- Trang chủ
- Sách y học
- Bài giảng sinh lý bệnh
- Chu kỳ tế bào và cơ chế sửa sai trong sao chép
Chu kỳ tế bào và cơ chế sửa sai trong sao chép
Bộ gen tuyến trùng Caenorhabditis elegans có 1031 gen, trong đó có 131 gen có phân định sẳn là chết theo chương trình.
Biên tập viên: Trần Tiến Phong
Đánh giá: Trần Trà My, Trần Phương Phương
Chu kỳ tế bào
Một chu kỳ sinh học tế bào tức là giai đoạn giữa hai lần phân chia gồm 4 pha: M, G1, S, G2. Chu kỳ phân chia kéo dài khoảng 16-24 giờ tuỳ theo mỗi loại tế bào.
M (mitosis): Hoạt động phân chia tế bào hay nhân đôi tế bào
G1 (gap): Có sự tích luỹ vật chất nội bào và năng lượng, kết thúc ở điểm tới hạn R (restriction) vài giờ trước khi chuyển từ G1 sang S. Một khi tế bào đi qua được điểm R sẽ đi qua các pha khác để thực hiện được phân bào.
S (synthesis): Giai đoạn tổng hợp DNA, lượng DNA tăng gấp đôi (từ 23 đôi thành 46 đôi)
G2: Quy trình được hoàn tất và chuẩn bị sang pha sau
M (mitosis): Mỗi cặp kép nhiễm sắc thể chia đôi, đi về 2 cực tạo thành 2 tế bào con y hệt tế bào mẹ.
Sau khi phân đôi 2 tế bào con có thể tiếp tục chu trình ấy hoặc đi vào thời kỳ nghỉ là G0.
G0: Các thời gian dừng của chu kỳ tế bào là để sửa chữa DNA cho tế bào sống sót và không tiến triển thành ung thư: sự ngừng chu kỳ tế bào ở G1/S tránh được sự tái sao của các DNA thương tổn, sự dừng ở G2/M tránh được sự ngưng tập của các nhiễm sắc thể bị thương tổn.
Cơ chế sửa sai trong chu kỳ tế bào
Ngay từ những năm 1960 Leland Hartwell đã phân lập được nhiều loại tế bào có đột biến gen ở một loại nấm men (Saccharomyces cerevisae). Bằng cách tái hợp chúng với nhau đã phát hiện ra sự kiểm soát phân chia tế bào nằm trên NST do hằng trăm gen khác nhau. tên gọi chung là gen CDC (cell division cycle genes) với chữ số theo sau cho từng thứ. Trong số các gen bày có hai loại quan trọng nhất là điểm khởi phát chu kỳ và những điểm quan trọng mà khi bị hư hỏng thì gián đoạn phân chia tế bào, gọi là điểm kiểm soát (check point)
Sửa sai trong sao chép
Thực nghiệm dùng các nucleotid, DNA polymerase để tổng hợp DNA thì nhận thấy sai sót xảy ra rất cao (1x10-5) trong khi sao chép tự nhiên lại thấp hơn nhiều. DNA của E. coli có 3x106 cặp bazơ như vậy thì mỗi lần sao chép phải có 30 sai sót xảy ra dẫn đến sự đột biến nhưng điều này không xảy ra như vậy trong tự nhiên. Nguyên nhân chính của sự chính xác này là hiện tượng sửa chữa DNA xảy ra ở mọi tế bào bình thường trong cơ thể sinh vật bậc cao.
Theo dõi tần số đột biến ở các quần thể lớn cho thấy tỷ lệ đột biến chỉ ở 1x10-9, như vậy ở người mỗi lần sao chép chỉ có 3 sai sót xảy ra cho mỗi DNA, như vậy kết luận cơ thể sinh vật đã có những cơ chế sửa sai tế bào.
Hàng chục loại enzym khác nhau đã tham gia vào quá trình sửa chữa các DNA tổn thương. Chúng nhận biết chọn lọc một bazơ bị thay đổi, loại bỏ nucleotid mang nó bằng cách cắt ra khỏi chuỗi DNA, sau đó thay bằng một nucleotid mang bazơ chính xác bổ sung và gắn DNA lại. Người ta cho rằng với cơ chế này cho phép sửa chữa 99,9% các sai sót.
Hình: Chu kỳ tế bào.
Mở đầu khi tế bào chuyển sang pha G1, Harwell phát hiện là nó sẽ bị ngăn lại khi thiếu chất dinh dưỡng hoặc chất chuyển hoá trung gian, có sự tham gia của gen RNA polymerase (primase) tạo ra đoạn mồi đầu tiên để cho DNA polymerase tiếp tục quá trình tái sao DNA cũng như loại bỏ mẩu mồi ấy. Khi tế bào qua khỏi điểm này (điểm khởi phát, điểm R: restriction) thì sẽ không quay trở lại được và phải đi tiếp sang pha S. Những rối loạn xảy ra ở các bước sau tế bào sẽ bị loại bỏ bằng cơ chế chết theo chương trình (apoptosis).
Các sự kiện của chu kỳ tế bào diễn tiến theo một trật tự nhất định, sự kiện trước phải được hoàn tất tốt đẹp thì sự kiện sau mới tiếp tục xảy ra. Các cơ chế kiểm soát nhờ hoạt động của những gen nằm ở những nơi gọi là điểm kiểm soát. Khi các điểm kiểm soát bị loại bỏ sẽ gây chết tế bào, sai lệch trong phân bố nhiễm sắc thể hay các phần tử tế bào hoặc tăng nhạy cảm với các yếu tố môi trường.
Sau này Harwell đã tìm ra được nhiều gen của điểm kiểm soát. Ví dụ như tế bào nấm có gen RAD53 khi bị chiếu tia thì sẽ gây ngừng ở G2 cho đến khi tổn thương được sửa chữa xong. Ở người có gen p53 trên nhiễm sắc thể 17 có vai trò đièu hoà tương tự như RAD53. Khi gen này do đột biến không hoạt động được thì tế bào dù bị hư hại (đột biến hay thay đổi do yếu tố sinh ung thư) vẫn cứ thế mà tiếp tục phân chia thành những thế hệ tế bào con có rối loạn y hệt gọi là ác tính.
Năm 1970 nhờ các kỹ thuật gen và sinh học phân tử đã phát hiện ra khi vượt qua điểm khởi động thì tế bào cần hoạt động của 2 gen cdc2+/cdc28+ để bắt đầu tái sao DNA. Các gen này mã cho một protein kinase p34 là yếu tố điều hoà chủ yếu của phức hợp. Sau này người ta mới phát hiện ra vai trò của cyclin với p34cdc2 protein kinase
Năm 1980 R. Timothy Hunt đã phát hiện ra phân tử cyclin đầu tiên trong quá trình phân bào của con nhím biển, ức chế sự tổng hợp các protein này thì các giai đoạn phân bào không thực hiện được. Protein này hình thành rồi phân huỷ ngay trong mỗi chu kỳ tế bào nên mới có tên là cyclin (cycle). Hiện nay, cyclin tạo thành một họ gồm nhiều protein gần giống nhau có đặc tính chung là liên kết với các dưới đơn vị protein kinase trong họ cdc để trở nên các phức hợp hoạt động, gọi là protein kinase phụ thuộc cyclin (cdk). Để cho 1 pha chu kỳ tế bào đi qua được 1pha khác thì cdk này phải kết hợp với 1 cyclin nhất định.
Ví dụ:
Cyclin B + cdk1: giúp tế bào đi từ G2 sang M Cyclin E + cdk2: G1→S
Cyclin D + cdk4: G0 → G1
Các gãy đơn (single strand breaks) và gãy kép (double strand breaks) của DNA làm tăng tổng hợp p53, làm tế bào dừng lại ở pha G1do ức chế được phức hợp Cyclin E + cdk2 nên tế bào không đi vào pha S. Nếu thiếu p53, tế bào dễ phát triển thành ung thư.
Sửa sai khi không sao chép
Có khoảng 50 enzym chuyên rà soát, phát hiện và sửa các sai sót trên phân tử DNA.
Sự chết tế bào
Phân bào làm tăng số lượng tế bào với bộ gen giống nhau. Song song với sự phân chia tế bào còn có những cơ chế kiểm soát sự chết của tế bào theo chu kỳ phát triển. Có thể gặp trong một số quá trình sinh lý như thoái triển sinh lý phụ thuộc nội tiết tố, tế bào lympho T gây độc (Tc) làm chết tế bào đích....Ngoài ra, không kể đến những trường hợp chết tế bào do thoái hoá, hoại tử, sự teo ..v.v.
Chết theo chương trình của tế bào (apoptosis nghĩa đen là rơi khỏi)
Trên tiêu bản nhuộm hematoxylin eosin cho thấy có sự biến tính của protein, chromatin đậm đặc. Cuối cùng có hiện tượng vỡ nhân do DNA bị gãy, tế bào nhanh chóng co lại và tạo ra các chồi bào tương, đứt gãy thành các “thể apotosis” chứa chất hoà tan và cơ quan tử của tế bào; các thể này được thực bào sau đó. Cơ chế này vẫn chưa hoàn toàn rõ ràng tuy nhiên thường bắt đầu bằng các thương tổn DNA, đặc biệt là hiện tượng gãy DNA chuổi kép, tăng giải phóng topoisomerase (có trong tế bào bình thường hoặc ác tính) có tác dụng tách đôi sợi DNA xoắn kép khi sao chép, sửa chữa các thương tổn DNA. Khi thiếu enzym này thì nhiễm sắc thể không phân ly và tế bào không phân bào được. Nhưng khi quá nhiều topoisomerase thì tế bào cũng sẽ chết theo chương trình khi có sự kết hợp giữa DNA chuổi kép và topoisomerase II.
Tóm lại, ở sinh vật đa bào sự kiểm soát phân bào và chết theo chương trình được kiểm soát bằng nhiều cơ chế phức tạp. Khi cơ chế kiểm soát này bị hỏng thì dẫn đến nguyên phân không giới hạn và tế bào hầu như không biệt hoá, xảy ra ở ung thư.
Sự kiểm soát di truyền đối với apoptosis
Bộ gen tuyến trùng Caenorhabditis elegans có 1031 gen, trong đó có 131 gen có phân định sẳn là chết theo chương trình. Có 14 gen khác nhau tham gia vào kiểm soát di truyền đối với apotosis.
Nếu có sự đột biến làm bất hoạt các gen ức chế sinh ung thư (ced -3 và ced -4) thì các tế bào trên sống sót tuy nhiên nếu đột biến gen kích thích sinh ung thư (ced -9) làm cho một số tế bào bình thường sống sót nay bị chết. Nghiên cứu cấu trúc chức năng của một protein của gen ced-9 thì thấy giống như sản phẩm của một proto-oncogen có tên là bcl-2. Ngoài ra p53 là sản phẩm của gen ức chế ung thư, là chất hoạt hoá một trong những con đường dẫn đến apoptosis và làm giảm protein bcl-2.
Apoptosis và bệnh lý khác
Sự chết theo chương trình của tế bào giữ vai trò cơ bản trong nhiều bệnh: điều hoà trực tiếp sự phát triển của khối u, góp phần ngăn chận hay làm chậm đi sự phát triển của bệnh AIDS. Nhiều bằng chứng cho thấy vai trò của apoptosis trong tuổi thọ, bệnh Alzheimer,.vv. Tuy được phát hiện không lâu nhưng apoptosis đã thu hút những nghiên cứu về điều trị ung thư và những bệnh lý khác.
Ung thư
(xem bài ung thư).
Bài viết cùng chuyên mục
Loại tế bào lympho T: chức năng khác nhau của chúng
Lympho T helper, tính đến nay, là tế bào có số lượng nhiều nhất trong các loại lympho bào T, các lympho T helper có chức năng giúp đỡ các hoạt động của hệ miễn dịch.
Ảnh hưởng của Leukemia trên cơ thể: di căn các tế bào leukemia
Ảnh hưởng thường gặp trong leukemia là phát triển sự nhiễm khuẩn, thiếu máu nặng, thiếu tiểu cầu. Các ảnh hưởng này chủ yếu dẫn đến từ sự thay thế các bạch cầu bình thường bằng các tế bào leukemia không có chức năng.
Sự hình thành bạch cầu: quá trình hình thành trong tủy xương
Bạch cầu được hình thành trong tủy xương được dự trữ trong tủy xương đến khi chúng cần thiết phải đi vào hệ tuần hoàn. Sau đó, khi có nhu cầu, các yếu tố khác nhau làm cho chúng được giải phóng.
Tính đặc hiệu của tế bào lympho B: miễn dịch dịch thể và kháng thể
Tế bào lympho B đặc hiệu ngay lập tức phóng đại kháng nguyên và giao cho sự xuất hiện của nguyên bào lympho. Một số nguyên bào Lympho đẩy mạnh biệt hóa để tạo thành tiền tương bào, đó là tiền chất của tương bào.
Mức lọc cầu thận bằng hai mươi phần trăm lưu lượng máu qua thận
Mức lọc cầu thận được quyết định bởi cân bằng thủy tĩnh và áp suất keo qua màng mao mạch hệ số lọc cầu thận, phụ thuộc tính thấm mao mạch cầu thận và diện tích.
Viêm cầu thận mạn: nguyên nhân do tổn thương cầu thận
Viêm cầu thận mạn thường khởi phát với sự tăng lắng đọng các phức hợp kháng nguyên kháng thế ở màng đáy cầu thận. Viêm cầu thận cấp, số lượng bệnh nhân nhiễm liên cầu chỉ chiếm một phần nhỏ trong tổng số bệnh nhân bị viêm cầu thận mạn.
Hệ thống nhóm máu Rh và đáp ứng miễn dịch
Khi truyền máu Rh+ cho người có máu Rh- thì người Rh- sẽ sản xuất kháng thể anti-Rh. Sự tạo thành kháng thể anti-Rh diễn ra rất chậm, khoảng 2 đến 4 tháng sau nồng độ kháng thể mới đạt mức tối đa.
Rối loạn dạ dày trong quá trình tiêu hóa
Viêm dạ dày thường gây ra bởi sự nhiễm khuẩn mạn tính niêm mạc dạ dày, tình trạng này có thể chữa khỏi hoàn toàn bới một liệu trình kháng sinh cường độ lớn.
Bất thường bài tiết hormone tăng trưởng (GH)
Bất thường bài tiết hormone tăng trưởng gây ra suy tuyến yên trước, chứng lùn, bệnh khổng lồ, bệnh to cực chi, suy tuyến yên trước ở người trưởng thành.
Cảm giác nhiệt: Receptor và sự hưng phấn của chúng
Những receptor nóng và lạnh nằm ngay dưới da ở những điểm tách biệt riêng rẽ. Hầu hết các vùng của cơ thể, các điểm lạnh gấp 3 đến 10 lần điểm nóng, và những vùng khác nhau thì có số điểm khác nhau.
Tổn thương thận cấp sau thận: nguyên nhân do các bất thường đường tiết niệu dưới
Một số nguyên nhân gây ra tổn thương thận cấp sau thận bao gồm tắc nghẽn cả 2 bên niệu quản hoặc bể thận do sỏi lớn hoặc cục máu động, tắc nghẽn bàng quang, và tắc nghẽn niệu đạo.
Những kết quả cơ bản nghiên cứu lão học
Chỉ số thời gian tỷ lệ chết tăng gấp đôi, mortality rate doubling time MRDT, Ở người MRDT là 8, nghĩa là cứ sau 8 năm, tỷ lệ chết lại tăng gấp đôi.
ADH: vai trò trong việc bài tiết nước qua thận
Nồng độ ADH cao không gây ra sự gia tăng lớn về thể tích dịch cơ thể hoặc áp lực động mạch, mặc dù nồng độ ADH cao có thể làm giảm nghiêm trọng nồng độ ion natri ngoại bào.
Bạch cầu ưa base (bạch cầu ái kiểm): vai trò quan trọng trong phản ứng dị ứng
Dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm đóng một vai trò quan trọng trong nhiều loại phản ứng dị ứng bởi lọai kháng thể gây ra phản ứng dị ứng, IgE có xu hướng đặc biệt gắn với dưỡng bào và bạch cầu ái kiềm.
Kích thích tiết ADH: tầm quan trọng của độ thẩm thấu và phản xạ tim mạch
Với sự giảm thể tích máu, nồng độ ADH nhanh chóng tăng lên. Như vậy, với mức giảm nghiêm trọng về thể tích máu, các phản xạ tim mạch đóng một vai trò quan trọng trong việc kích thích sự bài tiết ADH.
Kết hợp của H+ dư thừa với đệm photphat và amoniac trong ống thận tạo ra HCO3-
Các bộ đệm quan trọng nhất là bộ đệm phosphate và bộ đệm ammoniac. Ngoài ra còn có có hệ thống đệm yếu khác như đệm urat và citrate nhưng ít quan trong hơn.
Đau đầu nguồn gốc trong sọ: các thể đau đầu trong sọ
Mô não hầu như hoàn toàn không nhạy cảm với đau. Thậm chi khi cắt hoặc khi kích thích điện những vùng nhạy cảm của vỏ não chỉ thỉnh thoảng gây đau.
Cơ chế sự điều tiết của mắt: cơ chế quang học của mắt
Sự co một trong hai loại cơ thể mi này đều làm giảm độ căng của dây treo, giảm lực kéo dây treo tác dụng vào bao thấu kính và làm thấu kính trở thành hình cầu - như trạng thái tự nhiên của bao xơ đàn hồi.
Shock giảm khối lương tuần hoàn do chấn thương
Nhiều nỗ lực đã được thực hiện để chỉ ra các yếu tố độc hại do các mô bị chấn thương tiết ra là một trong những nguyên nhân gây shock sau chấn thương.
Áp suất thẩm thấu và nồng độ natri của cơ thể
Sự gia tăng áp suất thẩm thấu dịch ngoại bào làm cho các tế bào thần kinh đặc biệt gọi là các tế bào osmoreceptor, nằm ở phần trước vùng dưới đồi gần các nhân opraotic, co rút lại.
Tăng nồng độ H+: làm tăng thông khí phế nang
Kiểm soát hô hấp không thể đưa nồng độ H+ hoàn toàn về bình thường trong trường hợp có một nguyên nhân mất cân bằng ngoài hệ hô hấp ảnh hưởng đến pH.
Cơ chế bệnh sinh của gầy mòn chán ăn và suy nhược
Kho dự trữ chất béo hoàn toàn cạn kiệt, và chỉ còn nguồn năng lượng duy nhất là protein, thời điểm này, kho protein dự trữ một lần nữa bước vào giai đoạn suy giảm nhanh chóng.
Bệnh thận mạn: nguyên nhân do mạch máu thận
Ngay cả ở những người khỏe mạnh không có tăng huyết áp hay đái tháo đường tiềm ẩn, lượng huyết tương qua thận và mức lọc cầu thận (GFR) sẽ giảm 40-50% khi đến tuổi 80.
Thành phần của dịch lọc cầu thận
Dịch lọc cầu thận gồm chủ yếu muối và các phân tử hữu cơ, tương tự như trong huyết thanh. Trừ một số trường hợp ngoại lệ đó là các phân tử có trọng lượng phân tử thấp như Canxi và acid béo không được lọc một cách tự do.
Hình thành nước tiểu cô đặc: ure góp phần tăng áp lực thẩm thấu vùng tủy thận
Nồng độ cao của urê trong dịch ống thận của ống góp vùng tủy trong làm cho urê khuếch tán ra khỏi ống thận đi vào dịch kẽ thận.