Clarithromycin STADA: thuốc kháng sinh bán tổng hợp

Nhà sản xuất

Stellapharm J.V.

Thành phần

Mỗi viên: Clarithromycin 250mg hoặc 500mg.

Mô tả

Clarithromycin STADA 250mg: Viên nén hình oval, bao phim màu vàng nhạt, hai mặt khum, một mặt khắc chữ “C1'', một mặt trơn.

Clarithromycin STADA 500mg: Viên nén hình oval, bao phim màu vàng nhạt, hai cạnh khắc vạch, một mặt khắc vạch và chữ “C2’’, một mặt trơn.

Dược lực học

Nhóm dược lý

Thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân, macrolid.

Mã ATC: J01FA09.

Vi sinh học

Clarithromycin là một dẫn xuất bán tổng hợp của erythromycin A. Clarithromycin thể hiện hoạt tính kháng khuẩn bằng cách gắn kết với tiểu đơn vị 50S ribosom của các vi khuẩn nhạy cảm và ức chế tổng hợp protein. Nó có khả năng chống lại nhiều loại vi khuẩn hiếu khí, kỵ khí, gram dương và gram âm rất mạnh. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của clarithromycin thấp hơn MIC của erythromycin hai lần.

Chất chuyển hóa 14-hydroxy của clarithromycin cũng có hoạt tính kháng khuẩn. MIC của chất chuyển hóa này bằng hoặc cao hơn gấp hai lần so với MIC của các thuốc ban đầu, trừ tác dụng trên H. influenzae hoạt tính của chất chuyển hóa 14-hydroxy cao gấp hai lần thuốc ban đầu.

Trong in vitro, Clarithromycin STADA 500mg thường có hoạt tính chống lại những vi khuẩn sau:

Vi khuẩn gram dương hiếu khí: Staphylococcus aureus; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes; Listeria monocytogenes; Streptococcus agalactiae; Streptococci (nhóm C, F, G), Viridans nhóm Streptococci.

Vi khuẩn gram âm hiếu khí: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Mycoplasma: Mycoplasma pneumoniae; Ureaplasma urealyticum.

Những vi sinh vật khác: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia trachomatis; Mycobacterium avium; Mycobacterium leprae; Mycobacterium kansaii; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium fortuitum; Mycobaclerium intracellulare; Chlamydia pneumoniae.

Vi khuẩn Gram dương kỵ khí: Clostridium perfringens; Peptococcus niger; Propionibacterium acnes.

Vi khuẩn Gram âm kỵ khí: Bacteroides melaninogenicus.

Xoắn khuẩn: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Campylobacter: Campylobacter jejuni.

Helicobacter pylori: Hoạt tính của clarithromycin với Helicobacter pylori ở pH trung tính cao hơn ở pH acid.

Cơ chế kháng các kháng sinh macrolid thường liên quan đến thay đổi ở vị trí đích gắn với kháng sinh, dựa trên sự thay đổi và/hoặc đẩy chủ động kháng sinh ra ngoài của vi khuẩn.

Sự phát triển kháng thuốc có thể qua trung gian nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Vi khuẩn kháng macrolid tạo ra enzym làm methyl hóa adenin còn dư lại ở RNA của ribosom và cuối cùng ức chế kháng sinh gắn vào ribosom. Các vi khuẩn kháng macrolid thường kháng chéo với lincosamid và streptogramin B dựa trên sự methyl hóa tại vị trí gắn vào ribosom. Clarithromycin cũng được xếp vào nhóm các chất ức chế mạnh enzym này. Hơn nữa, macrolid có tác động kìm khuẩn bằng cách ức chế peptidyl transferase của ribosom.

Có sự đề kháng chéo hoàn toàn tồn tại giữa clarithromycin, erythromycin và azithromycin. Staphylococcus kháng methicillin và Streptococcus pneumonia kháng penicillin cũng đề kháng với macrolid như clarithromycin.

Giá trị ngưỡng: Các giá trị ngưỡng sau đây đối với clarithromycin, tách vi khuẩn nhạy cảm từ các vi sinh vật kháng thuốc, đã được thiết lập bởi Ủy ban Châu Âu về thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (EUCAST) 2010-04-27 (v 1.1).

Tính nhạy cảm: Tỷ lệ đề kháng thuốc mắc phải có thể thay đổi theo vùng địa lý và theo thời gian đối với các chủng vi khuẩn chọn lọc và nên có thông tin về sự đề kháng thuốc tại địa phương, đặc biệt là khi điều trị nhiễm khuẩn trầm trọng. Khi cần, nên tham khảo ý kiến chuyên gia nếu tỷ lệ đề kháng thuốc tại địa phương đối với việc dùng thuốc trên ít nhất một số bệnh lý nhiễm khuẩn vẫn chưa rõ ràng.

Các thông tin khác

Tính nhạy cảm và đề kháng với clarithromycin của Streptococcus pneumoniae và Streptococcus spp. có thể được dự đoán bằng thử nghiệm erythromycin.

Hầu hết các kinh nghiệm lâm sàng có được từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát cho thấy việc dùng clarithromycin 500 mg x 2 lần/ngày kết hợp với kháng sinh khác như amoxicillin hoặc metronidazol và omeprazol (dùng ở liều lượng cho phép) trong 7 ngày đạt tỷ lệ tiệt trừ H. pylori >80% ở những bệnh nhân bị loét dạ dày-tá tràng. Theo dự kiến, tỷ lệ tiệt trừ thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân có các chủng phân lập H. pylori kháng metronidazol. Do đó, thông về sự đề kháng thuốc ở địa phương và cách hướng dẫn điều trị nên được cân nhắc khi lựa chọn chế độ điều trị phối hợp thích hợp để tiệt trừ H. pylori. Hơn nữa, ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn dai dẳng, sự kháng thuốc thứ phát (ở những bệnh nhân nhiễm những chủng nhạy cảm nguyên phát) với thuốc kháng khuẩn nên được cân nhắc đối với một chế độ tái điều trị mới.

Dược động học

Hấp thu

Động học của clarithromycin dùng uống đã được nghiên cứu ở các loài động vật và ở người lớn. Các nghiên cứu này cho thấy clarithromycin được hấp thu nhanh chóng qua đường tiêu hóa và bị chuyển hóa lần đầu, sinh khả dụng của thuốc mẹ đạt khoảng 55%. Ít thấy có sự tích tụ hay sự tích tụ bất thường nào và khuynh hướng chuyển hoá không thay đổi ở bất kỳ loại nào sau khi dùng nhiều liều.

Mức độ hấp thu hầu như không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Ăn ngay trước khi dùng thuốc sẽ làm tăng sinh khả dụng của clarithromycin trung bình khoảng 25%. Nói chung, sự gia tăng này nhỏ và ít có ý nghĩa lâm sàng với các phác đồ liều dùng đang được khuyến cáo. Như vậy, clarithromycin có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Phân bố, biến đổi sinh học và thải trừ

In vitro

Kết quả của các nghiên cứu in vitro cho thấy sự gắn kết của clarithromycin với protein trong huyết tương người trung bình khoảng 70% ở các nồng độ 0,45-4,5 mcg/mL. Sự giảm tỷ lệ gắn kết xuống 41% ở nồng độ 45 mcg/mL gợi ý rằng các vị trí gắn kết có thể bị bão hoà, nhưng điều này chỉ xảy ra ở các nồng độ cao hơn nhiều nồng độ điều trị.

In vivo

Kết quả nghiên cứu ở động vật cho thấy nồng độ clarithromycin trong tất cả các mô, ngoại trừ hệ thần kinh trung ương, cao hơn nhiều lần nồng độ thuốc trong hệ tuần hoàn.

Nồng độ thuốc cao nhất được thấy trong mô phổi và gan, ở đó tỷ lệ giữa nồng độ thuốc trong mô so với huyết tương từ 10 đến 20.

Những đối tượng bình thường

Nồng độ đỉnh của clarithromycin và chất chuyển hóa chính 14-hydroxyclarithromycin lần lượt là khoảng 1 mcg/mL và 0,6 mcg/mL sau khi uống liều đơn 250 mg; ở trạng thái ổn định, khi dùng liều tương tự mỗi 12 giờ, nồng độ đỉnh của clarithromycin khoảng 2 mcg/mL và của 14-hydroxyclarithromycin khoảng 0,7 mcg/mL.

Với liều 500 mg, 2 lần/ngày, Cmax của clarithromycin và chất chuyển hóa ở trạng thái ổn định đạt được ở liều thứ năm. Sau liều thứ năm và thứ bảy, Cmax của clarithromycin ở trạng thái ổn định là 2,7 mcg/mL và 2,9 mcg/mL; của chất chuyển hóa trung bình là 0,88 mcg/mL và 0,83 mcg/mL. Thời gian bán thải của thuốc mẹ ở liều 500 mg là 4,5-4,8 giờ, trong khi của 14-hydroxyclarithromycin là 6,9-8,7 giờ. Ở trạng thái ổn định nồng độ của 14-OH-clarithromycin không tăng tương ứng với liều của clarithromycin, và thời gian bán hủy biểu kiến của cả clarithromycin và chất chuyển hoá có khuynh hướng dài hơn ở các liều cao hơn.

Dược động học của clarithromycin không tuyến tính và phụ thuộc vào liều dùng, các liều cao có thể tạo nên các nồng độ đỉnh của thuốc mẹ tăng không theo tỷ lệ thuận do con đường chuyển hóa thuốc bị bão hòa.

Clarithromycin và chất chuyển hóa chính được phân bố rộng rãi, nồng độ trong mô vượt hơn nồng độ trong huyết thanh, một phần do hấp thu nội bào. Clarithromycin đã được tìm thấy trong sữa mẹ. Clarithromycin được chuyển hóa mạnh ở gan và được đào thải vào phân qua đường mật. 5-10% thuốc ở dạng không đổi được tìm thấy trong phân. Ở trạng thái ổn định, khoảng 20% và 30% tương ứng với liều viên nén 250mg và 500mg được thải trừ qua nước tiểu ở dạng không đổi. 14-hydroxyclarithromycin cũng như các chất chuyển hóa khác cũng được đào thải qua nước tiểu khoảng 10-15% liều dùng. Thời gian bán thải của clarithromycin và 14-hydroxyclarithromycin tương ứng khoảng 3-4 giờ và 5-6 giờ ở những bệnh nhân dùng liều 250 mg trong mỗi 12 giờ và tương ứng khoảng 5-7 giờ và 7-9 giờ ở những bệnh nhân dùng 500 mg mỗi 8-12 giờ. Thời gian bán thải kéo dài ở những bệnh nhân suy thận. Ở người lớn uống liều duy nhất 250 mg hay 1200 mg clarithromycin sự bài tiết qua nước tiểu chiếm khoảng 37,9% ở liều thấp và 46% ở liều cao. Thải trừ qua phân chiếm khoảng 40,2% và 29,1%.

Bệnh nhân

Clarithromycin và chất chuyển hóa 14-OH phân bố một cách dễ dàng vào các mô và dịch của cơ thể. Những dữ liệu hạn chế thu được từ số lượng nhỏ bệnh nhân cho thấy clarithromycin không đạt được nồng độ có ý nghĩa trong dịch não tủy sau liều uống (có nghĩa là chỉ 1-2% nồng độ trong huyết thanh ở trong dịch não tủy ở những bệnh nhân có hàng rào máu-dịch não tủy bình thường). Nồng độ trong các mô thường cao gấp 2 lần so với nồng độ trong huyết thanh.

Suy gan

Trong một nghiên cứu so sánh giữa một nhóm người khỏe mạnh với một nhóm bệnh nhân bị suy gan được dùng 250 mg clarithromycin 2 lần/ngày trong 2 ngày và một liều đơn 250 mg ở ngày thứ 3, nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định và sự đào thải của clarithromycin không có sự khác biệt đáng kể giữa hai nhóm. Ngược lại, nồng độ ở trạng thái ổn định của chất chuyển hóa 14-OH thấp hơn rõ rệt ở nhóm bệnh nhân suy gan. Sự giảm đào thải các chất chuyến hóa này của hợp chất mẹ bởi quá trình 14-hydroxylation được bù đắp phần nào bởi sự tăng đào thải qua thận của thuốc mẹ, do đó nồng độ của thuốc mẹ ở trạng thái ổn định giữa 2 nhóm là tương đương. Kết quả này cho thấy không cần điều chỉnh liều ở những người bị suy gan mức độ từ vừa đến nặng nhưng có chức năng thận bình thường.

Suy thận

Một nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá và so sánh dữ liệu dược động học khi dùng nhiều liều 500 mg đường uống clarithromycin ở người có chức năng thận bình thường và những người bị suy thận. Nồng độ trong huyết tương, thời gian bán thải, Cmax và Cmin cho cả clarithromycin và chất chuyển hóa 14-OH cao hơn và AUC lớn hơn ở những bệnh nhân suy thận. Hằng số tốc độ thải trừ (Kelim) và sự bài tiết qua nước tiểu thấp hơn. Mức độ khác biệt của những thông số này có liên quan đến mức độ suy thận, suy thận càng nặng sự khác biệt càng lớn.

Người cao tuổi

Một nghiên cứu được tiến hành nhằm đánh giá và so sánh độ an toàn và các dữ liệu dược động học khi dùng nhiều liều 500 mg clarithromycin đường uống cho những đàn ông và những phụ nữ cao tuổi khỏe mạnh so với những nam giới và phụ nữ trẻ tuổi khỏe mạnh. Ở nhóm cao tuổi, nồng độ tuần hoàn trong huyết tương cao hơn và sự đào thải chậm hơn so với nhóm trẻ tuổi cho cả chất mẹ và chất chuyển hóa 14-OH. Tuy nhiên, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm khi sự bài tiết qua thận tương quan với độ thanh thải creatinine. Điều này cho thấy bất kỳ sự ảnh hưởng nào đến sự chuyển hóa clarithomycin đều liên quan đến chức năng của thận và không liên quan gì đến tuổi tác.

Nhiễm Mycobacterium avium

Sau khi dùng liều 500 mg clarithromycin mỗi 12 giờ trên bệnh nhân trưởng thành nhiễm HIV, nồng độ ở trạng thái ổn định của clarithromycin và 14-OH-clarithromycin tương tự như ở người bình thường. Tuy nhiên ở liều cao hơn cần để điều trị nhiễm Mycobacterium avium, nồng độ clarithromycin cao hơn rất nhiều so với khi dùng liều bình thường. Ở bệnh nhân trưởng thành nhiễm HIV đang sử dụng liều 1000-2000mg/ngày chia 2 lần, Cmax của clarithromycin ở trạng thái ổn định từ 2-4 mcg/mL và 5-10 mcg/mL theo thứ tự. Thời gian bán thải dài hơn khi dùng liều cao hơn so với liều bình thường trên người bình thường. Nồng độ cao hơn trong huyết tương và thời gian bán thải dài hơn với những liều này phù hợp với dược động học không tuyến tính đã được biết của clarithromycin.

Dùng đồng thời với omeprazol

Một nghiên cứu dược động học đã được tiến hành với clarithromycin 500 mg ngày 3 lần và omeprazol 40 mg ngày 1 lần. Khi sử dụng một mình clarithromycin liều 500 mg mỗi 8 giờ, giá trị Cmax trung bình vào khoảng 3,8 mcg/mL và Cmin trung bình vào khoảng 1,8 mcg/mL. Giá trị trung bình AUC0-8 của clarithromycin là 22,9 mcg/giờ/mL. Tmax và thời gian bán thải lần lượt là 2,1 giờ và 5,3 giờ khi dùng clarithromycin liều 500 mg ngày 3 lần.

Trong cùng nghiên cứu khi dùng clarithromycin liều 500 mg ngày 3 lần cùng lúc với omeprazol 40 mg ngày 1 lần, thời gian bán thải và AUC0-24 của omeprazol tăng lên. Đối với tất cả các đối tượng khi dùng kết hợp với clarithromycin, giá trị AUC0-24 trung bình của omeprazol cao hơn 89% và T1/2 cao hơn 34% so với khi dùng một mình omeprazol. Khi dùng kết hợp với omeprazole, giá trị Cmax, Cmin, và AUC0-8 ở trạng thái ổn định của clarithromycin tăng lên 10%, 27%, và 15% theo thứ tự, cao hơn giá trị đạt được khi dùng clarithromycin với giả dược.

Ở trạng thái ổn định, nồng độ của clarithromycin trong màng nhầy dạ dày sau khi uống 6 giờ ở nhóm clarithromycin/omeprazol cao hơn 25 lần so với nhóm dùng một mình clarithromycin. Nồng độ clarithromycin trung bình trong mô dạ dày sau khi uống 6 giờ ở nhóm clarithromycin/omeprazol cao hơn 2 lần so với nhóm dùng clarithromycin với giả dược.

Chỉ định và công dụng

Clarithromycin được chỉ định điều trị trong các trường hợp nhiễm trùng do các vi khuẩn nhạy cảm như:

Nhiễm trùng đường hô hấp dưới như viêm phế quản cấp tính, mạn tính và viêm phổi.

Nhiễm trùng đường hô hấp trên như viêm xoang, viêm họng.

Nhiễm vi khuẩn lan tỏa hoặc khu trú do các vi khuẩn Mycobacterium avium hoặc Mycobacterium intracellulare. Nhiễm khuẩn khu trú do Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, hoặc Mycobacterium kansasii.

Ngăn ngừa nhiễm khuẩn lan tỏa do Mycobacterium avium complex (MAC) ở những bệnh nhân nhiễm HIV với số lượng tế bào bạch huyết CD4 ít hơn hoặc bằng 100/mm3.

Điều trị ban đầu những nhiễm trùng hô hấp mắc phải ở cộng đồng và đã được chứng minh có hoạt tính in vitro chống lại những tác nhân gây bệnh đường hô hấp thông thường và không điển hình.

Nhiễm trùng da và mô mềm từ nhẹ đến trung bình như viêm nang lông, viêm mô tế bào và viêm quầng.

Điều trị tiệt trừ Helicobacter pylori ở những bệnh nhân loét tá tràng, dùng kết hợp với chất ức chế tiết acid như omeprazol hay lansoprazol. Hoạt tính chống Helicobacter pylori của clarithromycin tại pH trung tính mạnh hơn tại pH acid.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Clarithromycin STADA được dùng qua đường uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

Liều dùng

Nhiễm trùng đường hô hấp/da và mô mềm

Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: Liều thường dùng là 250 mg ngày 2 lần, có thể tăng lên 500 mg ngày 2 lần trong trường hợp nhiễm trùng nặng.

Thời gian điều trị thông thường là 5 đến 14 ngày.

Nhiễm Mycobacteria

Liều khuyến cáo đối với người lớn là 500 mg, 2 lần/ngày.

Nhiễm khuẩn MAC ở những bệnh nhân AIDS cần được tiếp tục, khi thấy có lợi về lâm sàng và vi sinh vật. Clarithromycin nên được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng vi khuẩn khác.

Điều trị nhiễm vi khuẩn lao không điển hình (Mycobacteria nontuberculous) nên tiếp tục theo quyết định của các bác sĩ.

Dự phòng nhiễm khuẩn MAC

Liều khuyến cáo của clarithromycin ở người lớn là 500 mg, 2 lần/ngày.

Diệt trừ Helicobacter pylori ở bệnh nhân loét tá tràng

Người lớn và người cao tuổi:

Thời gian điều trị khoảng 14 ngày.

Phác đồ 3 thuốc: Clarithromycin 500 mg ngày 2 lần, lansoprazol 30 mg ngày 2 lần, và amoxycillin 1000 mg ngày 2 lần, dùng trong 14 ngày.

Phác đồ 3 thuốc: Clarithromycin 500 mg ngày 2 lần, lansoprazol 30 mg ngày 2 lần, và metronidazol 400 mg ngày 2 lần, dùng trong 14 ngày.

Phác đồ 3 thuốc: Clarithromycin 500 mg ngày 2 lần, omeprazol 20 mg ngày 2 lần, phối hợp với amoxycillin 1000 mg ngày 2 lần hoặc metronidazol 400 mg ngày 2 lần, dùng trong 14 ngày.

Phác đồ 3 thuốc: Clarithromycin 500 mg ngày 2 lần, amoxycillin 1000 mg ngày 2 lần, và omeprazol 20 mg ngày 2 lần, dùng trong 14 ngày.

Phác đồ 4 thuốc: Một thuốc ức chế bơm proton mỗi ngày 2 lần cùng với amoxicillin 1000 mg mỗi ngày 2 lần, clarithromycin 500 mg mỗi ngày 2 lần và tinidazole 500 mg hoặc metronidazole 500 mg mỗi ngày 2 lần, dùng trong 14 ngày.

Phác đồ nối tiếp trong 10 ngày: Một thuốc ức chế bơm proton mỗi ngày 2 lần cùng với amoxicillin 1000 mg mỗi ngày 2 lần, dùng trong 5 ngày liên tục. Hoặc: Một thuốc ức chế bơm proton mỗi ngày 2 lần cùng với clarithromycin 500 mg mỗi ngày 2 lần và tinidazole 500 mg mỗi ngày 2 lần, dùng trong 5 ngày.

Suy thận: Những bệnh nhân suy thận có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 30 mL/phút nên giảm liều một nửa, 250 mg ngày 1 lần hoặc 250 mg ngày 2 lần nếu nhiễm trùng nặng. Không điều trị quá 14 ngày.

Trẻ em dưới 12 tuổi: Không sử dụng.

Cảnh báo

Chỉ định clarithromycin khi biết rõ không có nhiễm trùng hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn hay để phòng ngừa thì không đem lại lợi ích cho bệnh nhân mà còn làm tăng nguy cơ phát triển nhiều vi khuẩn đề kháng thuốc.

Sử dụng bất kỳ liệu pháp kháng sinh nào, ví dụ clarithromycin, để điều trị nhiễm khuẩn H. pylori có thể tạo ra các chủng kháng thuốc.

Không nên kê toa clarithromycin cho phụ nữ có thai trước khi cân nhắc kỹ lưỡng về lợi ích và nguy cơ, đặc biệt trong 3 tháng đầu thai kỳ.

Clarithromycin được đào thải chủ yếu qua gan và thận. Clarithromycin có thể được dùng mà không cần điều chỉnh liều đối với những bệnh nhân suy gan có chức năng thận bình thường. Tuy nhiên, nếu suy thận nặng có hoặc không kèm theo suy gan thì nên giảm liều hoặc kéo dài thời gian giữa các liều dùng. Cũng nên thận trọng khi sử dụng cho những bệnh nhân suy thận từ vừa đến nặng.

Không sử dụng đồng thời clarithromycin và ranitidin bismuth citrat đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 25 mL/phút và không nên dùng cho những bệnh nhân có tiền sử rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Giống như các thuốc kháng khuẩn khác, clarithromycin có thể gây tăng trưởng quá mức các loại vi khuẩn hoặc nấm không nhạy cảm. Nếu bội nhiễm xảy ra, thay thế bằng liệu pháp thích hợp.

Ảnh hưởng trên gan: Tăng nồng độ ALT (SGPT), AST (SGOT), γ-glutamyl transferase (γ-glutamyl transpeptidase, GGT, GGTP), phosphatase kiềm, LDH, và/hoặc tổng lượng bilirubin huyết thanh đã được báo cáo (dưới 1% bệnh nhân) ở những bệnh nhân dùng riêng lẻ clarithromycin hay kết hợp điều trị với omeprazol. Gan to và bất thường chức năng gan (như ứ mật, có hoặc không có vàng da) cũng đã được báo cáo trên những bệnh nhân dùng thuốc. Bất thường chức năng gan này có thể nghiêm trọng nhưng thường tự khỏi. Tuy nhiên suy gan dẫn đến hoại tử đã được báo cáo hiếm gặp, chủ yếu trên những bệnh nhân suy gan nặng và/hoặc dùng thuốc kết hợp điều trị. Ngừng sử dụng clarithromycin nếu xuất hiện dấu hiệu và triệu chứng viêm gan, như chán ăn, vàng da, nước tiểu sẫm màu, ngứa, hoặc đau bụng.

Viêm ruột kết giả mạc đã được báo cáo với hầu hết các thuốc kháng khuẩn, bao gồm các macrolid, và tình trạng có thể từ nhẹ đến đe dọa tính mạng. Tiêu chảy có liên quan đến Clostridium difficile (CDAD) đã được báo cáo khi sử dụng với hầu hết các loại kháng sinh bao gồm cả clarithromycin, và mức độ có thể từ tiêu chảy nhẹ đến tử vong. Điều trị kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí bình thường của ruột, điều này có thể dẫn đến phát triển quá mức của C. difficile. CDAD phải được quan tâm ở tất cả bệnh nhân bị tiêu chảy sau khi dùng kháng sinh. Việc ghi chép bệnh án cẩn thận là cần thiết vì đã có báo cáo về việc xuất hiện CDAD 2 tháng sau khi dùng kháng sinh.

Colchicine: Đã có các báo cáo sau khi đưa thuốc ra thị trường về ngộ độc colchicine khi dùng đồng thời clarithromycin và colchicine, đặc biệt ở người cao tuổi, một số xảy ra ở những bệnh nhân suy thận. Đã có tử vong ở một số trường hợp này. Chống chỉ định sử dụng đồng thời colchicine và clarithromycin. Cẩn trọng khi dùng clarithromycin cùng với các thuốc triazolobenzodiazepine, như triazolam, và midazolam dạng tiêm bắp và dạng uống.

Kéo dài khoảng QT: Hiện tượng kéo dài quá trình tái phân cực ở tim và khoảng QT, dẫn đến nguy cơ khởi phát cơn loạn nhịp tim và xoắn đỉnh, đã được ghi nhận khi điều trị bằng thuốc nhóm macrolid bao gồm clarithromycin. Do vậy, vì các tình huống sau đây cơ thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp tâm thất (bao gồm cả xoắn đỉnh), nên thận trọng khi sử dụng clarithromycin ở các bệnh nhân sau đây:

Bệnh nhân có bệnh động mạch vành, suy tim nặng, rối loạn dẫn truyền hoặc nhịp tim chậm có ý nghĩa về mặt lâm sàng.

Bệnh nhân có rối loạn điện giải như giảm magnesi máu. Không được sử dụng clarithromycin cho bệnh nhân giảm kali máu.

Bệnh nhân đang sử dụng đồng thời các thuốc gây kéo dài khoảng QT khác.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với astemizole, cisapride, pimozide và terfenadine.

Không được sử dụng clarithromycin ở những bệnh nhân có khoảng QT kéo dài bẩm sinh hoặc mắc phải hoặc có tiền sử loạn nhịp tâm thất.

Viêm phổi: Do tình trạng kháng các thuốc macrolid của Streptococcus pneumoniae đang gia tăng, việc thực hiện kháng sinh đồ là quan trọng khi kê toa clarithromycin cho bệnh nhân viêm phổi mắc phải cộng đồng. Clarithromycin nên được sử dụng kết hợp với các thuốc kháng sinh thích hợp khác trong điều trị viêm phổi mắc phải bệnh viện.

Nhiễm trùng da và mô mềm mức độ từ nhẹ đến trung bình:

Phần lớn các nhiễm trùng da thường do Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes, cả hai vi khuẩn này đều có thể kháng các thuốc macrolid. Do vậy, việc làm kháng sinh đồ rất quan trọng. Trong trường hợp không sử dụng được các kháng sinh nhóm beta-lactam (ví dụ do dị ứng), các kháng sinh khác, như clindamycin, có thể là lựa chọn đầu tiên. Hiện nay, các thuốc macrolid chỉ được cân nhắc chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn da và mô mềm, như nhiễm khuẩn gây ra bởi nấm Corynebacterium minutissimum, trứng cá, nhiễm trùng da gây sốt cao cấp tính và các trường hợp không thể dùng được penicillin.

Trong trường hợp xuất hiện các phản ứng quá mẫn cấp tính, nặng, chẳng hạn như sốc phản vệ, phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (SCAR) (ví dụ: ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens-Jonhnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc và DRESS, ngay lập tức ngừng sử dụng clarithromycin và khẩn trương điều trị thích hợp.

Thận trọng khi sử dụng clarithromycin cùng với các thuốc gây kích ứng hệ enzyme CYP3A4.

Nên lưu ý đến khả năng kháng chéo giữa clarithromycin và các thuốc macrolid khác, cũng như với lincomycin và clindamycin.

Các thuốc ức chế HMG-CoA reductase (các thuốc statin):

Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với lovastatin hoặc simvastatin. Cần thận trọng khi kê toa clarithromycin cùng với các thuốc statin khác. Đã có báo cáo về ly giải cơ vân ở những bệnh nhân sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc statin.

Bệnh nhân cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng các bệnh lý về cơ.

Trường hợp buộc phải sử dụng đồng thời clarithromycin và các thuốc statin, khuyến cáo kê liều thấp nhất được đăng ký của thuốc statin. Cân nhắc sử dụng thuốc statin không phụ thuộc vào chuyển hóa CYP3A (ví dụ như fluvastatin).

Các thuốc hạ đường huyết dạng uống/Insulin: Sử dụng đồng thời clarithromycin và các thuộc hạ đường huyết dạng uống (như các sulphonyluria) và/hoặc insulin có thể làm giảm đáng kể đường huyết. Cần kiểm soát chặt chẽ đường huyết.

Các thuốc chống đông đường uống: Sử dụng đồng thời clarithromycin và warfarin có nguy cơ gây chảy máu nghiêm trọng, tăng chỉ số INR (international normalized ratio) và thời gian prothrombin. Phải kiểm tra thường xuyên chỉ số INR và thời gian prothrombin khi bệnh nhân uống đồng thời clarithromycin và các thuốc chống đông.

Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc: Chưa có dữ liệu về sự ảnh hưởng của clarithromycin trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Khả năng choáng váng, chóng mặt, lẫn lộn và mất phương hướng có thể xảy ra khi dùng thuốc, nên chú ý trước khi lái xe và vận hành máy móc.

Quá liều

Quá liều clarithromycin có thể gây ra các triệu chứng trên hệ tiêu hóa như đau bụng, nôn, buồn nôn và tiêu chảy. Một bệnh nhân có bệnh sử rối loạn lưỡng cực khi uống phải 8 gam clarithromycin và cho thấy tình trạng tâm thần bị thay đổi, trạng thái hoang tưởng, kali máu giảm và oxy máu giảm.

Những tác dụng không mong muốn, những phản ứng dị ứng đi kèm khi dùng quá liều cần được điều trị bằng cách loại thải ngay thuốc chưa hấp thu bằng cách rửa dạ dày và điều trị hỗ trợ. Cũng như những kháng sinh macrolid khác, nồng độ trong huyết thanh của clarithromycin không thể được loại trừ bằng phương pháp thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng.

Chống chỉ định

Bệnh nhân quá mẫn với clarithromycin, erythromycin hay bất kỳ kháng sinh nhóm macrolid khác hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với một số thuốc như terfenadin, astemizol, cisaprid và pimozid vì có thể gây tăng đáng kể nồng độ của những thuốc này trong huyết tương và gây độc tính trên tim nghiêm trọng và/hoặc đe dọa tính mạng (kéo dài khoảng QT và loạn nhịp tim bao gồm nhịp nhanh thất, rung tâm thất và xoắn đỉnh).

Sử dụng đồng thời với các alkaloid cựa lõa mạch (như ergotamin, dihydroergotamin) cũng được chống chỉ định vì có khả năng gây độc tính nghiêm trọng.

Chống chỉ định dùng clarithromycin cùng với midazolam dạng uống.

Không nên dùng clarithromycin cho bệnh nhân có tiền sử khoảng QT kéo dài (bẩm sinh hoặc có tiền sử mắc phải kéo dài khoảng QT) hoặc loạn nhịp tâm thất kèm xoắn đỉnh.

Không nên dùng clarithromycin đồng thời với các chất ức chế HMG-CoA reductase (các statin) được chuyển hóa hầu hết bởi CYP3A4 (lovastatin hoặc simvastatin) vì tăng nguy cơ các bệnh về cơ gồm tiêu cơ vân. Nên ngưng dùng các thuốc trên trong khi điều trị với clarithromycin.

Không nên dùng clarithromycin cho những bệnh nhân hạ kali máu (nguy cơ kéo dài khoảng QT).

Không dùng clarithromycin cho những bệnh nhân suy gan nặng có kèm hoặc không kèm suy thận.

Không nên sử dụng clarithromycin (và các chất ức chế CYP3A4 mạnh khác) cùng với colchicine.

Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin với ticagrelor hoặc ranolazine.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ có thai.

Tính an toàn của clarithromycin trong thời kỳ mang thai chưa được thiết lập.

Clarithromycin chỉ nên dùng trong thai kỳ khi đã cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ đối với thai nhi.

Phụ nữ cho con bú

Tính an toàn của clarithromycin trong thời kỳ cho con bú chưa được thiết lập.

Clarithromycin được xác định có trong sữa mẹ.

Cần thận trọng khi sử dụng clarithromycin cho phụ nữ cho con bú.

Tương tác

Các thuốc được chuyển hóa bởi enzym thuộc vi lạp thể ở gan

Sử dụng đồng thời với clarithromycin làm tăng nồng độ trong huyết thanh của các thuốc này, nên theo dõi chặt chẽ nồng độ trong huyết thanh của các thuốc sử dụng đồng thời.

Carbamazepin: Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mặc dù tăng ở mức độ khiêm tốn nhưng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) nồng độ của carbamazepin trong tuần hoàn khi dùng chung thuốc này với clarithromycin. Thận trọng khi sử dụng với clarithromycin. Nên giảm liều carbamazepin và/hoặc theo dõi nồng độ carbamazepin huyết thanh.

Cisaprid: Chống chỉ định dùng đồng thời với clarithromycin. Việc sử dụng đồng thời clarithromycin và/hoặc erythromycin với cisaprid làm kéo dài khoảng QT và gây loạn nhịp tim nặng (nhịp nhanh tâm thất, rung thất, xoắn đỉnh), đã có báo cáo tử vong.

Darifenacin: Liều của darifenacin không nên quá 7,5 mg/ngày khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 bao gồm clarithromycin.

Disopyramid: Khi dùng đồng thời với clarithromycin nên theo dõi điện tâm đồ về độ dài khoảng QT và nồng độ disopyramid huyết thanh. Rung thất, kéo dài khoảng QT và tăng thời gian bán thải của disopyramid (40 giờ) đã được báo cáo ở một bệnh nhân dùng liều duy trì disopyramid (200 mg ngày 2 lần) và clarithromycin (250 mg ngày 2 lần), omeprazol (20 mg ngày 2 lần), metronidazol (400 mg ngày 2 lần) trong điều trị H. pylori gây loét tá tràng mạn tính. Đã có báo cáo gây xoắn đỉnh khi dùng chung clarithromycin với disopyramid. Đã có các báo cáo hậu mãi về hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời clarithromycin với disopyramid. Do vậy, cần theo dõi đường huyết trong khi sử dụng đồng thời clarithromycin với disopyramid.

Erlotinib: Thận trọng khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4, bao gồm clarithromycin và xem xét giảm liều erlotinib nếu tác dụng không mong muốn xảy ra.

Eszopiclon: Giảm liều eszopiclon khi dùng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 bao gồm clarithromycin. Khi bắt đầu điều trị, liều eszopiclon không nên quá 1 mg nhưng có thể tăng lên 2 mg nếu có chỉ định lâm sàng.

Thuốc ức chế hydroxymethylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase (các thuốc statin): Clarithromycin làm tăng nồng độ huyết thanh của các thuốc này (lovastatin, simvastatin) do ức chế sự chuyển hóa bởi các isoenzym cytocrom P-450. Tiêu cơ vân đôi khi kèm theo suy thận cấp thứ phát kèm myoglobin niệu hiếm gặp khi điều trị riêng lẻ hay phối hợp với các kháng sinh nhóm macrolid. Nếu cần thiết phải điều trị bằng clarithromycin, phải ngừng sử dụng lovastatin hoặc simvastatin trong thời gian điều trị này. Cẩn trọng khi kê toa clarithromycin với các thuốc statin. Trong các trường hợp bắt buộc phải sử dụng clarithromycin và các thuốc statin, khuyến cáo kê liều thấp nhất được đăng ký của thuốc statin. Cân nhắc sử dụng thuốc statin không phụ thuộc vào chuyển hóa CYP3A (ví dụ như fluvastatin). Bệnh nhân cần được theo dõi về các dấu hiệu và triệu chứng các bệnh lý về cơ.

Pimozid: Chống chỉ định dùng đồng thời với các kháng sinh nhóm macrolid, bao gồm clarithromycin. Các kháng sinh nhóm macrolid như azithromycin, clarithromycin và erythromycin ức chế sự chuyển hóa của pimozid làm tăng nồng độ pimozid huyết thanh. Do pimozid gây kéo dài khoảng QT, tăng nồng độ thuốc trong huyết thanh có thể làm tăng nguy cơ nghiêm trọng trên tim mạch như chứng loạn nhịp tâm thất nguy kịch. Đã có ít nhất hai trường hợp tử vong ở bệnh nhân điều trị đồng thời clarithromycin với pimozid.

Rifabutin hoặc rifampin: Làm tăng chuyển hóa clarithromycin và giảm nồng độ clarithromycin trong huyết thanh, cùng với tăng nguy cơ viêm màng mạch nho khi dùng đồng thời.

Terfenadin và astemizol: Kéo dài khoảng QT, ST-U bất thường và nhịp nhanh tâm thất, bao gồm xoắn đỉnh đã được báo cáo ở một số bệnh nhân dùng đồng thời terfenadin và erythromycin.

Thuốc chống đông máu

Khi dùng đồng thời, clarithromycin có thể làm tăng tác dụng của thuốc chống đông đường uống.

Thuốc kháng retrovirus

Atazanavir: Cả clarithromycin và atazanavir đều là chất nền và là chất ức chế của CYP3A4, và có bằng chứng về sự tương tác thuốc hai chiều. Sử dụng clarithromycin (500 mg ngày 2 lần) với atazanavir (400 mg ngày 1 lần) làm tăng sự phơi nhiễm với clarithromycin lên 2 lần và giảm 70% sự phơi nhiễm với 14-OH-clarithromycin, làm tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của clarithromycin, giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của 14-hydroxyclarithromycin, và làm tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và tăng 28% AUC của atazanavir. Tăng nồng độ của clarithromycin có thể gây kéo dài khoảng QTc. Do clarithromycin có khoảng điều trị rộng nên sự giảm liều clarithromycin là không cần thiết ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Ở những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin 30 đến 60 mL/phút), liều của clarithromycin nên giảm 50%. Đối với những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin nhỏ hơn 30 mL/phút, liều clarithromycin nên giảm 75% và nên dùng dạng thuốc hợp lý. Không nên dùng cùng lúc clarithromycin liều >1000 mg/ngày với những thuốc ức chế protease.

Delavirdin: Sử dụng clarithromycin (500 mg ngày 2 lần trong 15 ngày) với delavirdin (300 mg ngày 3 lần trong 30 ngày) làm tăng 100% AUC của clarithromycin nhưng không có ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của delavirdin.

Efavirenz: Dùng clarithromycin (500 mg mỗi 12 giờ) và efavirenz (400 mg mỗi ngày trong 7 ngày) làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của clarithromycin 26% và 39% tương ứng, làm tăng nồng độ đỉnh trong huyết tương và AUC của 14-hydroxyclarithromycin 49% và 34% tương ứng. AUC của efavirenz không bị ảnh hưởng. Sự tương tác dược động học này trên lâm sàng chưa được biết. Trong các nghiên cứu tương tác thuốc, 46% người bệnh dùng clarithromycin và efavirenz bị phát ban. Do đã có các báo cáo tương tác dược động học giữa clarithromycin và efavirenz và tỷ lệ phát ban cao ở những người sử dụng đồng thời các thuốc này, thuốc thay thế clarithromycin (như azithromycin) nên xem xét sử dụng ở những bệnh nhân dùng efavirenz. Nếu sử dụng thuốc đồng thời cần theo dõi hiệu quả của macrolid.

Indinavir: Sử dụng clarithromycin (500 mg mỗi 12 giờ) với indinavir (800 mg ngày 3 lần) làm tăng cả nồng độ indinavir và clarithromycin.

Lopinavir: Sử dụng clarithromycin với các kết hợp của lopinavir và ritonavir có thể làm tăng nồng độ clarithromycin.

Nevirapin: Sử dụng đồng thời với clarithromycin làm giảm nồng độ trong huyết tương và AUC của clarithromycin, tăng nồng độ trong huyết tương và AUC của chất chuyển hóa chính của nó (14-hydroxyclarithromycin) và tăng nồng độ nevirapin.

Ritonavir: Một nghiên cứu dược động học chứng tỏ rằng dùng đồng thời ritonavir 200 mg mỗi 8 giờ và clarithromycin 500 mg mỗi 12 giờ ức chế rõ rệt sự chuyển hóa của clarithromycin. Cmax của clarithromycin tăng 31%, Cmin tăng 182% và AUC tăng 77% khi dùng cùng ritonavir. Đã thấy ức chế hoàn toàn sự tạo thành 14-OH-clarithromycin. Vì clarithromycin có khoảng điều trị lớn, nên không cần thiết giảm liều ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường; tuy nhiên, liều clarithromycin nên được giảm 50% ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin từ 30 đến 60 mL/phút và giảm 75% ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 30 mL/phút. Không nên dùng clarithromycin liều lớn hơn 1 g/ngày cùng với ritonavir. Nên xem xét điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận khi có dùng ritonavir phối hợp với các thuốc ức chế enzyme protease bao gồm atazanavir và saquinavir.

Saquinavir: Sử dụng đồng thời clarithromycin và saquinavir có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cả hai thuốc. Cả clarithromycin và saquinavir đều là chất nền và là chất ức chế của CYP3A4, và đã có bằng chứng về sự tương tác hai chiều. Dùng kết hợp clarithromycin (500 mg 2 lần/ngày) và saquinavir (viên nang gelatin mềm, 1200 mg 3 lần/ngày) cho 12 người tình nguyện khỏe mạnh làm tăng AUC ở trạng thái ổn định lên 177% và Cmax lên 187% so với dùng riêng saquinavir. Giá trị AUC và Cmax của clarithromycin vào khoảng 40% cao hơn so với dùng riêng clarithromycin. Không cần điều chỉnh liều khi dùng đồng thời hai thuốc này trong một thời gian nhất định ở liều/dạng thuốc nghiên cứu. Những quan sát từ những nghiên cứu về tương tác thuốc sử dụng dạng viên nang gelatin mềm có thể không giống như khi dùng viên nang gelatin cứng của saquinavir. Những quan sát từ những nghiên cứu tương tác thuốc được thực hiện chỉ với saquinavir có thể không giống những tác dụng thấy được khi điều trị với saquinavir/ritonavir. Khi dùng chung saquinavir và ritonavir, nên lưu ý tác dụng tiềm ẩn của ritonavir lên clarithromycin.

Zidovudin: Dùng đồng thời với clarithromycin ở người lớn bị nhiễm HIV làm giảm nồng độ đỉnh trong huyết tương của zidovudin khoảng 41% nhưng không ảnh hưởng đáng kể đến dược động học của clarithromycin. Ở một số người lớn nhiễm HIV, dùng clarithromycin (500 mg ngày 2 lần) làm giảm trạng thái ổn định AUC của zidovudin trung bình 12%. Uống clarithromycin trước khi uống zidovudin 2-4 giờ làm trạng thái ổn định nồng độ đỉnh trong huyết thanh của zidovudin tăng gấp đôi nhưng AUC không bị ảnh hưởng. Tương tác này không xảy ra ở bệnh nhân nhi nhiễm HIV dùng hỗn dịch clarithromycin với zidovudine hoặc dideoxyinosine. Tương tác này hiếm khi xảy ra khi dùngclarithromycin đường tiêm truyền tĩnh mạch.

Triazolobenzodiazepin (như alprazolam, midazolam, triazolam)

Tác động trên hệ thần kinh trung ương (như buồn ngủ, lú lẫn) đã được báo cáo khi sử dụng clarithromycin đồng thời với triazolam. Nên theo dõi tác dụng lên hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhân dùng thuốc. Khi dùng cùng lúc midazolam với clarithromycin (500 mg, 2 lần/ngày), AUC của midazolam tăng 2,7 lần khi dùng đường tiêm tĩnh mạch. Nếu dùng midazolam đường tiêm cùng lúc với clarithromycin, nên theo dõi bệnh nhân chặt chẽ để có thể điều chỉnh liều. Dạng thuốc midazolam giải phóng qua đường niêm mạc miệng, là đường có thể bỏ qua thải trừ tiền hệ thống, sẽ có nhiều khả năng gặp tương tác thuốc tương tự như tương tác gặp phải đối với midazolam dạng tiêm tĩnh mạch hơn là tương tác gặp phải khi dùng midazolam dạng uống. Lưu ý tương tự đối với các benzodiazepin khác chuyển hóa qua CYP3A4, bao gồm triazolam và alprazolam. Đối với các benzodiazepin mà sự đào thải không phụ thuộc vào CYP3A4 (temazepam, nitrazepam, lorazepam), sự tương tác quan trọng có ý nghĩa lâm sàng hầu như không xảy ra khi dùng cùng clarithromycin.

Colchicin

Colchicine là chất nền cho cả CYP3A4 và protein vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin và các macrolid khác ức chế CYP3A4 và Pgp. Khi dùng clarithromycin cùng lúc với colchicin, sự ức chế CYP3A4 và/hay Pgp do clarithromycin có thể dẫn đến tăng phơi nhiễm với colchicin. Cần kiểm tra bệnh nhân về những triệu chứng lâm sàng do ngộ độc colchicin. Nên giảm liều colchicin khi sử dụng đồng thời với clarithromycin ở những bệnh nhân có chức năng thận và gan bình thường. Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin và colchicin ở những bệnh nhân suy thận hoặc suy gan. Đã có báo cáo về độc tính colchicin khi clarithromycin được sử dụng đồng thời với colchicin, đặc biệt là ở những bệnh nhân lớn tuổi và/hoặc ở bệnh nhân suy thận.

Digoxin

Digoxin là chất nền cho chất vận chuyển P-glycoprotein (Pgp). Clarithromycin ức chế Pgp. Khi dùng chung clarithromycin và digoxin, sự ức chế Pgp bởi clarithromycin có thể làm tăng sự phơi nhiễm digoxin. Đã có báo cáo giám sát về sự tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh ở bệnh nhân dùng cùng lúc digoxin và clarithromycin. Một số bệnh nhân có những dấu hiệu lâm sàng của nhiễm độc digoxin, bao gồm các rối loạn nhịp tim có khả năng gây tử vong. Nên theo dõi chặt chẽ nồng độ digoxin huyết thanh ở những bệnh nhân dùng clarithromycin và digoxin cùng lúc.

Ergot alkaloids

Chống chỉ định sử dụng đồng thời clarithromycin và ergot alkaloids (ergotamin, dihydroergotamin). Sử dụng đồng thời clarithromycin và ergotamin hoặc dihydroergotamin gây độc ergot cấp tính, đặc trưng bởi co mạch và thiếu máu cục bộ ở các chi và các mô khác, bao gồm cả hệ thần kinh trung ương.

Fluconazol

Ở những người khỏe mạnh uống 500 mg clarithromycin ngày 2 lần đồng thời với fluconazol 200 mg mỗi ngày, trạng thái ổn định nồng độ đáy trong huyết thanh và diện tích dưới đường cong nồng độ trong huyết thanh theo thời gian (AUC) của clarithromycin tăng trung bình 33% và 18%. Nồng độ ở trạng thái ổn định của chất chuyển hóa có hoạt tính 14-OH-clarithromycin không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng đồng thời với fluconazol. Không cần điều chỉnh liều của clarithromycin.

Omeprazol

Dùng với clarithromycin làm thay đổi dược động học (như tăng nồng độ trong mô dạ dày và/hoặc huyết thanh) của clarithromycin, 14-hydroxyclarithromycin, và omeprazol. Sử dụng clarithromycin (500 mg mỗi 8 giờ) cùng với omeprazol (40 mg/ngày) trên người lớn khỏe mạnh. Nồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định của omeprazol tăng lên (Cmax  tăng 30%, AUC0-24 tăng 89% và thời gian bán thải tăng 34%) khi dùng cùng lúc với clarithromycin. Độ pH dịch vị trung bình 24 giờ là 5,2 khi sử dụng một mình omeprazol và là 5,7 khi dùng chung omeprazol với clarithromycin.

Quinidin

Xoắn đỉnh đã được báo cáo hiếm gặp ở những bệnh nhân dùng clarithromycin với quinidin. Nếu clarithromycin và quinidin được sử dụng đồng thời nên theo dõi điện tâm đồ về độ dài khoảng QT và nồng độ quinidin huyết thanh.

Ranitidin

Dùng đồng thời ranitidin bismuth citrat với clarithromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của ranitidin (57%), nồng độ đáy trong huyết tương bismuth (48%) và nồng độ trong huyết tương của 14-hydroxyclarithromycin (31%).

Midazolam (dạng uống): Khi midazolam được dùng phối hợp với clarithromycin (500 mg hai lần mỗi ngày), AUC của midazolam tăng lên 7 lần sau khi dùng midazolam dạng uống. Chống chỉ định dùng đồng thời midazolam dạng uống cùng với clarithromycin.

Sildenafil, tadalafil và vardenafil

Mỗi chất ức chế enzyme phosphodiesterase được chuyển hóa, ít nhất là một phần, bởi CYP3A4, và CYP3A4 có thể bị ức chế khi dùng đồng thời clarithromycin. Dùng đồng thời với erythromycin đã được báo cáo là tăng AUC của sildenafil. Sử dụng cùng lúc những thuốc này với clarithromycin sẽ có thể làm tăng sự phơi nhiễm của các chất ức chế enzyme phosphodiesterase. Nên giảm liều của những thuốc này khi dùng đồng thời với clarithromycin.

Theophyllin

Sử dụng đồng thời clarithromycin cho những bệnh nhân đang dùng theophyllin có thể liên quan đến sự gia tăng nồng độ theophyllin trong huyết thanh do giảm chuyển hóa ở gan và/hoặc độ thanh thải của theophyllin. Kết quả của các nghiên cứu lâm sàng cho thấy mặc dù tăng ở mức độ khiêm tốn nhưng có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) nồng độ của theophyllin trong tuần hoàn khi dùng chung thuốc này với clarithromycin.

Etravirine

Nồng độ của clarithromycin bị giảm bởi etravirine, tuy nhiên, nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính, 14-OH-clarithromycin lại tăng. Do chất chuyển hóa có hoạt tính 14-OH-clarithromycin giảm hoạt tính đối với Mycobacterium avium complex (MAC) nên hoạt tính chung đối với tác nhân gây bệnh có thể bị thay đổi. Do vậy, phải cân nhắc thay thế clarithromycin bằng các thuốc khác khi điều trị MAC ở bệnh nhân có dùng etravirine.

Các thuốc hạ đường huyết dạng uống/Insulin

Clarithromycin ức chế CYP3A và có thể liên quan đến hoặc gây ra hạ đường huyết khi sử dụng đồng thời với một số thuốc hạ đường huyết như nateglinide và repaglinide. Cần kiểm soát chặt chẽ đường huyết.

Tolterodine

Con đường chuyển hóa chủ yếu của tolterodine là qua 2D6 isoform của cytochrome P450 (CYP2D6). Tuy nhiên, ở những người không có CYP2D6, đường chuyển hóa nhận biết được là qua CYP3A4. Ở những người này, sự ức chế CYP3A4 sẽ làm tăng đáng kể nồng độ của tolterodine trong huyết thanh. Sự giảm liều tolterodine có thể cần thiết khi có mặt các chất ức chế CYP3A4 như là clarithromycin ở nhóm có chuyển hóa CYP2D6 kém.

Phenytoin và valproate

Đã có các báo cáo tự phát hoặc được công bố về tương tác của các thuốc ức chế hệ CYP3A, bao gồm cả clarithromycin với các thuốc cho rằng không bị chuyển hóa bởi CYP3A (ví dụ phenytoin và valproate). Cần xác định nồng độ huyết thanh của các thuốc này khi sử dụng cùng với clarithromycin. Đã có báo cáo về tăng nồng độ huyết tương của các thuốc trên.

Các thuốc chẹn kênh calcium

Thận trọng khi sử dụng đồng thời clarithromycin với các thuốc chẹn dòng calcium chuyển hóa qua CYP3A4 (như verapamil, amlodipine, diltiazem) do nguy cơ hạ huyết áp. Nồng độ trong huyết tương của clarithromycin và các thuốc chẹn kênh calcium có thể tăng do tương tác thuốc. Đã quan sát thấy hạ huyết áp, loạn nhịp tim chậm và nhiễm acid lactic ở các bệnh nhân sử dụng đồng thời clarithromycin và verapamil.

Itraconazol

Cả clarithromycin và itraconazol đều là chất nền và chất ức chế CYP3A4, dẫn đến một tương tác thuốc hai chiều. Clarithromycin có thể làm tăng nồng độ huyết tương của itraconazol, trong khi đó itraconazol có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của clarithromycin. Những bệnh nhân đang sử dụng cùng lúc clarithromycin và itraconazol nên được theo dõi chặt chẽ những dấu hiệu hoặc triệu chứng do tác dụng dược lý tăng hoặc kéo dài này.

Tương kỵ

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là rối loạn tiêu hóa, đặc biệt là ở người bệnh trẻ với tần suất 5%. Phản ứng dị ứng ở mức độ khác nhau từ mày đay đến phản vệ và hội chứng Stevens-Johnson. Cũng có thể bị viêm đại tràng màng giả từ nhẹ đến đe dọa tính mạng.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác nhau đáng kể về tỷ lệ gặp tác dụng bất lợi trên đường tiêu hóa trên bệnh nhân có hoặc không nhiễm Mycobacterial trước đó.

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch

Ở bệnh nhân AIDS và những bệnh nhân suy giảm miễn dịch khác được điều trị với liều cao clarithromycin trong thời gian dài cho nhiễm Mycobacterium, rất khó phân biệt đâu là tác dụng bất lợi gây ra do clarithromycin hay là triệu chứng của bệnh HIV hoặc bệnh hiện tại.

Ở bệnh nhân người lớn, tác dụng bất lợi được báo cáo hay gặp nhất khi cho bệnh nhân dùng liều tổng 1000 mg/ngày là: Buồn nôn, nôn, rối loạn vị giác, đau bụng, tiêu chảy, mẫn ngứa, đầy hơi, đau đầu, táo bón, rồi loạn thính giác, tăng SGOT và SGPT.

Những tác dụng bất lợi ít gặp hơn bao gồm: Khó thở, mất ngủ và khô miệng. Ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng miễn dịch, những kết quả xét nghiệm thu được bằng cách phân tích những giá trị đó bên ngoài các nồng độ rất bất thường (có nghĩa là quá cao hay quá thấp) trong thử nghiệm đặc thù. Dựa vào cơ sở của tiêu chuẩn này, có khoảng 2-3% những bệnh nhân đang dùng clarithromycin liều 1000 mg hàng ngày này có nồng độ SGOT và SGPT tăng bất thường một cách nghiêm trọng, và có số lượng tiểu cầu và bạch cầu thấp một cách bất thường. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân cũng tăng chỉ số BUN.

Thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10)

Tiêu hóa: Tiêu chảy, khó tiêu, đau bụng.

Toàn thân: Phản ứng quá mẫn như ngứa, mày đay, ban da, kích ứng.

Tâm thần: Mất ngủ.

Hệ thần kinh: Loạn vị giác, đau đầu.

Da và mô dưới da: Phát ban, tăng tiết mồ hôi.

Ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100)

Tiêu hóa: Các triệu chứng ứ mật (đau bụng trên, đôi khi đau nhiều), buồn nôn, nôn.

Hệ gan mật: Các trị số chức năng gan bất thường, bilirubin huyết thanh tăng và thường kèm theo vàng da, sốt phát ban và tăng bạch cầu ưa eosin, ứ mật, viêm gan.

Thính giác: Ðiếc (nếu dùng liều cao) thần kinh giác quan có thể hồi phục.

Nhiễm trùng và tình trạng nhiễm trùng: Bội nhiễm nấm Candida, nhiễm trùng âm đạo.

Hệ máu và bạch huyết: Giảm bạch cầu, giảm bạch cầu đa nhân trung tính, tăng bạch cầu ái toan.

Hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ.

Chuyển hóa và dinh dưỡng: Chán ăn, giảm sự ngon miệng.

Tâm thần: Lo âu, căng thẳng.

Hệ thần kinh: Chứng mất ý thức, ngủ lơ mơ, run.

Tai và tai trong: Chóng mặt, nghe kém, ù tai.

Tim mạch: Kéo dài khoảng QT, đánh trống ngực.

Tiêu hóa: Viêm dạ dày, viêm miệng, viêm lưỡi, trướng bụng, táo bón, khô miệng, ợ hơi.

Cơ xương và mô liên kết: Đau cơ.

Các rối loạn chung và tại vị trí dùng thuốc: Khó chịu, suy nhược, đau ngực, ớn lạnh, mệt mỏi.

Các xét nghiệm: Tăng phosphatase kiềm máu, tăng men lactate dehydropenase máu.

Chưa rõ tần suất (không thể ước tính từ các dữ liệu có sẵn)

Nhiễm trùng và tình trạng nhiễm trùng: Viêm đại tràng giả mạc, nhiễm trùng da gây sốt cao cấp tính.

Hệ máu và bạch huyết: Chứng mất bạch cầu hạt, giảm lượng tiểu cầu.

Hệ miễn dịch: Sốc mẫn cảm, phù bạch huyết.

Tâm thần: Loạn thần kinh, tình trạng lú lẫn, mất nhân cách, trầm cảm, mất phương hướng, ảo giác, mơ bất thường, hưng cảm.

Hệ thần kinh: Chứng co giật, mất vị giác, loạn khứu giác, mất khứu giác, cảm giác khác thường.

Tai và tai trong: Điếc.

Tim mạch: Xoắn đỉnh, nhịp nhanh thất, rối loạn nhịp tâm thất.

Mạch: Xuất huyết.

Tiêu hóa: Viêm tụy cấp, đổi màu lưỡi, đổi màu răng.

Hệ gan mật: Suy gan, vàng da.

Da và mô dưới da: Phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (SCAR) (ví dụ: ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính (AGEP), hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, phát ban do phản ứng thuốc kèm chứng tăng bạch cầu ưa acid và triệu chứng toàn thân (DRESS), trứng cá.

Cơ xương và mô liên kết: Bệnh lý cơ.

Thận và tiết niệu: Suy thận, viêm thận kẽ.

Các xét nghiệm: Chỉ số INR tăng, thời gian prothrombin kéo dài, thay đổi màu nước tiểu.

Bảo quản

Trong bao bì kín, nơi khô, tránh ánh sáng. Nhiệt độ không quá 30oC.

Trình bày và đóng gói

Viên nén bao phim 250mg: hộp 2 vỉ x 10 viên, 500mg: hộp 2 vỉ x 7 viên, hộp 4 vỉ x 7 viên.