Coveram: thuốc điều trị tăng huyết áp phối hợp ức chế men chuyển và chẹn kênh calci

Thành phần

Hoạt chất: Perindopril arginin và amlodipin.

Coveram 5mg/5mg Mỗi viên: Perindopril arginin 5mg, amlodipin 5mg.

Coveram 5mg/10mg Mỗi viên: Perindopril arginin 5mg, amlodipin 10mg.

Coveram 10mg/5mg Mỗi viên: Perindopril arginin 10mg, amlodipin 5mg.

Coveram 10mg/10mg Mỗi viên: Perindopril arginin 10mg, amlodipin 10mg.

Các thành phần khác trong viên nén gồm: Lactose monohydrate, magnesium stearate (E470B), cellulose vi tinh thể (E460), silica khan dạng keo (E551).

Dược lực học

Perindopril: Là chất ức chế enzyme chuyển dạng angiotensin I thành angiotensin II (ACE: enzyme chuyển dạng angiotensin). Enzyme chuyển dạng (hoặc kinase) là một exopeptidase giúp chuyển angiotensin I thành angiotensin II, chất làm co mạch và làm giáng hóa chất giãn mạch bradykinine để cho các heptapeptid mất hoạt tính. Khi ức chế ACE sẽ làm giảm angiotensin II trong huyết tương, kéo theo làm tăng hoạt tính renin trong huyết tương (do ức chế sự phản hồi âm tính của sự tiết renin) và làm giảm sự tiết aldosterone. Vì ACE làm mất hoạt tính của bradykinine, nên ức chế ACE sẽ làm tăng hoạt tính của hệ kallikrein-kinin tại chỗ và toàn thân (và do đó cũng làm hoạt hóa hệ prostaglandin). Có khả năng là cơ chế này đã góp phần vào tác dụng làm hạ huyết áp của các thuốc ức chế ACE và một phần chịu trách nhiệm về một số tác dụng phụ của perindopril (ví dụ: ho).

Perindopril tác động qua chất chuyển hóa có hoạt tính là perindoprilat. Các chất chuyển hóa khác không ức chế in vítro hoạt tính của ACE.

Tăng huyết áp: Perindopril có hiệu lực ở mọi mức của tăng huyết áp: nhẹ, vừa, nặng; có quan sát thấy giảm huyết áp tâm thu và tâm trương ở cả hai tư thế nằm ngửa và đứng.

Perindopril làm giảm sự đề kháng mạch ngoại biên, dẫn tới làm giảm huyết áp. Kết quả là tăng dòng máu ngoại biên mà không có tác dụng trên tần số tim.

Dòng máu qua thận cũng tăng, nhưng tốc độ lọc cầu thận (GFR) thường không đổi.

Tác dụng chống tăng huyết áp đạt tối đa trong khoảng 4-6 giờ sau khi dùng liều đơn, và được duy trì ít nhất 24 giờ, tác dụng đáy là khoảng 87-100% của tác dụng đỉnh.

Sự hạ huyết áp xảy ra nhanh. Với bệnh nhân có đáp ứng, sự bình thường hóa huyết áp đạt được sau 1 tháng và tồn tại mà không gặp hiện tượng quen thuốc nhanh (tachyphylaxis).

Ngưng dùng thuốc không dẫn tới hiện tượng dội ngược (rebound effect).

Perindopril làm giảm phì đại tâm thất trái.

Ở người, perindopril được xác nhận là có tính chất giãn mạch, cải thiện được sự mềm dẻo của động mạch lớn và làm giảm tỷ số lớp áo giữa của thành mạch/lòng mạch ở các động mạch nhỏ.

Bệnh nhân có bệnh động mạch vành ổn định: Nghiên cứu EUROPA là nghiên cứu quốc tế, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng placebo trên lâm sàng kéo dài 4 năm.

Nghiên cứu này gồm 12218 bệnh nhân (tuổi > 18) được chọn ngẫu nhiên, hoặc dùng 8mg perindopril tert-butylamine (tương đương 10 mg perindopril arginine) (n=6110) hoặc placebo (n=6108).

Nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu có bằng chứng về bệnh động mạch vành mà không có bằng chứng về các dấu hiệu lâm sàng của suy tim. Nhìn chung, 90% bệnh nhân trước đó đã có nhồi máu cơ tim và/hoặc trước có tái thông mạch vành. Đa số bệnh nhân đã dùng thuốc nghiên cứu theo điều trị quy ước bao gồm thuốc ức chế tiểu cầu, thuốc hạ lipid máu và thuốc chẹn beta.

Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả chủ yếu là tổng hợp của tử vong tim mạch, nhồi máu cơ tim không tử vong và/hoặc ngưng tim được hồi sức thành công. Điều trị với 8 mg perindopril tert-butylamine (tương đương 10 mg perindopril arginine) mỗi ngày một lần đã làm giảm rõ rệt kết cục lâm sàng chính (primary endpoint): 1,9% (giảm nguy cơ tương đối RRR 20%, 95% Cl [9,4; 28,6] - p < 0,001) trên các kết cục lâm sàng chính khi so với placebo.

Với bệnh nhân có tiền sử bệnh nhồi máu cơ tim và/hoặc tái thông mạch, sự giảm tuyệt đối 2,2% tương ứng với giảm nguy cơ tương đối 22,4% (95% CI [12,0; 31,16] - p < 0.001) trong các mục tiêu chính so với giả dược.

Amlodipine: Amlodipine là chất ức chế dòng ion calci đi vào, thuộc nhóm dihydropyridine (chẹn kênh chậm hoặc đối kháng ion calci) và ức chế dòng ion calci đi vào tim và cơ trơn của mạch máu. Cơ chế chống tăng huyết áp của amlodipine là do tác dụng trực tiếp làm giãn cơ trơn mạch máu. Cơ chế chính xác mà amlodipine làm giảm cơn đau thắt ngực chưa được xác định đầy đủ, nhưng amlodipine làm giảm tổng gánh nặng thiếu máu cục bộ nhờ 2 tác dụng sau đây:

Amlodipine làm giãn các tiểu động mạch ngoại biên và do đó làm giảm toàn bộ sự đề kháng ở ngoại biên chống lại sức co bóp của tim (hậu gánh). Vì tần số tim vẫn duy trì ổn định, tim làm việc trong tình trạng không quá tải sẽ làm giảm sự tiêu thụ năng lượng ở cơ tim và làm giảm nhu cầu oxy cho tim.

Cơ chế tác dụng của amlodipine có thể cũng là làm giãn các động mạch vành lớn và các tiểu động mạch vành, cả ở vùng bình thường và vùng thiếu máu cục bộ. Sự giãn mạch sẽ làm tăng cung cấp oxy ở cơ tim của bệnh nhân có co thắt động mạch vành (đau thắt ngực Prinzmental hoặc đau thắt ngực biến thể).

Với bệnh nhân có tăng huyết áp, liều một lần mỗi ngày đã làm giảm huyết áp đáng kể ở cả hai tư thế nằm ngửa và tư thế đứng trong suốt 24 giờ. Do bắt đầu tác dụng chậm, nên sự hạ huyết áp cấp tính không phải là bệnh cảnh do dùng amlodipine.

Với bệnh nhân đau thắt ngực, dùng mỗi ngày một viên sẽ làm tăng tổng thời gian luyện tập, làm chậm thời gian khởi phát đau thắt ngực và làm chậm thời gian xuất hiện ST chênh xuống 1mm và còn làm giảm tần số cơn đau thắt ngực và giảm nhu cầu dùng viên nén glyceryl trinitrat.

Amlodipine không gây tác dụng có hại về chuyển hóa hoặc gây thay đổi lipid trong huyết tương và thích hợp để dùng cho các bệnh nhân hen, tiểu đường, gút.

Bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD): Hiệu quả của amlodipin trong trong phòng ngừa biến cố trên bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD) đã được đánh giá trên một nghiên cứu độc lập, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, có kiểm chứng với giả dược với 1997 bệnh nhân: So sánh Amlodipin với Enalapril nhằm hạn chế sự xuất hiện của huyết khối (CAMELOT). Trong tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu, bên cạnh điều trị chuẩn bằng statin, chẹn bê ta, thuốc lợi tiểu và aspirin, trong vòng 2 năm, có 663 bệnh nhân điều trị bằng amlodipin 5-10 mg, 673 bệnh nhân điều trị bằng enalapril 10-20 mg, và 655 bệnh nhân điều trị bằng giả dược. Kết quả chính được trình bày trong bảng 1. Kết quả này cho thấy điều trị với amlodipin giúp làm giảm số lần nhập viện vì đau thắt ngực và giúp làm giảm số ca tái thông mạch trên bệnh nhân có bệnh động mạch vành (CAD).

Điều trị trên bệnh nhân suy tim: Những nghiên cứu huyết động và những nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng dựa vào khả năng gắng sức ở bệnh nhân suy tim với NYHA độ II-IV cho thấy amlodipin không dẫn tới những suy giảm trên lâm sàng khi được đo bằng phương pháp dung nạp gắng sức, phân suất tống máu thất trái và triệu chứng học lâm sàng.

Nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược (PRAISE) được thiết kế để đánh giá bệnh nhân suy tim NYHA độ III-IV sử dụng digoxin, lợi tiểu và ức chế men chuyển cho thấy amlodipin không làm tăng nguy cơ xảy ra tử suất hay nguy cơ xảy ra bệnh suất-tử suất phối hợp do suy tim.

Trong một nghiên cứu có kiểm chứng với giả dược, theo dõi dài hạn (PRAISE-2) của amlodipin trên bệnh nhân suy tim độ III-IV, không có triệu chứng lâm sàng hoặc có gợi ý/hoặc có triệu chứng thiếu máu cơ tim - những bệnh nhân này được sử dụng liều ổn định của ức chế men chuyển, digoxin và lợi tiểu – thì amlodipin không có tác động lên tử vong tim mạch toàn bộ. Và trong dân số này, amlodipin liên quan tới những báo cáo tăng phù phổi.

Điều trị dự phòng cơn đau tim (ALLHAT): Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi về tỷ lệ tử vong và bệnh tật tên là ALLHAT được tiến hành để so sánh các thuốc mới: amlodipine 2,5-10 mg/ngày (thuốc chẹn kênh calci) hoặc lisinopril 10-40 mg/ngày (ức chế ACE), hoặc thuốc lợi niệu thiazid, chlothalidone 12,5-25 mg/ngày cho các trường hợp tăng huyết áp từ nhẹ tới trung bình. Tổng cộng có 33357 bệnh nhân cao huyết áp độ tuổi ≥ 55 được chọn ngẫu nhiên vào nghiên cứu và tuân thủ chế độ nghiên cứu trong 4,9 năm. Những bệnh nhân này phải có thêm ít nhất 1 yếu tố nguy cơ về bệnh động mạch vành, bao gồm: đã có tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc tiền sử bị đột quỵ trên 6 tháng trước khi tham gia nghiên cứu, hoặc có bệnh sử bị bệnh động mạch vành, vữa xơ động mạch (51,5%), đái tháo đường tuýp II (36,1%), HDL-C < 35mg/dL (11,6%), phì đại tâm thất trái được chẩn đoán bằng điện tâm đồ hoặc bằng siêu âm tim (20,9%), đang nghiện thuốc lá (21,9%). Kết cục lâm sàng chính là tổng hợp bệnh động mạch vành gây tử vong, hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong. Không có sự khác biệt đáng kể về kết cục lâm sàng chính giữa liệu pháp amlodipine với liệu pháp chlorthalidone; RR: 0,98 (95%Cl (0,90-1,07) p=0,65). Trong các kết cục thứ phát, người ta nhận thấy các trường hợp suy tim (một thành phần trong tập hợp kết cục tim mạch) ở nhóm dùng amlodipine cao hơn hẳn so với nhóm dùng chlorthalidone (10,2% so với 7,7%, RR: 1,38 (95%Cl (1,25-1,52) p < 0,001). Tuy nhiên, không có khác biệt rõ rệt về tử vong do mọi nguyên nhân giữa 2 nhóm trị liệu (amlodipine so với chlorthalidone, RR: 0,96 (95%Cl (0,89-1,02) p=0,20).

Dược động học

Tốc độ và mức độ hấp thu của amlodipine và perindopril trong viên Coveram không khác nhau rõ rệt so với tốc độ và mức độ hấp thu của amlodipine và perindopril dùng riêng biệt trong từng viên nén.

Perindopril: Sau khi uống perindopril hấp thu nhanh và nồng độ đỉnh đạt sau 1 giờ. Thời gian bán thải của perindopril trong huyết tương là 1 giờ.

Perindopril là tiền chất. Có 27% liều perindopril vào được trong tuần hoàn ở dưới dạng chất chuyển hóa perindoprilat có hoạt tính. Nồng độ đỉnh của perindoprilat trong huyết tương đạt sau khi uống perindopril 3-4 giờ.

Thức ăn làm hạn chế chuyển hóa sang perindoprilat, tức hạn chế sinh khả dụng, vì vậy, cần uống perindopril arginine làm 1 liều duy nhất trong ngày vào buổi sáng, uống trước bữa ăn.

Đã chứng minh có liên quan tuyến tính giữa liều dùng perindopril với sự phơi nhiễm của thuốc này trong huyết tương. Thể tích phân bố (Vd) khoảng 0,2 lít/kg với dạng perindoprilat không gắn kết. Protein gắn kết perindoprilat chiếm 20% protein huyết tương, chủ yếu gắn với enzyme chuyển dạng angiotensine, nhưng phụ thuộc liều lượng. Perindoprilat thải qua nước tiểu và thời gian bán thải của phần không liên kết là khoảng 17 giờ, đạt trạng thái ổn định trong vòng 4 ngày.

Sự đào thải của perindoprilat sẽ giảm ở người cao tuổi và cả ở bệnh nhân có bệnh tim hoặc bệnh thận. Vì vậy, thường cần theo dõi lượng creatinin máu, kali máu.

Độ thanh lọc của perindoprilat qua thẩm tách là 70ml/phút.

Động học của perindopril thay đổi ở bệnh nhân xơ gan: Độ thanh lọc qua gan của dạng tiền chất (perindopril) sẽ giảm một nửa ở người xơ gan. tuy nhiên, lượng perindoprilat được tạo thành không bị giảm và do đó không cần điều chỉnh liều dùng.

Amlodipine: Sau khi uống với liều điều trị, amlodipine hấp thu tốt, đạt nồng độ đỉnh trong máu sau khi dùng 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối là 64-80%. Thể tích phân bố (Vd) khoảng 21 lít/kg. Sinh khả dụng không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Nghiên cứu in vitro cho thấy khoảng 97,5% amlodipine lưu thông có gắn vào protein huyết tương.

Thời gian bán thải cuối cùng khoảng 35-50 giờ và ổn định với cách uống 1 liều duy nhất trong ngày. Amlodipine chuyển hóa phần lớn ở gan để cho các chất chuyển hóa mất hoạt tính. Khoảng 60% liều dùng sẽ thải qua nước tiểu, trong đó có 10% là amlodipine không chuyển hóa.

Với người cao tuổi: Thời gian để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương của amlodipine ở người cao tuổi là tương đương khi so sánh với người trẻ tuổi. Sự thanh lọc của amlodipine có khuynh hướng giảm kéo theo tăng AUC và kéo dài thời gian bán thải ở bệnh nhân cao tuổi. Liều dùng khuyến cáo cho người cao tuổi giống như cho người trẻ tuổi, tuy nhiên nếu tăng liều thì phải thận trọng.

Với người bệnh thận: Coveram có thể dùng được cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (ClCr) ≥ 60ml/phút, và không thích hợp khi dùng cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (ClCr) < 60ml/phút. Với những bệnh nhân này, khuyến cáo nên chỉnh liều theo từng cá thể với mỗi thành phần của Coveram.

Những thay đổi nồng độ amlodipine không tương quan với mức độ suy thận.

Với người suy chức năng gan: Cũng như mọi chất đối kháng calci, thời gian bán thải của amlodipine sẽ kéo dài ở bệnh nhân suy chức năng gan.

Chỉ định và công dụng

Được dùng điều trị thay thế trong tăng huyết áp vô căn và/hoặc bệnh dạng mạch vành ổn định, ở bệnh nhân đã được kiểm soát đồng thời bằng perindopril và amlodipine ở hàm lượng tương tự.

Bệnh nhân đã dùng perindopril và amlodipine dưới dạng các viên riêng biệt thì nay có thể dùng thay thế bằng một viên Coveram có chứa hai thành phần kể trên.

Liều lượng và cách dùng

Nuốt viên thuốc với một cốc nước, tốt nhất vào đúng giờ mỗi ngày, vào buổi sáng trước bữa ăn. Thông thường, uống một viên mỗi ngày.

Không nên uống nước bưởi ép và ăn bưởi khi đang dùng Coveram. Do bưởi và nước bưởi ép có thể làm tăng nồng độ amlodipin hoạt tính trong máu, do đó có thể làm tăng tác dụng hạ áp không đoán trước được của Coveram.

Coveram thường được kê cho bệnh nhân đã dùng perindopril và amlodipin dưới dạng các viên riêng lẻ.

Bệnh nhân có bệnh thận và bệnh nhân cao tuổi: Sự đào thải perindoprilat sẽ giảm ở người cao tuổi và người có bệnh thận. Vì vậy, việc theo dõi y tế định kỳ sẽ bao gồm kiểm tra thường xuyên creatinin và kali. Coveram có thể dùng được cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (Clcr) ≥ 60ml/phút, và không thích hợp khi dùng cho bệnh nhân có độ thanh lọc creatinin (Clcr) < 60ml/phút. Với những bệnh nhân này, khuyến cáo nên chỉnh liều theo từng cá thể với mỗi thành phần của hợp chất Coveram.

Những thay đổi nồng độ amlodipine không tương quan với mức độ suy thận.

Với người có bệnh gan: Chưa xác định được liều lượng cho bệnh nhân suy gan. Vì vậy, cần dùng thận trọng Coveram cho đối tượng này.

Trẻ em và thanh niên: Không nên dùng Coveram cho trẻ em và thanh niên vì chưa xác định được hiệu lực và độ an toàn của perindopril và amlodipine (dùng riêng rẽ hay kết hợp) cho đối tượng này.

Cảnh báo

Mọi cảnh báo liên quan tới mỗi thành phần, như đã ghi ở dưới đây, cũng sẽ áp dụng cho viên phối hợp Coveram.

Liên quan tới perindopril

Quá mẫn cảm/Phù mạch: Hiếm gặp phù mạch ở mặt, chân tay, môi, niêm mạc, lưỡi, hầu và /hoặc thanh quản ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, bao gồm cả perindopril. Phù mạch có thể gặp ở bất cứ lúc nào trong quá trình điều trị. Khi đó, cần ngưng dùng ngay Coveram và có phác đồ theo dõi thích hợp, cần theo dõi liên tục cho đến khi khỏi hoàn toàn các triệu chứng. Trong một số trường hợp chỉ phù mặt và môi, thì tình trạng này thường qua khỏi mà không cần điều trị, mặc dù thuốc kháng histamin có thể có ích để làm giảm các triệu chứng.

Phù mạch kèm phù thanh quản có thể gây tử vong. Khi có tổn thương ở lưỡi, hầu, hoặc thanh quản sẽ gây tắc nghẽn đường thở, cần phải điều trị cấp cứu ngay lập tức. Điều trị cấp cứu có thể bao gồm tiêm adrenalin và/hoặc đảm bảo thông thoáng đường thở. Phải chăm sóc y tế thật chặt chẽ cho tới khi bệnh nhân hết hẳn các triệu chứng. Bệnh nhân có tiền sử phù mạch không liên quan tới dùng thuốc ức chế ACE thì có thể có nguy cơ phù mạch cao hơn khi dùng thuốc ức chế ACE.

Hiếm gặp phù mạch ruột ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE. Những bệnh nhân này có triệu chứng đau bụng (có kèm hoặc không kèm buồn nôn hoặc nôn); trong một số trường hợp, không có phù mạch ở mặt trước đó và nồng độ C-1 esterase vẫn bình thường. Phù mạch được chuẩn đoán bằng các qui trình bao gồm chụp CT bụng, hoặc siêu âm, hoặc trong khi phẫu thuật và các triệu chứng sẽ qua khỏi khi dừng thuốc ức chế ACE. Phù mạch ruột cần phải nằm trong mục chuẩn đoán phân biệt ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế men chuyển mà có gặp đau bụng.

Phản ứng dạng phản vệ trong khi thẩm tách lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL): Rất hiếm gặp trường hợp bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong khi thẩm tách lipoprotein trọng lượng phân tử thấp (LDL) gặp các phản ứng dạng phản vệ đe dọa tính mạng. Cần tránh những phản ứng này bằng cách tạm thời ngừng thuốc ức chế ACE trước khi thẩm tách.

Phản ứng dạng phản vệ trong khi giải mẫn cảm: Đã có những bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE trong khi giải mẫn cảm (ví dụ: nọc ong) gặp các phản ứng dạng phản vệ. Với những bệnh nhân này, có thể tránh các phản ứng dạng phản vệ bằng cách tạm ngừng thuốc ức chế ACE. Nhưng những phản ứng này vẫn có thể xuất hiện lại nếu tiến hành giải mẫn cảm những lần tiếp theo.

Giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt/giảm tiểu cầu/thiếu máu: Ở bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, có gặp giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt/giảm tiểu cầu/thiếu máu. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường và không có các yếu tố nguy cơ khác thì hiếm gặp giảm bạch cầu trung tính. Cần dùng perindopril hết sức thận trọng với bệnh nhân có bệnh collagen mạch máu, hoặc bệnh nhân dùng thuốc ức chế miễn dịch, khi điều trị với allopurinol hoặc procainamide, hoặc khi phối hợp các yếu tố phức tạp kể trên, đặc biệt nếu bệnh nhân có suy giảm chức năng thận trước đó. Một số bệnh nhân trong nhóm này sẽ gặp nhiễm khuẩn nghiêm trọng, trong đó có một vài trường hợp không đáp ứng với kháng sinh. Nếu bắt buộc phải sử dụng perindopril cho những bệnh nhân này, phải theo dõi định kỳ số lượng bạch cầu và bệnh nhân cần được hướng dẫn báo cáo ngay bất kỳ dấu hiệu nhiễm khuẩn nào.

Thận trọng khi sử dụng

Hạ huyết áp: Thuốc ức chế ACE có thể gây tụt huyết áp. Hạ huyết áp triệu chứng hiếm gặp ở bệnh nhân tăng huyết áp không có biến chứng, nhưng hay gặp hơn ở những bệnh nhân thể tích tuần hoàn, ví dụ như khi dùng thuốc lợi tiểu, chế độ ăn hạn chế muối, thẩm tách, tiêu chảy hoặc nôn, hoặc ở người tăng huyết áp phụ thuộc rennin. Với những bệnh nhân có nguy cơ cao về hạ huyết áp triệu chứng, cần phải theo dõi rất cẩn thận huyết áp, chức năng thận và nồng độ kali huyết thanh trong thời gian dùng Coveram.

Cũng cần lưu ý tương tự cho nhóm bệnh nhân bị bệnh mạch não hoặc bệnh tim thiếu máu cục bộ. Trên nhóm bệnh nhân này, nếu huyết áp tụt quá mạnh sẽ có thể bị nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não.

Nếu gặp trường hợp tụt huyết áp, cần đặt bệnh nhân nằm ngửa và khi cần thì truyền tĩnh mạch dung dịch natri clorid 9mg/ml (0.9%). Một đáp ứng hạ huyết áp thoáng qua thì không có yêu cầu chống chỉ định cho các liều tiếp theo, các liều thuốc tiếp theo có thể dùng khi huyết áp tăng lên sau khi bù thể tích.

Hẹp động mạch chủ và van hai lá/bệnh cơ tim phì đại: Cũng như các thuốc ức chế ACE khác, nên thận trọng khi dùng perindopril cho bệnh nhân bị hẹp lỗ van hai lá và tắc nghẽn dòng chảy ra từ tâm thất trái như hẹp động mạch chủ hoặc bệnh cơ tim phì đại.

Suy thận: Nếu gặp suy thận (độ thanh thải creatinine < 60ml/phút), khuyến cáo nên chỉnh liều theo từng bệnh nhân với các thành phần riêng rẽ của Coveram. Với một số bệnh nhân hẹp động mạch thận cả hai bên hoặc hẹp động mạch thận ở bệnh nhân chỉ có một thận mà được điều trị bằng thuốc ức chế ACE, đã có gặp tăng urê máu và creatinin huyết thanh, phản ứng này thường hồi phục được sau khi ngưng thuốc. Điều này đặc biệt dễ xảy ra với bệnh nhân suy thận. Nếu đồng thời có tăng áp lực động mạch thận thì sẽ tăng nguy cơ tụt huyết áp nghiêm trọng và suy thận. Một số bệnh nhân tăng huyết áp mà không có bệnh động mạch thận rõ rệt trước đó cũng có thể tăng urê máu và creatinin huyết thanh, thường là nhẹ và thoáng qua, đặc biệt khi perindopril được dùng cùng với một thuốc lợi niệu. Điều này dễ xảy ra hơn với bệnh nhân đã có suy thận từ trước đó.

Suy gan: Hiếm gặp thuốc ức chế ACE kéo theo hội chứng với triệu chứng khởi đầu là vàng da tắc mật và tiến triển thành hoại tử gan đột ngột và (đôi khi) tử vong. Chưa rõ cơ chế của hội chứng này. Bất cứ bệnh nhân nào dùng thuốc ức chế ACE, nếu có biểu hiện vàng da và tăng men gan thì phải ngừng ngay thuốc này và cần được theo dõi y tế thích hợp.

Chủng tộc: Khi dùng thuốc ức chế ACE, tỷ lệ phù mạch ở nhóm bệnh nhân da đen cao hơn ở nhóm bệnh nhân khác. Cũng như với các thuốc ức chế ACE khác, perindopril có thể ít công hiệu làm giảm huyết áp ở người da đen so với người da trắng, có thể do trên nhóm dân số da đen có tăng huyết áp, tình trạng renin thấp là khá phổ biến.

Ho: Đã gặp những trường hợp ho do dùng thuốc ức chế ACE. Đặc điểm của loại ho này là ho không có đờm, ho dai dẳng, và sẽ hết khi ngưng dùng thuốc. Ho do dùng thuốc ức chế ACE cần được xem xét trong chuẩn đoán phân biệt về ho.

Phẫu thuật/gây mê: Với những bệnh nhân qua đại phẫu thuật hoặc trong khi gây mê với thuốc gây hạ huyết áp, thì Coveram có thể kìm hãm sự hình thành angiotensin II thứ phát để bù trừ cho sự tiết renin. Việc điều trị với thuốc ức chế ACE cần dừng 1 ngày trước khi phẫu thuật. Nếu thấy hiện tượng hạ huyết áp, và cân nhắc là do nguyên nhân trên, thì cần điều chỉnh bằng bù thể tích.

Tăng kali máu: Có gặp tăng kali huyết thanh ở một số bệnh nhân dùng thuốc ức chế ACE, bao gồm cả perindopril. Những yếu tố nguy cơ gây tăng kali máu bao gồm: người suy thận, chức năng thận suy giảm, người cao tuổi (> 70 tuổi), đái tháo đường, có các hiện tượng gian phát, đặc biệt là mất nước, bệnh tim mất bù cấp tính, nhiễm toan chuyển hoá, sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu giữ kali (ví dụ: spironolactone, eplerenone, triamterene, hoặc amiloride), dùng các chất bổ sung kali hoặc các muối có chứa kali, hoặc ở những bệnh nhân đang dùng các loại thuốc khác có khả năng gây tăng kali huyết thanh (như heparin). Việc sử dụng các chất bổ sung kali, thuốc lợi niệu giữ kali, hoặc các muối thay thế có chứa kali, đặc biệt là ở bệnh nhân suy chức năng thận có thể dẫn tới tăng rõ rệt kali huyết thanh. Tăng kali máu có thể gây rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, có khi gây tử vong. Nếu cân nhắc thấy việc sử dụng perindopril với các thuốc nêu trên là cần thiết, thì cần phải dùng rất thận trọng và phải theo dõi thường xuyên nồng độ kali huyết thanh.

Bệnh nhân đái tháo đường: Với bệnh nhân đái tháo đường đang điều trị bằng thuốc chống đái tháo đường hoặc insulin, cần theo dõi chặt chẽ glucose máu trong tháng đầu điều trị với thuốc ức chế ACE.

Liên quan tới amlodipine

Bệnh nhân suy chức năng gan: Cũng như với mọi chất đối kháng Calci, thời gian bán thải của amlodipine sẽ kéo dài ở bệnh nhân suy chức năng gan. Vì vậy, cần dùng amlodipine thận trọng ở những đối tượng bệnh nhân này và theo dõi chặt chẽ chức năng gan.

Bệnh nhân suy tim: Bệnh nhân suy tim cần điều trị thận trọng.

Lái xe và vận hành máy móc: Coveram không tác động đến sự tỉnh táo, tập trung, tuy nhiên nếu cảm thấy choáng váng hoặc yếu mệt do hạ huyết áp, nên cẩn thận vì có thể hiện tượng này sẽ ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều

Tác dụng phụ hay gặp nhất khi ngộ độc thuốc là hạ huyết áp làm cảm thấy choáng váng hoặc uể oải.

Xử trí: Nằm ngửa và nâng cao chân.

Chống chỉ định

Liên quan đến perindopril

Quá mẫn cảm với perindopril hay với bất cứ thuốc ức chế ACE khác.

Tiền sử phù mạch khi đã dùng thuốc ức chế ACE trước đây.

Phù mạch do di truyền hoặc tự phát.

Các quý 2 và 3 của thai kỳ.

Liên quan đến amlodipine

Hạ huyết áp mạnh.

Quá mẫn cảm với amlodipine hoặc với các dihydropyridine khác.

Trạng thái sốc, bao gồm cả sốc tim.

Tắc nghẽn dòng chảy từ tâm thất trái (ví dụ hẹp nhiều động mạch chủ).

Đau thắt ngực không ổn định (loại trừ đau thắt ngực Prinzmetal).

Suy tim sau nhồi máu cơ tim cấp (trong vòng 28 ngày đầu).

Liên quan đến Coveram

Tất cả các chống chỉ định liên quan đến mỗi thành phần, như đã được liệt kê trên đây, cũng sẽ được áp dụng cho Coveram.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Không nên dùng Coveram trong thời kỳ mang thai và không dùng cho mẹ trong thời kỳ cho con bú.

Tương tác

Không được dùng Coveram cùng các thuốc sau:

Lithium (dùng để chữa cơn hưng cảm và trầm cảm)

Estramustine (dùng để điều trị ung thư)

Thuốc lợi tiểu giữ kali (spironolactone, triamterene), chất bổ sung kali hoặc các muối chứa kali.

Điều trị với Coveram có thể bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác, cần thận trọng đặc biệt khi dùng:

Những thuốc chống cao huyết áp, bao gồm cả thuốc lợi tiểu (tức là dùng làm tăng lượng nước tiểu lọc từ thận)

Thuốc chống viêm không steroid (ví dụ: ibuprofen) để làm giảm đau hoặc liều cao aspirin

Thuốc chống đái tháo đường (như: insulin)

Thuốc chống rối loạn tâm thần như chống trầm cảm, lo âu, tâm thần phân liệt... (ví dụ: thuốc chống trầm cảm 3 vòng, chống loạn thần, chống trầm cảm nhóm imipramine, thuốc an thần kinh)

Thuốc ức chế miễn dịch (thuốc làm giảm cơ chế bảo vệ của cơ thể) dùng điều trị các rối loạn tự miễn hoặc sau khi phẫu thuật ghép tạng (ví dụ: ciclosporin)

Allopurinol (để điều trị bệnh gút)

Procainamid (điều trị nhịp tim không đều)

Thuốc giãn mạch bao gồm nitrat (các chất làm giãn mạch máu)

Heparin (thuốc chống đông máu)

Ephedrine, noradrenaline hoặc adrenaline (dùng để điều trị bệnh hạ huyết áp, sốc hoặc cơn hen)

Baclofen hoặc dantrolence (truyền) dùng điều trị cứng cơ trong bệnh xơ cứng rải rác, dantrolence còn dùng điều trị sốt cao ác tính trong khi gây mê (triệu chứng bao gồm sốt rất cao và co cứng cơ)

Một số loại kháng sinh như rifamicin

Thuốc chống động kinh như carbamazepin, phenobarbital, phenitoin, fosphenytoin, primidone.

Itraconazole, ketoconazole (dùng điều trị nấm)

Thuốc phong bế alpha dùng điều trị phì đại tuyến tiền liệt, như prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin

Amifostine (ngăn ngừa hoặc làm thuyên giảm tác dụng phụ do các thuốc khác hoặc do chiếu tia để chữa ung thư)

Corticoid (dùng điều trị nhiều trường hợp khác nhau, bao gồm hen nặng và viêm khớp dạng thấp)

Các muối vàng (Au), đặc biệt khi dùng đường tĩnh mạch (chữa các triệu chứng viêm khớp dạng thấp).

Tác dụng ngoại ý

Cũng như mọi thuốc, Coveram cũng có thể gây tác dụng phụ, mặc dù không phải tất cả mọi người đều gặp những tác dụng phụ này.

Nếu gặp các phản ứng sau đây, xin ngưng dùng thuốc ngay và báo ngay lập tức với bác sĩ:

Đột ngột thở khò khè, đau ngực, thở nông, hoặc khó thở,

Sưng mí mắt, mặt, hoặc môi,

Sưng lưỡi và họng, có thể đến mức gây khó thở,

Phản ứng quá mẫn trên da bao gồm: Ban đỏ trên da, phát ban, nốt đỏ trên khắp cơ thể, ngứa nhiều, mụn nước giộp da, tróc vẩy và sưng da, viêm màng nhày (hội chứng Stevens Johnson) hoặc các phản ứng dị ứng khác,

Chóng mặt nhiều hoặc ngất,

Cơn đau tim, nhịp tim nhanh bất thường hoặc không đều,

Viêm tụy, có thể gây đau bụng nghiêm trọng và đau lưng, kèm theo cảm giác khó chịu.

Những tác dụng phụ phổ biến sau đây đã được báo cáo

Phổ biến (tần suất  <1/10, >1/100): Đau đầu, choáng váng, buồn ngủ (đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị), chóng mặt, cảm giác tê bì, kiến bò ở các chi, rối loạn thị giác (bao gồm nhìn đôi), ù tai, đánh trống ngực (cảm giác tim đập hồi hộp), bừng đỏ, chóng mặt do huyết áp hạ, ho, thở nông, buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn vị giác, khó tiêu hoặc khó tiêu hóa, tiêu chảy, táo bón, phản ứng dị ứng (như phát ban da, ngứa), chuột rút, mệt mỏi, cảm giác yếu, sưng mắt cá chân (phù).

Những tác dụng phụ khác đã được báo cáo bao gồm sau đây

Không phổ biến (tần suất < 1/100, > 1/ 1.000): Thay đổi tính khí, lo âu, trầm cảm, buồn ngủ, rối loạn  giấc ngủ, run, ngất, mất cảm giác đau, viêm mũi (ngạt mũi, chảy nước mũi), thay đổi thói quen đại tiện, rụng tóc, da có mảng đỏ, da mất màu, đau lưng, đau cơ hoặc khớp, đau ngực, rối loạn thói quen tiểu tiện, tăng nhu cầu tiểu tiện vào ban đêm, tăng số lần đi tiểu, đau, cảm giác khó chịu, co thắt phế quản (cảm giác co thắt ngực, thở khò khè, thở nông), khô miệng, phù mạch (triệu chứng thở khò khè, sưng mặt hoặc lưỡi), có vấn đề về thận, liệt dương, tăng tiết mồ hôi, cảm giác không thoải mái hoặc vú to ở đàn ông, tăng hoặc giảm thể trọng.

Hiếm (tần suất < 1/1.000, > 1//10.000): Lú lẫn.

Rất hiếm (tần suất < 1/10.000): Rối loạn tim mạch (nhịp tim không đều, đau thắt ngực, cơn đau tim và đột quỵ), viêm phổi tăng bạch cầu ưa eosin (loại viêm phổi hiếm gặp), sưng mí mắt, mặt hoặc môi, sưng lưỡi và họng, có thể đến mức gây khó thở, phản ứng quá mẫn trên da bao gồm ban đỏ trên da, phát ban, nốt đỏ trên khắp cơ thể, ngứa nhiều, mụn nước giộp da, tróc vẩy và sưng da, viêm màng nhày (hội chứng Stevens Johnson), ban đỏ đa hình thái (phát ban da thường khởi phát với triệu chứng có vết đỏ, ngứa ở mặt, tay hoặc chân), nhạy cảm với ánh sáng, rối loạn về máu, viêm tụy, có thể gây đau bụng nghiêm trọng và đau lưng, kèm theo cảm giác khó chịu, bất thường chức năng gan, viêm gan, vàng da, tăng men gan có thể gây ảnh hưởng đến một số xét nghiệm y tế, viêm dạ dày, rối loạn thần kinh có thể dẫn đến yếu, cảm giác kim châm, hoặc tê bì, tăng trương lực cơ, viêm mạch, sưng lợi, tăng đường huyết.

Những tác dụng phụ sau đây cũng đã được báo cáo bởi bệnh nhân sử dụng Coveram: Hạ đường huyết, rối loạn bao gồm cứng, run, và/hoặc rối loạn vận động.

Có thể gặp các tác dụng phụ sau

Sưng phù mặt, môi, miệng, lưỡi hoặc hầu, khó thở

Choáng váng hoặc mệt nặng

Nhịp tim nhanh bất thường và không đều.

Các tác dụng phụ khác gồm

Thường gặp (< 1/10, > 1/100): Nhức đầu, choáng váng, chóng mặt, cảm giác kiến bò và kim châm, buồn ngủ, rối loạn thị giác, ù tai, đánh trống ngực (nhịp tim quá nhanh), bừng đỏ (cảm giác nóng ở mặt), chóng mặt do huyết áp hạ, ho, thở ngắn, buồn nôn, nôn, đau bụng, rối loạn vị giác, khó tiêu hóa, tiêu chảy, táo bón, phản ứng dị ứng (như phát ban da, ngứa), co rút cơ, cảm giác mệt mỏi, phù (sưng nề chân hoặc mắt cá chân).

Ít gặp (< 1/100, > 1/1000): Tính khí thất thường, rối loạn giấc ngủ, run, ngất (tạm mất ý thức), mất cảm giác đau, viêm mũi (ngạt mũi hay chảy nước mũi), thay đổi thói quen đại tiện, rụng tóc, da có mảng đỏ hoặc mất màu, đau lưng, cơ hoặc khớp, đau ngực, tăng nhu cầu tiểu tiện, đặc biệt về đêm, khó ở, co thắt phế quản (cảm giác co thắt ngực, thở ngắn, thở khò khè), khô miệng, phù mạch (triệu chứng thở khò khè, sưng nề ở mặt và lưỡi), suy thận, liệt dương, tăng đổ mồ hôi, vú to ở đàn ông, tăng hoặc giảm thể trọng.

Rất hiếm gặp (< 1/10000): Lú lẫn, rối loạn tim mạch (nhịp tim không đều, đau thắt ngực, cơn đau tim và đột quỵ), viêm phổi tăng bạch cầu ưa eosin (loại viêm phổi hiếm gặp), ban đỏ đa dạng (phát ban da thường khởi phát với triệu chứng có vết đỏ, ngứa ở mặt, chân, tay), rối loạn về máu, tụy, dạ dày, hoặc gan, bệnh thần kinh ngoại biên (bệnh làm mất cảm giác, đau, khó có khả năng kiểm soát cơ), tăng trương lực (tăng sự căng cơ bất thường), viêm mạch (viêm mạch máu da), phù nề lợi, tăng glucose-máu.

Bảo quản

Bảo quản ở nhiệt độ dưới 30 độ C.

Trình bày và đóng gói

Viên nén: lọ 30 viên.