di chứng của viêm gan mạn tính sau viêm gan B bao gồm xơ gan, suy gan va carcinoma tế bào gan. Có tới 40- 50% bệnh nhân viêm gan B mạn tính và xơ gan chết trong vòng 5 năm sau khởi phát các triệu chứng, mặc dù mô hình tiên đoán gợi ý rằng trị liệu bằng interferon cải thiện tiên lượng ở những bệnh nhân có đáp ứng. Viêm gan C mạn tính là không triệu chứng, thường là bệnh tiềm lâm sàng và có thể dẫn tới xơ gan và carcinoma tế bào gan sau hàng chục năm. Trong một nghiên cứu, tỷ lệ tử vong do viêm gan C liên quan đến truyền máu là không khác biệt với viêm gan C ở nhóm đối chứng phù hợp tuổi. Tuy nhiên, tử vong do xơ gan và carcinoma tế bào gan do viêm gan C tăng gấp 3 lần trong 10- 20 năm. số liệu sơ bộ gợi ý rằng điều trị bằng interferon có tác dụng khả quan trên tỷ lệ sống sót và hiệu quả này rất có giá trị.