Bệnh lupus ban đỏ hệ thống

Lupus đã được y học biết đến từ đầu thế kỷ XIX, nhưng mới chỉ được coi là bệnh ngoài da không nguy hiểm. Năm 1828, BieHe miêu tả “ban  đỏ rải rác” đối xứng và phân biệt lupus “tổn thương sâu” với “tổn thương bề mặt”. Năm 1845, Hebra mô tả tổn thương ngoài da như hình cánh bướm ở mặt. Danh từ “Lupus  ban đỏ” được  Cazenave đưa ra năm 1851 với hai thể: thể nhẹ tổn thương ngoài da và thể nặng kèm theo các tổn thương nội tạng.

Đến năm 1872,  Kaposi chia  lupus ban đỏ hệ thống (SLE) thành hai thể lâm sàng:  Lupus dạng đĩa và Lupus dạng lan toả. Ở dạng lan toả mà Kaposi miêu tả ngoài  những biểu hiện ngoài da còn có các tổn thương khác như máu, thần kinh, nội tạng… kèm theo sốt mà ông gọi là sốc nhiễm độc.

Năm 1895  - 1904, Osler là người đầu tiên mô tả những biểu hiện toàn thân của bệnh lupus ban đỏ: viêm khớp, viêm phổi và các  biểu hiện ở thận, ở hệ thần kinh…đồng thời ông cũng thông báo những tổn thương nội tâm mạc và ngoại tâm mạc trong nhóm bệnh đặc biệt có ban đỏ xuất hiện.

Nửa đầu thế kỷ XX ghi  nhận những biểu hiện mô học của bệnh: các tổn thương cầu thận được thấy trên 23 ca bệnh và tới năm 1942  Klemperer và Bachs đã đưa hướng nghiên cứu theo bệnh tạo keo.

Năm 1948, Hargraves và cộng sự đã phát hiện ra tế bào LE.  Năm 1950, Hassik tìm ra yếu tố miễn dịch có vai  trò quan trọng trong sự hình thành tế bào LE, quan điểm về một bệnh tự miễn được hình thành.

Cuối cùng sự  phát hiện kháng thể kháng nhân  do Coons  và Frion năm 1957 đã dẫn đến sự  tìm ra một loạt các tự kháng thể khác, đánh dấu một mốc quan trọng khẳng định lupus ban đỏ là một bệnh tự miễn.

Sự xuất  hiện và tác dụng tốt của corticoid đã kéo dài đời sống bệnh nhân và giúp  cho tiên lượng của bệnh nhân thay đổi rất nhiều (Hench 1948  - 1949), Dubois đưa ra định nghĩa: bệnh lupus là một hội chứng nguyên nhân không rõ, đặc trưng bởi tổn thương nhiều cơ quan nội tạng, có những đợt tiến triển nặng xen kẽ đợt lui bệnh. Chẩn đoán bệnh dựa trên sự có mặt của các kháng thể kháng nhân và tế bào Hargraves trong huyết thanh của bệnh nhân. Năm 1968 Hội  khớp học Hoa Kỳ (ARA) đưa ra 14 tiêu chuẩn chẩn đoán và ngày nay chỉ còn 11 tiêu chuẩn. Chỉ cần có 4/11 tiêu chuẩn là chẩn đoán dương tính.

Tỉ lệ mắc bệnh lupus hàng năm rất khó xác định. Theo một số tài liệu nghiên cứu, tỉ lệ  đó giao động từ 1 đến 10 ca mới trong 100.000 dân (1955-1975)  tại Mỹ và các nước Bắc Âu.

Các bất thường về miễn dịch

Các tự kháng thể

Kháng thể kháng cấu trúc của nhân:

Kháng thể kháng nhân (ANA) tỷ lệ dương  tính cao tới 90% nhưng độ đặc hiệu thấp vì ANA có thể gặp trong các bệnh khác như  xơ cứng  bì, viêm đa khớp dạng thấp. Đặc biệt  gặp  dương  tính từ 1- 3% ở người  bình thường, nhất  là ở người  già.

Kháng thể kháng ADN gồm 03 typ:

Typ I: Kháng thể kháng ADN tự nhiên chuỗi kép (ds ADN, db ADN, n ADN), tỷ lệ gặp là 60-70%,  độ đặc hiệu cao.

Typ II: Kháng thể kháng cả ADN chuỗi đơn và chuỗi kép.

Typ III: Kháng thể kháng ADN chuỗi đơn (n-ADN),  tỷ lệ gặp là 30%.

Kháng thể kháng Histone: gặp trong các trường hợp lupus do thuốc.

Kháng thể  kháng nucleoprotein không hoà tan, được phát hiện bằng tế bào Hargraves.

Kháng thể kháng các kháng nguyên hoà tan:

Kháng thể kháng Sm (là tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên có kháng thể này), tỷ lệ gặp là 30 - 40%.

Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là ribonucleo-protein) có độ nhậy  và độ đặc hiệu khá cao. Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy  kháng nguyên khác nhau.

Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, 60%  trong hội chứng Sjệgren - Gougerout. Rất đặc hiệu để chẩn đoán lupus bẩm sinh.

Kháng thể kháng các tế bào:

Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs  dương  tính với tỷ lệ 60% trong bệnh lupus và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng.

Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu cho thấy chủ  yếu là lympho bào bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính.

Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm  tiểu cầu mức  độ nhẹ và vừa; có thể gặp xuất huyết giảm  tiểu cầu.

Kháng thể kháng  phospholipid: trên lâm sàng được biểu hiện bằng phản ứng giang mai dương tính giả.

Kháng thể kháng vi cơ quan:

Kháng thể kháng ribosom: khi xuất  hiện kháng thể này thường có biểu hiện tâm thần.

Kháng thể chống bộ máy Golgi: rất ít gặp.

Các phức hợp miễn dịch

Phức hợp miễn dịch lưu hành: gặp trong hệ tuần hoàn.

Phức hợp lắng đọng: trong các mô, các tổ chức dưới da, màng đáy cầu thận.

Bổ thể

Các phức hợp miễn dịch khi  lắng đọng sẽ hoạt hoá bổ thể theo con đường kinh điển. Sự hoạt hoá sẽ giải  phóng ra các  mảnh C3a  - C5a. Đây là yếu tố  hoá ứng  động, sẽ lôi kéo các bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào đến thực bào với phức hợp miễn dịch. Trong quá trình thực bào sẽ giải phóng ra những chất gây viêm ở những nơi có phức hợp miễn dịch lắng đọng.

Khi phản ứng viêm diễn ra kích thích quá trình oxy hoá tạo ra các gốc tự do, các ion có độc tính rất mạnh với mô liên kết.

Ngoài các tế bào, gốc tự do gây tổn thương còn có các enzym tiêu protein có nguồn gốc từ nhiều tế bào khác nhau tham gia vào quá trình huỷ hoại mô, các tổ chức liên kết.

Các yếu tố nguyên nhân

Yếu tố bẩm sinh (di truyền)

Có tính chất gia đình với tỷ lệ mắc bệnh tăng lên ở những người cùng huyết thống, đặc biệt ở thế hệ thứ nhất. Yếu tố  di truyền càng rõ ở trẻ sơ sinh cùng trứng, chiếm tỷ lệ 63% trong khi ở trẻ sơ sinh khác trứng tỷ lệ mắc là 10%.

Ngày nay với kỹ thuật tiên tiến người ta thường thấy lupus kết hợp với HLA DR2 và HLA DR3.

Yếu tố mắc phải

Virus:

Khi so sánh những người  trẻ tuổi bị lupus với người lành thì thấy tần suất huyết thanh nhiễm Epstein - Barr tăng lên rõ rệt, tuy nhiên mọi cố gắng phân lập virus ở bệnh nhân lupus đều thất  bại. Đã có giả thuyết coi virus như một  yếu tố khởi  phát gen trong cơ thể gây rối loạn hệ miễn dịch.

Thuốc:

Các thuốc điều trị lao (INH, Rifampicin), hạ áp (Hydralazin, Procainamid), chống co giật  (Phenintoin… ), thuốc chống thụ thai…là những nguyên nhân gây lupus ban đỏ.

Hormon giới tính:

Gặp ở nữ nhiều hơn nam (8-9/1), tần suất cao ở lứa tuổi sinh đẻ. Quá trình  thai nghén ảnh hưởng rõ ràng tới bệnh, đặc biệt là 03  tháng cuối thời kỳ mang thai.

Tia cực tím.

Sốt

Thường sốt  nhẹ 37°5 C - 37°6C, nhưng cũng  có trường hợp sốt  cao tới 39 - 40°C. Sốt kéo dài  không rõ nguyên nhân, kèm theo các triệu chứng toàn thân như gày sút, mệt mỏi, kém ăn.

Biểu hiện ở da và niêm mạc

Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt. Ban thành mảng, vảy mịn, có khi phù nề, khu trú ở hai cánh mũi, gò má và dưới cằm.

Có thể gặp ban  đỏ ở vùng trước ngực, lưng, ở đầu ngón tay xung quanh móng.

Da nhạy cảm với ánh sáng.

Loét miệng, họng.

Rụng tóc có thể lan  toả  hoặc khu trú thành mảng.

Các biểu hiện ở cơ xương khớp

Đau cơ, đau khớp là dấu  hiệu hay gặp và thường là dấu hiệu khởi phát bệnh.

Viêm khớp đơn thuần: Có thể gặp ở một hay nhiều khớp, có thể di chuyển từ khớp này sang khớp  khác. Không có cứng khớp buổi sáng, không có sưng  nóng đỏ, không có biến dạng xương khớp. Trên X-quang không có hình ảnh mòn xương, gai xương hoặc hẹp dính khe khớp. Có thể gặp biến dạng ngón tay hình thoi, hoặc biến dạng cả trục khớp hình thành một bệnh thấp kiểu Jaccoud, nhưng rất ít gặp.

Hoại tử xương vô khuẩn: Thường gặp ở cực trên xương đùi,  lồi cầu xương

đùi, thân xương chày hoặc đầu xương cánh tay mà không phải do corticoid.

Viêm cơ, loạn dưỡng cơ: Có thể thấy  xâm nhập  bạch cầu qua  sinh thiết cơ và có tăng men cơ qua xét nghiệm.

Viêm khớp nhiễm  trùng: Thường gặp ở khớp gối, do các chủng vi khuẩn sinh mủ gây nên.

Biểu hiện tại thận

Chủ yếu là tổn thương cầu thận, thường là nguyên nhân gây tử vong của bệnh. Tổn thương thận có đặc điểm sau:

Là tổn thương sớm trong các tổn thương nội tạng.

Không có sự phù hợp giữa tổn thương thận với bệnh cảnh lâm sàng.

Không có sự phù hợp giữa giải phẫu bệnh với biểu hiện lâm sàng.

Các biểu hiện hay gặp: phù, đái ít, protein niệu, có thể có hồng cầu, bạch cầu, trụ niệu. Thường có viêm cầu thận cấp, hội chứng thận hư và suy thận.

Tổn thương cầu thận trên hình ảnh sinh thiết thận gồm

Loại I: Thận  bình thường về quang học, không có lắng đọng miễn dịch huỳnh quang.

Loại II: Viêm cầu thận giãn mạch.

Loại III: Viêm cầu thận đoạn và ổ tăng sinh.

Loại IV: Viêm cầu thận  tăng sinh lan tỏa.

Loại V: Viêm cầu thận ngoài màng.

Loại VI: Viêm thận xơ hoá.

Trên lâm sàng, tổn thương thận được biểu hiện bằng:

Hội chứng viêm cầu thận cấp: đái máu đại thể hoặc vi thể, đái ít hoặc vô niệu kèm theo ure và creatinin tăng nhanh, có thể dẫn tới suy thận cấp.

Hội chứng thận hư

Phù to.

Protein/ niệu trên 3,5g/ 24h.

Protein máu giảm dưới 60g/l trong đó albumin giảm dưới 30g/l.

Tăng lipid  (triglycerin, cholesterol).

Suy thận mạn: vô niệu, huyết áp cao, thiếu máu, phù, creatinin máu tăng cao ở các mức độ khác nhau. Đây là nguyên nhân gây tử vong.

Tổn thương bàng quang: rất hiếm gặp, biểu hiện chủ yếu là viêm bàng quang (thành bàng quang dày lên). Đây là loại tổn thương nặng với tiên lượng tử vong cao khi xuất hiện.

Biểu hiện tim mạch

Biểu hiện ở tim

Viêm ngoại tâm mạc là biểu hiện hay gặp nhất  trong các tổn thương tim, chiếm 20 -  40%. Tràn dịch màng ngoài tim thường không nhiều tới mức gây ép tim.

Viêm nội tâm mạc kiểu Libman-Sacks: Sùi các van tim và vách thất.

Lâm sàng nhiều khi khó  phát hiện, phát hiện nhờ siêu âm tim, gặp ở 15- 20% các trường hợp Osler.

Viêm cơ tim: Trên lâm sàng gặp 10  - 15%, có biểu hiện rối loạn nhịp, block dẫn truyền,  ít gặp loạn nhịp hoàn toàn.

Biểu hiện ở hệ mạch

Hội chứng Raynaud gặp ở 20 - 30%.

Tổn thương mạch vành:  Biểu hiện bằng cơn đau thắt ngực hoặc nhồi máu cơ tim.

Huyết khối  tĩnh mạch: Gặp trong 8 - 20% trường hợp, thường dễ gây tắc mạch, hay gặp ở vùng tĩnh mạch các chi, nhưng cũng có thể ở tĩnh mạch các  tạng hay  tĩnh mạch chủ…thường liên quan đến các chất chống đông lưu hành.

Biểu hiện ở hệ hô hấp

Viêm màng  phổi: có thể bị một hoặc hai  bên, gặp trong thời kỳ tiến triển của  bệnh  với tỷ lệ  25-50%.  Có tràn dịch màng  phổi  nước thanh tơ, số lượng dịch thường không nhiều.

Tổn thương nhu mô: khó phát hiện và có nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau.

Viêm phổi Lupus: triệu chứng rất ồn ào, cấp tính nhưng tỉ lệ gặp không cao. Chảy máu phế nang: là tổn thương  rất nặng gây suy hô hấp cấp và dẫn tới tử vong nhanh chóng, X quang phổi có hình ảnh “phôi trắng”.

Biểu hiện ở hệ thần kinh - tâm thần

Đau đầu, co giật  kiểu động  kinh toàn thể hoặc cục bộ là những triệu chứng hay gặp. Đáp ứng  tốt với thuốc chống co giật và corticoid.

Rối loạn tâm thần là một trong những biểu hiện nặng của bệnh, tiên lượng xấu. Cần phân biệt với rối loạn tâm thần do corticoid.

Ngoài ra có thể gặp viêm não, viêm màng não, hội chứng viêm tuỷ cắt ngang.

Biểu hiện ở máu và tổ chức tạo máu

Thiếu máu gặp ở ít nhất  50%  bệnh nhân, có thể là biểu hiện khởi phát của  bệnh.

Giảm tiểu cầu cũng  là biểu hiện hay gặp.

Rối loạn đông máu với nguy cơ tăng đông gây huyết khối tĩnh mạch.

Lách và hạch to ở nhiều điểm.

Biểu hiện ở hệ tiêu hoá

Thường gặp là chán ăn, buồn nôn, nôn trong đợt  tiến triển của bệnh.

Chảy máu tiêu hoá gặp 1,5  - 6,3%, trong đó có  nguyên nhân do thuốc (corticoid), cũng có loét ruột non, đại tràng do thiếu máu cục bộ.

Gan to gặp ở 8-12% bệnh nhân, thường không đau khi khám trừ một vài trường hợp trong giai đoạn tiến triển của bệnh.

Ngoài ra trên lâm sàng có thể gặp viêm tuỵ, hội chứng đau bụng giả ngoại khoa dễ gây chẩn đoán nhầm.

Biểu hiện ở mắt

Viêm võng  mạc, viêm kết mạc sung huyết.

Tắc động mạch võng mạc, viêm thần  kinh thị giác, hội chứng xơ teo tuyến lệ, teo tổ chức liên kết mắt.

Các xét nghiệm không đặc hiệu

Công  thức máu: Giảm nhẹ 3 dòng  hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu. Máu lắng tăng cao.

Điện di protein: Tỷ lệ A/G đảo ngược, α-globulin tăng  cao.

Tổng phân tích nước tiểu thấy có protein - tế bào - trụ niệu.

Các xét nghiệm đặc hiệu

Kháng thể kháng nhân ANA, ds ADN.

Tế bào Hargraves.

Kháng thể kháng phospholipid: kháng  thể kháng Cardiolipin gây phản ứng  giả với giang mai.

Sinh thiết da bằng miễn dịch huỳnh quang thấy có lắng đọng các globulin miễn dịch và các bổ thể nối liền da - thượng bì.

Sinh thiết thận.

Tiêu chuẩn chẩn đoán của hội khớp học hoa kỳ (ARA) 1982

(1) Ban  hình cánh bướm ở mặt.

(2) Ban  dạng đĩa.

(3) Nhạy cảm  ánh sáng.

(4) Loét miệng.

(5) Viêm đa khớp.

(6) Viêm màng  tim hoặc màng phổi.

(7) Tổn thương thận: Protein/niệu > 0,5 g/24 h ; hồng cầu niệu; trụ niệu.

(8) Tổn thương thần kinh - tâm thần.

(9) Rối loạn về máu.

Thiếu máu huyết tán.

Bạch cầu dưới 4000/  mm3.

Tiểu cầu dưới 100.000/ mm3.

10)  Rối loạn miễn dịch ANA; ds ADN.

Tế bào Hargraves.

Kháng thể kháng Sm.

Phản ứng  giang mai  dương tính giả kéo dài trên 6 tháng và trong 6 tháng đó phải không có biểu hiện của  bệnh giang mai.

(11) Kháng thể kháng nhân ở hiệu giá bất thường.

Chỉ cần có 4 trong 11 tiêu chuẩn  là chẩn đoán dương tính.

Các thể bệnh

Thể mạn tính: lành tính vì tổn thương chỉ khu trú ngoài da, không có tổn thương nội tạng.

Thể cấp tính: nặng vì có tổn thương nội tạng.

Tuy nhiên thể mạn tính có thể chuyển thành cấp tính nếu có những yếu tố thuận lợi như stress, dị ứng thuốc…

Chẩn đoán phân biệt

Sốt kéo dài  trong một số bệnh khác như ung thư, nhiễm  trùng, sốt rét, sốt virus …

Lupus kinh - lupus hình đĩa: lành tính vì tổn thương chỉ khu trú ngoài da.

Viêm khớp dạng thấp: trong giai đoạn đầu nếu chỉ có đau khớp và sốt  rất dễ nhầm.  Tuy nhiên trong viêm khớp dạng thấp tổn thương khớp rất đặc trưng, kèm theo có biến dạng xương khớp.

Xơ cứng bì hệ thống tiến triển: để chẩn đoán dương tính có cứng da toàn thân và hội chứng Raynaud.

Điều trị

Các thuốc chống viêm không phải steroid

Được dùng trong giai đoạn đầu của bệnh vì tác dụng chống viêm, giảm đau,  hạ sốt. Thường sử dụng thuốc thuộc các nhóm salicylic, indomethacin, pyrazol, ibuprofen.

Thuốc chống sốt rét

Được sử dụng để điều trị lupus từ cuối  thế kỷ  XX. Rất có hiệu quả trong điều trị tổn thương da ở các trường hợp lupus kinh cũng như các triệu chứng toàn  thân khác (sốt, mệt mỏi, gày sút…). Liều điều trị thường bắt đầu từ 200mg 2 lần trong một ngày, sau một tháng không có đáp ứng có thể tăng liều 600mg trong một ngày. Liều duy trì là 200mg. Tuy nhiên thuốc chống sốt rét có tác dụng phụ lên mắt nên khuyên bệnh nhân khám mắt 2 lần trong một năm.

Corticoid

Được đưa vào điều trị lupus từ 1950. Có tác dụng chống viêm và ức chế miễn dịch rõ rệt.

Trong giai đoạn đầu của bệnh, dùng liều thấp từ 5-15mg/24h, sau đó hạ liều  cứ 15 ngày hạ 1mg. Trong các trường hợp nặng, dùng liều từ 1-2mg/kg/24h. Có thể dùng đường uống hoặc tiêm truyền. Dùng liều tấn công lúc dài 2-3 tuần, sau đó cứ 7 ngày giảm liều một lần, mỗi lần 5-10mg. Theo dõi kết quả  điều trị dựa trên lâm sàng, xét nghiệm và các tác dụng phụ của thuốc.

Thuốc ức chế miễn dịch

Trong các trường hợp có tổn thương cầu thận nhưng dùng corticoid liều cao vẫn không có tác dụng có thể dùng các thuốc ức chế miễn dịch. Cyclophosphamid dùng đường  uống, liều lượng từ 1-4mg/kg/24h. Người ta thấy có tiến triển tốt sau khi điều trị 10 tuần bằng cyclophosphamid. Tuy nhiên trong quá trình điều trị phải theo dõi chức năng thận và khi dừng thuốc có thể có đợt bùng phát bệnh nặng hơn.

Điều trị triệu chứng

Kháng sinh nếu có nhiễm trùng.

An thần nếu có tổn thương hệ thần kinh.

Chống đông nếu có viêm tắc tĩnh mạch.

Hạ áp trong trường hợp tổn thương thận nặng.

Các  thuốc bôi tại chỗ như kem Betnovat, kem Betamethason.

Tiên lượng

Tiên lượng bệnh không rõ ràng, bệnh kéo dài nhiều năm, phải dùng thuốc liên tục và theo sự chỉ dẫn của bác sỹ.