Các thể bệnh Thalassemia

Những yếu tố cần thiết cho chẩn đoán

Hồng cầu nhỏ không tỉ lệ với mức độ thiếu máu.

Có tiền sử gia đình bị bệnh hay tiền sử cá nhân bị thiếu máu hồng cầu nhỏ.

Hồng cầu bất thường thể hồng cầu nhỏ, tế bào gai và tế bào đích.

Trong β thalassemia , tăng tỉ lệ HbA₂ háy HbF.

Nhận định chung

Thalassemia là những rối loạn di truyền đặc trưng bởi giảm tổng hợp các chuỗi globin (alfa hay beta). Tổng hợp chuỗi globin giảm gây giảm tổng hợp Hb và do đó tạo ra thiếu máu giảm sinh, những thalassemia có thể dược coi như những thiếu máu huyết tán và những thiếu máu liên quan đến Hb bất thường vì tất cả các yếu tố này đều co thể có một vai trò nhất định.

Hb của người trưởng thành bình thường chủ yếu là HbA chiếm khoảng 98% Hb lưu hành. HbA có cấu trúc 1 chuỗi tứ phần gồm 2 chuỗi alpha và 2 chuỗi beta, và có thể được biểu thị α₂β₂ - Hai bản sao của gen globin α khu trú tại nhiễm sắc thể 16 và không có thay thế cho globin α trong việc tạo thành Hb. Gen globin β khu trú tại nhiễm sắc thể 11 liền kề với các gen ghi mã những chuỗi globin giống β, delta và gamma, chuỗi tứ phần của α₂ δ₂ tạo thành HbA₂, bình thường chiếm 1 - 2% Hb người trưởng thành. Chuỗi tứ phần α₂ γ₂ tạo thành HbF là một Hb chủ yếu của đời sống thai nhi nhưng vẫn chiếm dưới 1% Hb của ngưbi trưởng thành bình thường.

Alpha thalassemia chủ yếu là do tổn thương gen trực tiếp gây giảm thiểu tổng hợp chuỗi α globin (bảng). Vì tất cả Hb trưởng thành đều chứa α, alpha thalassemia không thay đổi về sự phân bố phần trăm của những HbA, A₂ và F. Trong những thể nặng của alpha thalassemia , tăng quá mức chuỗi β có thể tạo thành một chuỗi tứ phần β₄ được gọi là HbH. HbH có ái tính oxy cao và cung cấp oxy cho các tổ chức bị kém đi. Hb này cũng không bền vững và là đối tượng của hiện tựợng biến chất oxy hóa dưới những điều kiện nhiễm khuẩn hay khi dùng các loai thụốc oxy hóa (sulíbnamid v. v.).

Bảng. Các hộỉ chứng alpha thalassemia

Bảng. Các hội chứng beta thalassemia

Beta thalassemia thường gây ra bởi những đột biến điểm nhiều hơn là những khuyết đoạn nhiễm sắc thể rộng. Sự đột biến này dẫn đến hậu quả là chuỗi tận cùng sớm và rắc rối về phiên mã ARN và sau cùng dẫn đến giảm thiếu hoặc không có sự tổng hợp chuỗi β globin. Những thiếu sót phân tử dẫn đến bệnh thalassemia là rất nhiều và không đồng nhất. Thiếu sót dẫn đến biểu thị chuối globin được gọi là β°, trong khi thiếu sót gây giảm tổng hợp gọi là β⁺. Quá trình tổng hợp chuỗi β globin bị giảm trong bệnh β thalassemia dẫn đến tăng tương đối tỉ lệ phần trăm của huyết sắc tố A₂ và huyết sắc tố F so với huyết sắc tố A, như những globin giống β ( hay δ) thay thế cho những chuỗi β bị thiếu. Trong khi những chuỗi β bị giảm sút, những chuỗi α quá mức bình thường không bền vững và kết tủa dẫn đến tổn hại màng hồng cầu. Sự tổn hại này gây huyết tán trong tủy mạnh mẽ (phá hủy các tế bào dòng hồng cầu đang phát triển ở trong tủy xương) cũng như huyết tán ở máu ngoại biên. Tủy xương trở nên tăng sinh rõ rệt dẫn đến thiếu máu nặng và quá trình tạo hồng cầu không hiệu quả do sự hủy hoại các tế bào dòng hồng cầu đang phát triển. Hiện tượng bành trướng mạnh của các phân tử dòng hồng cầu này trong tủy xương gây nên những biến dạng xương, loãng xương và gẫy xương bệnh lí.

Triệu chứng và dấu hiệu

Hội chứng α thalassemia thường gặp trước hết ở những người từ Đông Nam chẩu Ấ, Trung Quốc ít gặp hơn ở những người da đen bình thường, người trưởng thành có 4 mẫu chuỗi α globin. Khi gen của 3 chuỗi α globin có mặt, bệnh nhân bình thường về phương diện huyết học và được gọi là người lành mang bệnh. Khi gen của hai chuỗi có mặt, bệnh nhân được gọi là có biểu hiện α thalassemia, đây là thalassemia thể nhẹ. Những bệnh nhân bình thường về phương diện lâm sàng sẽ có triển vọng cuộc sống bình thường và một trạng thái tốt. Họ có thiếu máu hồng cầu nhỏ rất nhẹ. Khi chỉ có một chuỗi α globin, bệnh nhân sẽ bị bệnh hemoglobin H. Đây là thiếu máu huyết tán mạn tính với mức độ nặng khác nhau (bệnh thalassemia nhẹ hoậc trung bình). Thăm khám lâm sàng thấy xanh xao và lách to. Mặc dù cá nhân mắc bệnh thường không cần truyền máu, họ có thể phải truyền trong giai đoạn huyết tán tăng mạnh do nhiễm khuẩn hay các stress khác gây ra. Khi cả 4 gen α globin bị thiếu, thai mắc bệnh sẽ bị chết do phù thai nhi.

Beta thalassemia gây bệnh ở những người gốc Địa Trung Hải (Italia, Thổ Nhĩ Kỳ) và ít gặp hơn ở người Trung Hoa, những người châu Á khác và người da đen. Bệnh nhân đồng hợp tử của beta thalassemia có hội chứng bệnh thalassemia rõ rệt. Trẻ em mắc bệnh bình thường lúc mới sinh nhưng trong năm đầu của đời sống phát triển thiếu máu nặng đòi hỏi phải truyền mấu. Những dấu hiệu của thalassemia điển hình phát triển sau 6 tháng tuổi vì đây là thời gian khi tổng hợp hemoglobin chuyển từ HbF sang HbA. Nhiều vấn đề lâm sàng nảy sinh bao gồm kém phát triển, biến dạng xương (cấu trúc mặt bất thường, gẫy xưởng bệnh lí), gan lách to và vàng da. Diễn biến lâm sàng đã thay đổi một cách có ý nghĩa do truyền máu. Trẻ bị thalassemia nặng có thể lớn lên bình thường cho đến tuổi dậy thì sẽ bị thiểu năng sinh dục, chậm lớn và những hậu quả lâm sàng thừa sắt từ những năm truyền máu trước đó. Thừa sắt do truyền máu (nhiễm hemosiderin) gây bệnh tim, gan to tiến triển và nhiều rối loạn chức năng tuyến nội tiết. Chết do suy tim thường xảy ra ở tuổi 20 - 30.

Bệnh nhân đồng hợp tử của thể nhẹ β thalassemia (cho phép tổng hợp gen globin ở mức cao hơn) có thể có hội chứng của bệnh thalassemia trung bình. Những bệnh nhân này có thiếu máu huyết tán mạn tính nhưng thường không cần truyền máu trừ khi có những stress. Những bệnh nhân này bị thừa sắt vì tăng hấp thu sắt và vì truyền máu định kì. Họ sống được đến tuổi trưởng thành nhưng có gan lách to và biến dạng xương.

Bệnh nhân dị hợp tử của β thalassemia bị bệnh thalassemia nhẹ. Những người này có thiếu máu hồng cầu nhỏ nhẹ không có ý nghĩa lâm sàng.

Có thể chẩn đoán trước sinh đối với những cặp vợ chồng có nguy cơ sinh ra một đứa trẻ có một trong những hội chứng thalassemia nặng. Những cặp vợ chồng người châu Á có họ hàng của cả hai bên có biểu hiện bệnh α thalassemia có nguy cơ sinh ra một đứa trẻ phù thai nhi. Dân cư vùng Địa Trung Hải (và ít gặp hơn ở người Trung Hoa hay người da đen) có hai cha mẹ dị hợp tử β thalassemia có nguy có sinh ra trẻ đồng hợp tử. Tư vấn di truyền và chẩn đoán trước sinh là cần thiết.

Xét nghiệm cận lâm sàng

Biểu hiện α thalassemia

Bệnh nhân có hai gen α globin bị thiếu máu nhẹ với hematocrit ở khoảng 28 - 40%. MCV thường thấp rõ rệt (60 - 75 fL) mặc dù thiếu máu nhẹ và số lượng hồng cầu thường là bình thường. Kính phết máu ngoại biên cho thấy những bất thường nhẹ, gồm có hồng cầu nhỏ, nhược sắc. Đôi khi có hồng cầu hình bia và hồng cầu hỉnh gai. Số lượng hòng cầu lưới và các thông số của sắt bình thường. Điện di huyết sắc tố cho thấy không tăng tỉ lệ phần trăm các HbA₂ hay HbF. Chẩn đoán phụ thuộc trên bản đồ gen huyết sắc tố cho thấy một số gen α globin bị giảm, nhưng phương tiện này là không cần thiết cho chẩn đoán lâm sàng.

Bệnh HbH

Những bệnh nhân này có thiếu máu huyết tán nặng ở mức độ khác nhau với hematocrit ở khoảng giữa 22% và 32%. MCV giảm rõ rệt (60 - 70 fL). Kính phết máu ngoại biên bất thường rõ rệt với hồng cầu nhược sắc, nhỏ, hồng cầu bia, và hồng cầu biến dạng. Số lượng hòng cầu lưới tăng. Điện di huyết sắc tố thấy một Hb di chuyển nhanh (HbH) chiếm 10 - 40% Hb. Kính phết máu ngoại biên có thể được nhuộm bằng các thuốc nhuộm sống cho thấy có HbH.

Bệnh β thalassemia nhẹ

Giống như những bệnh nhân bị biểu hiện α thalassemia, những bệnh nhân này có thiếu máu nhẹ với hematocrit 28 - 40%. Trị giá MCV 55 - 70 fL và số lượng hồng cầu thường là bình thường. Kính phết máu ngoại biên thường bất thường nhẹ với hồng cầu nhỏ, nhược sắc và các hồng cầu hình bia. Trái với α thalassemia có thể thấy các dạng ái kiềm có hạt. Số lượng hồng cầu lưới có thể bình thường hoặc tăng nhẹ. Điện di huyết sắc tố (dùng kĩ thuật định lượng) có thể thấy tăng HbA lên 4 - 8% và đôi khi tăng HbF lên 1 - 5%,

Bệnh β thalassemia nặng

β thalassemia nặng, gây thiếu máu nặng đe doạ tính mạng và nếu không truyền máu hematocrit có thể xuống dưới 10%. Kính phết máu ngoại biên rất kì lạ với hồng cầu biến dạng, hông cầu nhược sắc, nhỏ và hồng cầu hình bia, dạng ái kiềm có hạt và các hồng cầu có nhân. HbA rất ít hoặc không có. Có những số lượng khác nhau của HbA₂ và hemoglobin có nhiều HbF.

Chẩn đoán phân biệt

Cần phân biệt các thể nhẹ của thalassemia với thiếu sắt. So sánh với thiếu máu thiếu sắt, bệnh nhân bị thalassemia có MCV thấp hơn, số lượng hồng cầu bình thường hơn và kính phết máu ngoại vi bất thường hơn so với mức thiếu máu nhẹ. Các thông sô về sắt là bình thường. Chẩn đoán β thalassemia được chỉ rõ bằng cách chứng minh trị giá HbA₂ tăng cao (hoặc ít gặp hơn tăng HbF) trong khi chẩn đoán α thalassemia bằng cách loại trừ. Những thể thalassemia nặng có thể bị lầm với những bệnh lí huyết sắc tố khác. Chẩn đoán sẽ phải dựa vào điện di huyết sắc tố.

Điều trị

Bệnh nhân bị thalassemia nhẹ (biểu hiện α thalassemia hay β thalassemia nhẹ) bình thường về phương diện lâm sàng và không cần điều trị. Bệnh nhân có các hồng cầu nhỏ phải được khẳng định chắc chắn không phải do bị thiếu sắt và cho dùng thêm sắt là không phù hợp. Bệnh nhân bị bệnh HbH cần dùng thêm folat và tránh các thuốc có sắt và các thuốc oxy hóa cũng như các sulfonamid. Đôi khi vẫn cần phải truyền máu. Khi có thai hoặc những thời kì bị stress, bệnh nhân bị thalassemia nặng phải được duy trì truyền máu đều đặn và được nhận thêm folat, cắt lách đôi khi cần thiết. Khi cường lách cần phải tăng truyền máu rõ rệt. Deteroxamin thường quy dùng như một chất vận chuyển sắt để tránh hoặc làm chậm nhiễm hemosiderin. Các chất vận chuyển sắt uống hiện nay đang trải qua nghiên cứu và có thể có tác động lớn.

Ghép tủy khác gen cùng loài đã được đưa vào điều trị β thalassemia nặng. Các trẻ em chưa bị thừa quá mức sắt và nhiễm độc cơ quan mạn tính có kết quả tốt và thời gian sống thêm dài là hơn 80% các trường hợp.