Bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính

Những yếu tố cần thiết cho chẩn đoán

Số lượng bạch cầu tăng rõ rệt.

Dòng tủy chuyển trái rõ rệt với tỉ lệ thấp tiền tủy bào và nguyên bào.

Có nhiễm sắc thể Philadelphia.

Nhận định chung

Bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính là một rối loạn tăng sinh tủy xương đặc trưng bởi sự tăng qúa mức các tế bào dòng tủy. Các tế bào dòng tủy này vẫn giữ được khả năng biệt hóa và chức năng tủy xương bình thường vẫn giữ được trong thời gian đầu. Bệnh thường ổn định hàng năm và sau đó chuyển thành một bệnh ác tính rõ rệt hơn nhiều.

Bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính thường có một bất thường về nhiễm sắc thể đặc hiệu: nhiễm sắc thể Philadelphia và là bệnh đầu tiên phối hợp với một bất thường karyrotyp đặc biệt. Nhiễm sác thể Philadelphia hiện nay được coi như một sự chuyển đổi vị trí qua lại giữa những cánh tay dài của nhiễm sắc thể số 9 và 22. Đoạn dài của 22q được chuyển đến 9q và mảnh ngắn hơn của 9q đến 22q. Sự chuyển đổi vị trí này được coi như là có ý nghĩa bệnh sinh dựa trên bằng chứng mới đây là hoạt tính gây ung thư xuất hiện. Đoạn 9q bị chuyển đổi vị trí có chứa abl, một chất tiền ung thư tương tự như tế bào của virus gây bệnh bạch cầu của chuột Ableson. Gen abl được tiếp nhận ở một vị trí đặc biệt trên 22q, cụm điểm gẫy bcr (break point cluster). Sự hoà nhập bcr - abl sản sinh ra một protein mới khác với sự phiêu mã bình thường của gen abl trong đó nó có hoạt tính của tyrosin - kinase (một hoạt động đặc trưng của các gen chuyển dạng).

Thường ở thời điểm chẩn đoán, clon nhiễm sắc thể Philadelphia (+) chiếm ưu tkế và có thể là triệu chứng duy nhất được phát hiện. Tuy nhiên, một clon bình thường có và có thể tự nó biểu hiện hoặc in vivo sau một vài cách điều trị hoặc ở in vi tro trong những nuôi cấy tủy xương dài ngày. Khoảng 5% các trường hợp bệnh bạch cầu mãn tính tủy có Philadelphia (-). Trong đa số các trường hợp, mặc dù karyotyp đặc hiệu "không thấy ở mức độ ánh sáng kính hiển vi song những nghiên cứu tầm phân tử cho thấy sự chuyển vị trí của abl đến 22q. Trong những trường hợp khác của bệnh bạch cầu mạn tính thể tủy Ph(-), bệnh không điển hình và tốt nhất phải được coi là bệnh bạch cầu thể bạch cầu đơn nhân tủy mạn tính. Bệnh bạch cầụ thể tủy Ph (-) có tiên lượng xấu.

Bênh bạch cầu thể tủy mới bị ("giai đoạn mạn tính") không nên ứng xử như một bệnh ác tính. Chức năng tủy xương bình thường vẫn còn, bạch cầu vẫn biệt hóa và mặc dù có một vàị bất thường về chất lượng (phosphatase kiềm bạch cầu), bạch cầu trung tính còn khả năng chống đỡ nhiễm khuẩn một cách bình thường. Tùy nhiên, bệnh bạch cầu mạn tính thể tủy vốn là không bền vững. Bệnh tiến triển đến giai đoạn tăng nhanh và cuối cùng sau nhiều năm đến cơn kịch phát tăng nguyên bào. Tiến triển này của bệnh thường có thêm những tổn thương trên nhiễm sắc thể Philadelphia. Cơn kịch phát tăng thể nguyên bào của bệnh bạch cầu mạn tính thể tủy là một tiến triển ác tính rõ rệt không thể phân biệt được với bệnh bạch cầu cấp tính.

Triệu chứng và dấu hiệu

Bệnh bạch cầu mạn tính thể tủy là một bệnh của tuổi trung niên (tuổi thọ trung bình của người mắc bệnh là 42 tuổi). Người bệnh thường mệt mỏi, ra mồ hôi đêm, sốt nhẹ do tình trạng tăng chuyển hóa gây ra bởi sự sản xuất quá mức bạch cầu. Có khi bệnh nhân than phiền bị đầy bụng do lách to hoặc tình cờ phát hiện số lượng bạch cầu tăng cao. Hiếm khi bệnh nhân có một hội chứng lâm sàng liên quan đến tình trạng ứ trệ bạch cầu với mờ thị giác, rối loạn hô hấp và dương vật cứng kéo dài. Số lượng bạch cầu trong các trường hợp này thường cao hơn 500.000/µL.

Thăm khám thấy lách to ra (nhiều khi rất to) có thể nhạy cảm đau ở xương ức như một dấu hiệu phát triển quá mức tủy xương. Bệnh tiến triển thường có sốt mà không có nhiễm khuẩn, đau xương, lách to. Trong các cơn tăng nguyên bào, bệnh nhân có thể bị chẩy máu và nhiễm khuẩn do suy tủy xương.

Xét nghiệm

Dấu hiệu đặc trưng của bệnh là số lượng bạch cầu tăng cao, số trung bình khi chẩn đoán là 150.000/µL. Máu ngoại biên rất đặc hiệu. Dòng tủy chuyển trái, các thể trưởng thành chiếm ưu thế và các tế bào thường có theo tỉ lệ mức độ trưởng thành của chúng. Số nguyên bào thường dưới 5%. Có thể có bạch cầu hạt ái kiềm. Kính phết máu ngoại biên cho một cảm tưởng là tủy xương đã tràn ngập vào trong máu. Lúc này bệnh nhân thường chưa bị thiếu máu. Hình thái hồng cầu bình thường và rất ít thấy hồng cầu có nhân. Số lượng tiểu cầu có thể bình thường hay tăng cao (đôi khi rất cao). Hình thái tiểu cầu thường bình thường nhưng có thể to bất thường.

Tủy xương giàu tế bào với tinh trạng tạo tủy chuyển trái rõ rệt. Nguyên bào tủy chiếm dưới 5% số tế bào tủy xương. Điểm phosphatase kiềm bạch cầu bao giờ cũng thấy và là một dấu hiệu của bất thường về chất lượng bặch cầu trung tính. Mức độ vitamin B12 thường tăng cao vì tăng bài tiết transcobalamin. Acid uric có thể tăng cao.

Nhiễm sắc thể Philadelphia bao giờ cũng có và có thể thấy ở hoặc máu ngoại biến hoặc ở tủy xương. Có thể phát hiện được gen bcr - abl ở máu ngoại biên bằng kĩ thuật thấm phân tử (Southern blot) và đủ tốt để thay thế cho phương pháp sinh tế bào nếu như vấn đề chỉ là có nhiễm sắc thể Philadelphia hay không.

Ở giai đoạn nguyên bào và tiến triển bị tăng nhanh, có thể thấy thiếu máu và giảm tiểu cầu nhiều, tỉ lệ nguyên bào trong máu và tủy tăng lên. Giai đoạn nguyên bào của bệnh được chẩn đoán khi số lượng nguyên bào trên 30% các tế bào tủy xương.

Chẩn đoán phân biệt

Cần phải phân biệt bệnh bạch cầu mạn tính thể tủy mới bị với tăng bạch cầu phản ứng trong nhiễm khuẩn, viêm nhiễm hay ung thư. Trong các bệnh phản ứng này, số lượng bạch cầu thường dưới 50.000/µL, không có lách to, phosphatase kiềm bạch cầu bình thường hoặc tăng, không có nhiễm sắc thể Philadelphia. Nếu một người bị nghi tăng bạch cầu là do bệnh bạch cầu mạn tính thể tủy hảy do một hoàn cảnh phản ứng, thì bệnh nhân cần phải được theo dõi, vì điều trị sớm khi không có triệu chứng là không có lợi.

Cần phân biệt bệnh bạch cầu mạn thể tủy với các bệnh tăng sinh tủy xương khác. Hematocrit thường không tăng, hình thái hồng càu bình thường, hồng cầu có nhân rất hiếm hoặc không có. Chẩn đoán xác định bằng cách phát hiện nhiễm sắc thể Philadelphia hay gen bcr - abl.

Điều trị

Thường không cần điều trị cấp cứu ngay cả khi số lượng bạch cầu trên 200.00/µL. Vì phần lớn các tế bào lưu hành đều là những tế bào, dòng tủy trưởng thành nhỏ hơn và biến dạng được hơn các nguyên bào trong bệnh bạch cầu tiên phát. Trong một số ít hoàn cảnh, trong đó triệu chứng có từ tình trạng tăng bạch cầu một cách quá mức, cứng dương vật liện tục, hô hấp nguy cấp, thị lực mờ, tình trạng tinh thận suy giảm) thì cần lấy bớt bạch cầu cấp cứu kết hợp với điều trị ức chế tủy xương.

Điều trị chuẩn gồm có cho dùng hydroxyurea. Liều đầu tiên thường là 4g/ngày uống, và liều duy trì thay đổi trong khoảng 0,5 - 2 g/ngày để giữ cho số lượng bạch cầu ở mức 5000 - 10.000/µL. Hydroxyurea phải dùng liên tục vì số lượng bạch cầu sẽ tăng lên trong những ngày sau ngừng thuốc. Đáp ứng với hydroxyurea thường tốt. Số lượng bạch cầu giảm, lách giảm kích thước và không còn triệu chứng. Đa số bệnh nhân bị bệnh bạch cầu thể tủy mạn tính trong giai đoạn kinh diễn sẽ không còn triệu chứng của chính bệnh hay của hóa trị liệu.

Phối hợp interferon cũng được sử dụng trong điều trị giai đoạn kinh diễn với kết quả tốt. Trên 80% bệnh nhân có đáp ứng huyết học tốt. Interferon không giống như các chất điều trị thay thế khác, nó có khả năng làm mất nhiễm sắc thể Philadelphia và làm xuất hiện sau đó các tế bào bình thường về phương diện di truyền tế bào. Hiệu quả sinh vật này có thể hoàn toàn (5 - 10% các trường hợp) hay một phần (10 - 30% các trường hợp). Điều này thường xẩy ra sau một năm (6 - 18 tháng) điều trị. Bệnh nhân đáp ứng theo con đường này có thể có thời gian sống thêm dài hơn. Những bệnh nhân đó sẽ được đề nghị thử nghiệm điều trị bằng interferon. vì những triệu chứng thuộc thể tạng liên hệ với việc điều trị đủ liều, chỉ một số bệnh nhân dung nạp được với việc dùng kéo dài của 5 x 106 đơn vị quốc tế/ngày. Những bệnh nhân có đáp ứng tốt sinh tế bào sẽ có lợi từ dùng interferon liên tục cũng như những người khác với hydroxyurea.

Mặc dù việc đáp ứng với các điều trị ức chế tủy của giai đoạn kinh điển là rất tốt song điều trị cũng chỉ là đối phố và bệnh vẫn có kết cục khắc nghiệt. Điều trị duy nhất có thể khỏi được là ghép tủy khác gen đồng loài. Chỉ có thể tiến hành điều trị này được ở những người trưởng thành dưới 55 tuổi giữa anh em ruột có HLA phù hợp. Sau ghép tủy khoảng 60% những người trưởng thành có cuộc sống thêm, không còn bệnh và tỏ ra khỏi hẳn bệnh này. Kết quả tốt nhất (70 - 80% thành công) đạt được ở những bệnh nhân dưới 40 tuổi được ghép tủy sau một năm đầu chẩn đoán. Tất cả bệnh nhân trẻ cần được ưu tiên cho ghép tủy đồng loài trọng giai đoạn kinh diễn nếu họ có người cho tủy phù hợp. Đối với những người bệnh trẻ tuổi mà không có người cho là anh em ruột, những người cho HLA phù hợp không phải họ hàng có thể được xác định đúng thông qua đăng kí với cơ sở điện toán của những người cho tủy tự nguyện. Kết quả sẽ kém hơn kết quả đạt được trong ghép tủy có anh em ruột hoà hợp nhưng cũng cho một tỉ lệ khỏi bệnh khoảng 30 - 50% cho những bệnh nhân bị một bệnh nghiêm trọng.

Những cơn tăng nguyên bào trong bệnh bạch cầu mạn thể tủy là một thể bệnh rất khó điều trị. Cơn kịch phát tăng nguyên bào dạng lympho (có 1/3 các trường hợp) cần được xác định vì hóá trị liệu bệnh này ít độc hơn và có hiệu quả nhiều hơn. Điều trị bằng daunotubicin, vincristin, và pednison (được dùng trong điều trị bệnh bạch cầu nguyên bào lymphb cấp) sẽ làm lui bệnh, thường là trong giai đoạn ngắn, trong 70% các trường hợp.

Diễn biến và tiên luợng

Sống thêm trung bình là 3 - 4 năm. Một khi bệnh tiến triển nhanh hay đã ở giai đoạn tăng nguyên bào thì chỉ sống thêm được tính theo tháng. Khoảng 60% người trẻ được ghép tủy tương đồng có kết quả coi như khỏi hẳn.