Bài giảng viêm gan virut mạn tính (Chronic Viral Hepatitis)

Viêm gan mạn là một trong những hình thái bệnh lý thường gặp ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra với biểu hiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài ít nhất là 6 tháng. Viêm gan mạn thường là hậu quả của viêm gan cấp, tuy nhiên ở nhiều trường hợp bệnh tiến triển âm thầm và chỉ thể hiện ở giai đoạn mạn tính mà thôi. Tiến triển của viêm gan mạn có thể khỏi nhưng những trường hợp nặng thường dẫn tới xơ gan và ung thư tế bào gan. Viêm gan virut mạn cũng là một loại viêm gan mạn, có nhiều đặc điểm giống với viêm gan mạn nói chung.

Phân loại viêm gan mạn

Phân loại theo nguyên nhân

Viêm gan mạn do virut: Các virut viêm gan B (HBV), viêm gan C (HCV) và viêm gan do HBV+ HDV là những virut dễ tiến triển đến viêm gan mạn (không loại trừ còn có virut khác nữa).

Viêm gan mạn tự miễn: Dựa vào chẩn đoán huyết thanh người ta phân ra các type 1, 2, 3.

Viêm gan mạn do thuốc và nhiễm độc (Đặc biệt chú ý là viêm gan mạn do rượu)

Viêm gan mạn không rõ nguyên nhân hay viêm gan mạn có nguồn gốc ẩn.

Phân loại theo mức độ

Dựa trên đánh giá về mô bệnh học qua chọc sinh thiết gan tức là dựa vào mức độ viêm và hoại tử. Nhẹ nhất là viêm khoảng cửa (Portal inflammation), nặng hơn là viêm xâm lấn cả vào tiểu thuỳ gan (thâm nhiễm các tế bào viêm) và hoại tử xung quanh khoảng cửa (hoại tử mối gặm). Nặng nhất là hoại tử từ khoảng cửa đến tĩnh mạch trung tâm tạo thành các cầu nối (hoại tử cầu nối - bridging necrosis). Để có thể đánh giá một cách chi tiết hơn người ta dùng chỉ số hoạt tính mô học (Histologic Activity Index- HAI) do Knodell- Ishak đề ra bằng cách cho điểm.

Chỉ số hoạt tính mô học (HAI)

 (Hệ thống điểm của Knodell - Ishak) trong viêm gan mạn

Căn cứ vào HAI người ta có thể chia viêm gan mạn ra các mức độ sau:

Phân loại theo giai đoạn

Giai đoạn của viêm gan mãn là phản ánh mức độ tiến triển của bệnh. Mức độ tiến triển này dựa trên mức độ xơ hoá.

Hệ thống điểm theo Scheuer P.J.

Phân loại viêm gan mạn ứng dụng trong thực hành lâm sàng

Căn cứ vào tổn thương mô học và tiến triển của bệnh người ta chia viêm gan mạn ra các loại sau (từ nhẹ đến nặng) : Viêm gan mạn tồn tại, viêm gan mạn tiểu thuỳ và viêm gan mạn hoạt động.

Viêm gan mạn tồn tại (chronic persistent hepatitis)

Đặc điểm tổn thương mô bệnh học: Thâm nhiễm tế bào viêm chỉ khu trú trong khoảng cửa, không xâm lấn vào tiểu thuỳ gan. Không có hoại tử mối gặm hoặc hoại tử cầu nối, nhưng có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa. Hình ảnh tái tạo các tế bào gan là thường thấy.

Biểu hiện lâm sàng của viêm gan mạn tồn tại: Rất mờ nhạt, ít triệu chứng và triệu chứng thường nhẹ (mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn). Thể trạng bệnh nhân viêm gan mạn tồn tại hầu như bình thường. Khám chỉ thấy gan to mà ít thấy các triệu chứng của viêm gan mạn khác.  Enzyme transaminase tăng nhẹ.

Tiến triển của viêm gan mạn tồn tại: Thường diễn biến chậm, giảm dần và có thể khỏi. ít khi viêm gan mạn tồn tại tiến triển nặng lên thành viêm gan mạn hoạt động hoặc xơ gan (ngoại trừ viêm gan mạn tồn tại do virut viêm  gan).

Về mức độ: Viêm gan mạn tồn tại là viêm gan mạn nhẹ nhất.

Viêm gan mạn tiểu thùy (chronic lobular hepatitis)

Cũng có thể nói viêm gan mạn tiểu thùy là một dạng của viêm gan mạn tồn tại. Trước đây các tác giả chỉ phân chia viêm gan mạn làm 2 thể (viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tấn công) có nghĩa là viêm gan mạn tiểu thùy xếp vào viêm gan mạn tồn tại.

Về tổn thương mô học: Ngoài thâm nhiễm viêm ở khoảng cửa còn thấy viêm lan cả vào trong tiểu thùy gan. Trong tiểu thùy gan có thể thấy ổ hoại tử gần như viêm gan cấp mức độ nhẹ. Giới hạn các tiểu thùy còn nguyên vẹn. Có thể có xơ hoá nhẹ quanh khoảng cửa.

Về lâm sàng: Viêm gan mạn tiểu thùy biểu hiện các triệu chứng rõ hơn viêm gan mạn tồn tại, đôi khi có đợt bột phát giống như viêm gan cấp. Enzyme transaminase tăng vừa. Nói chung là biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng tương đương nhau.

Tiến triển của viêm gan mạn tiểu thùy: Giống như viêm gan mạn tồn tại, tức là chuyển thành viêm gan mạn hoạt động và xơ gan là hiếm (trừ do nguyên nhân virut)

Về mức độ: Viêm gan mạn tiểu thùy là viêm gan mạn mức độ nhẹ hoặc vừa.

Viêm gan mạn hoạt động (chronic active hepatitis)

Đặc điểm tổn thương mô học của viêm gan mạn hoạt động: Là sự thâm nhiễm dày đặc của các tế bào đơn nhân ở khoảng cửa và xâm lấn vào tiểu thuỳ gan (ở viêm gan mạn do tự miễn có nhiều plasmocyt xâm nhập). Hoại tử mối gặm và hoại tử cầu nối và hiện tượng tái tạo các đám tế bào tạo nên những tiểu thùy giả hoặc đảo lộn tiểu thùy khi tổ chức xơ phát triển mạnh. Về tiêu chuẩn mô học của viêm gan mạn hoạt dộng ít nhất phải có là hoại tử mối gặm. Hoại tử cầu nối có thể thấy ở viêm gan cấp nhưng ở viêm gan mạn hoạt động có hoại tử cầu nối là biểu hiện tiến triển đến xơ gan bởi vì những vùng hoại tử cầu nối sẽ phát triển thành cầu xơ chia cắt các tiểu thùy gan hình thành các cục tân tạo (nodules) và phát triển tới xơ gan.

Về lâm sàng: Đa số có xu hướng có triệu chứng (tuy rằng cũng có một tỉ lệ nhất định không có triệu chứng). Những triệu chứng hay gặp là mệt, enzyme transaminase tăng là thường xuyên, vàng da.

Về tiến triển của viêm gan mạn hoạt động: ở những trường hợp chỉ có hoại tử mối gặm thì khả năng dẫn đến xơ gan là khó xác định, nhưng ở những trường hợp có hoại tử cầu nối thì đa số dẫn tới xơ gan.

Viêm gan mạn do virut

Hầu như chỉ có virut viêm gan B (HBV), virut viêm gan C (HCV) và virut viêm gan D (HDV) mới gây ra viêm gan mạn.

Viêm gan virut B (HBV) mạn

Khả năng tiến triển đến viêm gan B mạn sau khi nhiễm virut viêm gan B thay đổi theo lứa tuổi. Trẻ nhiễm virut viêm gan B sau đẻ thường không có biểu hiện triệu chứng nhưng 90-95% sẽ trở thành người mang virut mạn tính. Trẻ lớn và những người lớn khi nhiễm virut viêm gan B lại thường có biểu hiện lâm sàng rõ rệt của viêm gan cấp nhưng nguy cơ thành mạn chỉ khoảng 10%. Tuy vậy viêm gan B mạn có thể xuất hiện ở bệnh nhân chưa có viêm gan B cấp.

Mức độ của viêm gan B mạn: Rất khác nhau từ nhẹ đến nặng. Đánh giá mức độ của viêm gan B mạn người ta cũng căn cứ vào mô bệnh học, nhưng quan trọng hơn là dựa vào mức độ nhân lên của virut viêm gan B (HBV). Trong giai đoạn nhân lên mạnh của HBV (HBeAg +, HBV- DNA+, HBcAg+ trong tế bào gan) thì mức độ nặng hơn. Ngược lại trong giai đoạn không nhân lên của HBV (HBeAg -, anti-HBe +, HBcAg- trong tế bào gan) thì viêm gan B mạn nhẹ hoặc chỉ là mang HBV không triệu chứng.

Tiến triển: Nhiễm HBV mạn, đặc biệt là mắc từ khi sinh sẽ tăng nguy cơ dẫn đến ung thư tế bào gan. Viêm gan B mạn hoạt động thì nhiều khả năng tiến triển đến xơ gan và ung thư tế bào gan (HCC).  

Viêm gan virut C mạn

Là viêm gan mạn tiến triển thầm lặng, nhiều trường hợp không hề có triệu chứng và ngay cả enzyme transaminase cũng bình thường. Chẩn đoán những trường hợp này chủ yếu dựa vào sinh thiết gan. Tiến triển của nhiễm HCV thể hiện ở sơ đồ sau:

Biểu hiện lâm sàng: Viêm gan C mạn cũng giống như viêm gan B mạn nhưng nói chung  triệu  chứng  mờ  nhạt  hơn, hiếm  gặp vàng da,  tổn  thương  ngoài gan ít hơn, enzyme transaminase dao động và thấp hơn. Triệu chứng thường thấy là mệt mỏi, xét nghiệm huyết thanh học một số trường hợp có thể thấy sự có mặt của kháng thể Anti- LKM-1 như ở bệnh nhân viêm gan tự miễn Type 2.

Về tiến triển: Có 50-80% số ca viêm gan C mạn tiến triển sau viêm gan C cấp, tiến triển tới xơ gan sau 10 năm là 15-20%.  Khoảng 50% bệnh nhân viêm gan C mạn sẽ thành xơ gan kể  cả những bệnh nhân viêm  gan C mạn  không  có  triệu  chứng  và  không  có  enzyme transaminase tăng. Nhưng đáng chú ý là những bệnh nhân có HCV-RNA với nồng độ cao và thời gian nhiễm HCV lâu. Viêm gan mạn C tiến triển tới xơ gan và ung thư tế bào gan nhưng thường là rất chậm sau vài chục năm.

Viêm gan virut D mạn (Viêm gan mạn do virut Delta)

Kể cả đồng nhiễm virut viêm gan D (HDV) với virut viêm gan B (HBV) hoặc bội nhiễm HDV trên bệnh nhân HBV đều có thể dẫn tới viêm gan mạn. Nhưng khi đồng nhiễm thường làm nặng thêm viêm gan cấp và dễ thành viêm gan ác tính, bội nhiễm HDV trên người mang HBsAg mạn tính làm tăng khả năng tiến triển thành viêm gan mạn.

Biểu hiện lâm sàng của viêm gan D mạn hay viêm gan B mạn không phân biệt được hay nói khác đi là viêm gan D mạn cũng có biểu hiện lâm sàng như viêm gan B mạn.

Đặc điểm  huyết thanh học của viêm gan D mạn là có sự hiện diện của kháng thể anti- LKM (Liver Kidney Microsomes - kháng thể kháng Microsome của gan thận) lưu hành trong máu. ở bệnh nhân viêm gan D mạn có anti- LKM-3, khác với anti- LKM -1 có ở bệnh nhân viêm gan mạn tự miễn và viêm gan C mạn.

Điều trị viêm gan virut mạn

Đối với viêm gan mạn tồn tại và viêm gan mạn tiểu thuỳ: Nếu được nghỉ ngơi và chế độ dinh dưỡng hợp lý thì đa số cũng thường tiến đến khỏi hoàn toàn (trừ nguyên nhân do virut).

Do vậy, nói tới thuốc điều trị viêm gan mạn thì chủ yếu là đối với viêm gan mạn thể tấn công.

Những nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị viêm gan mạn là:

Thuốc tác động tới tình trạng miễn dịch

Thuốc ức chế miễn dịch: Corticoid.

Thuốc điều biến miễn dịch: Levamisol.

Thuốc kích thích miễn dịch: Thymogen, Thymodulin (Thymocom)...

Thuốc kháng virut

Lamivudin, Adefovir, Entecavir,  Ribavirin...

Interferon alpha  (IFN α) và thuốc kích thích sinh IFN α

Thuốc nguồn gốc thực vật (thảo dược)

Điều trị viêm gan mạn do HBV

Mục tiêu cao nhất trong điều trị viêm gan mạn do HBV

Loại trừ virut ra khỏi cơ thể (HBsAg và HBV-DNA âm tính trong máu).

Hồi phục những tổn thương ở gan.

Hết các triệu chứng lâm sàng và các xét nghiệm trở về bình thường.

Tuy nhiên, cho tới nay các biện pháp điều trị viêm gan mạn do virut nói chung và do HBV nói riêng vẫn còn là vấn đề khó khăn. Interferon và các thuốc chống virut đã mang lại kết quả điều trị khả quan, nhưng hiệu quả cũng chỉ không quá 50%. Hầu hết các nghiên cứu đều thấy rằng nếu thời gian dùng thuốc càng dài thì tỷ lệ khỏi bệnh càng cao. Nếu dùng thuốc thời gian ngắn thì tỷ lệ khỏi bệnh thấp và tái phát sau khi ngừng thuốc tăng lên.

Mục tiêu cần đạt trong điều trị

Làm giảm hoặc ngừng quá trình phát triển, nhân lên của HBV. Với mục tiêu này, sau điều trị thấy nồng độ HBsAg và HBV-DNA giảm trong máu, có sự chuyển đảo huyết thanh (HBeAg từ dương tính trở thành âm tính và Anti HBe xuất hiện)... thì được đánh giá là tiến triển điều trị tốt.

Hết các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm sinh hoá về bình thường.

Giảm quá trình viêm trong gan, ngăn chặn hoại tử tế bào gan, ngăn quá trình tiến triển đến xơ và ung thư hoá.

Interferon (IFN) alpha

Interferon a của Mỹ (hãng Schering Plough, tên thương mại Intron A) là IFN a 2b, lọ 3 triệu và 5 triệu UI.

Interferon a của Pháp (hãng Roche, tên thương mại  Roferon) là IFN a 2a, lọ 3 triệu và 4,5 triệu UI.

Chỉ định điều trị cho bệnh nhân viêm gan mạn tấn công có enzyme transaminase tăng, HBV-DNA thấp và thời gian mắc bệnh ngắn (<1,5 năm). Những trường hợp này thường cho kết quả điều trị khả quan hơn.

Liều và thời gian điều trị: Thấp nhất là 3 triệu UI/ngày đến 10 triệu UI/ngày, tiêm bắp thịt hoặc dưới da hàng ngày hoặc 3 lần/tuần (cách ngày). Thời gian điều trị ít nhất là 4 tháng.

Tác dụng không mong muôn (tác dụng phụ): Sốt, hội chứng"giả cúm", ức chế tuỷ xương (nhẹ), rụng tóc, mọc ban, ngứa, ỉa chảy, có thể viêm tuyến giáp tự miễn (hiếm)... Tác dụng phụ mất nhanh sau khi ngừng thuốc. Thuốc phải bảo quản thường xuyên ở nhiệt độ 2-80C và giá thành hiện nay là rất đắt. Hiện nay để hạn chế các tác dụng phụ của IFN, đã sản xuất ra các IFN thải chậm (Pegintron A, Pegasis) và các chất cảm ứng kích thích sinh IFN nội sinh (Cyclferon - CHLB Nga sản xuất).

Cycloferon

Thành phần chính là axit Acridon acetic và N-Methylglucamin.

Sau điều trị Cycloferon 4 giờ, nồng độ IFN (chủ yếu IFNa và IFNb) tăng lên trong huyết thanh, đạt đỉnh điểm sau 18 giờ và hết tác dụng sau 48 giờ. Nồng độ IFN tăng cao tập trung ở lách, phổi, gan, cơ, xương.

Dung nạp tốt, an toàn, tác dụng tương đương với khi điều trị bằng IFNa

Lamivudin

Lamivudin là chất đồng đẳng của nucleoside, có hoạt tính kháng virut do ức chế men sao mã ngược, nên ức chế tổng hợp HBV-DNA. Lamivudin được sử dụng điều trị viêm gan mạn do HBV và điều trị nhiễm HIV/AIDS. Thuốc hấp thu nhanh, dung nạp tốt và rất ít tác dụng phụ. Thuốc làm giảm nhanh nồng độ HBV-DNA, làm mất HBeAg, enzyme transaminase trở về bình thường. Những trường hợp có sự đột biến gen Polymerase của HBV (gọi là đột biến YMDD), tiếp tục điều trị bằng Lamivudin thấy vẫn có tác dụng.

Liều dùng: Viên 100 mg, uống 1 viên/ngày, uống hàng ngày, kéo dài ít nhất 1 năm. Đã có nghiên cứu cho thấy điều trị dài hơn (hai, ba năm) tác dụng tốt hơn. Có bệnh nhân đã điều trị 4 năm, thuốc vẫn dung nạp tốt.

Adefovir, Entecavir

Là thuốc tương tự nucleosid, dùng tốt cho các bệnh nhân viêm gan B mạn đã có hiện tượng kháng với lamivudin.    

Thuốc nguồn gốc thực vật

Hiện nay có nhiều loại thuốc có nguồn gốc thực vật đang được ứng dụng vào điều trị viêm gan cấp và mạn do HBV. Tuy nhiên, để chứng minh các thuốc này có tác dụng điều trị viêm gan mạn do HBV cần được nghiên cứu một cách nghiêm túc, với số lượng bệnh nhân lớn hơn. Một số thuốc đã được các tác giả Trung quốc và Việt nam sử dụng là:

Phyllantus (Phyllantin...): Được chiết xuất từ cây Diệp hạ châu đắng hay là cây Chó đẻ răng cưa (tên khoa học: Phyllantus amarus schum).

Haina: Được chiết xuất từ cây Cà gai leo (Solanum hainanese)

Điều trị kết hợp thuốc

IFN (hoặc Cycloferon) + Lamivudin (liều lượng và cách dùng mỗi thuốc như trên).

IFN + Cycloferon.

IFN (như trên) + Thuốc kích thích miễn dịch (Thymocom, Thymomodulin...) 80 mg x 1- 2 viên/ngày x 6 - 12 tháng.

Corticoid trong 6 tuần (Prednisolon: 60mg/ ngày x 2 tuần, sau giảm xuống 40mg/ngày x 2 tuần tiếp và 20 mg/ngày x 2 tuần cuối), tiếp theo dùng IFN (liều lượng và cách dùng như trên): Hiệu quả của IFN tăng lên.

Điều trị viêm gan mạn do HDV

IFN liều cao: 9 triệu UI/ ngày x 3 lần/ tuần. Hiệu quả kém hơn và dễ tái phát khi ngừng thuốc.

Điều trị viêm gan mạn do HCV

IFN có hiệu quả tốt hơn, liều 2-5 triệu UI/ ngày x 3 lần/ tuần x 6 tháng.

IFN (hoặc Cycloferon) + Thuốc kháng virut (Ribavirin, viên 200mg x 5 - 6 viên/ ngày x 1 năm).