Quá mẫn miễn dịch typ III

Đây là typ quá mẫn xảy ra do sự tấn công của các phức hợp miễn dịch lên các tế bào và mô cơ thể.

Các thể bệnh phức hợp miễn dịch

Phức hợp miễn dịch được hình thành khi kháng thể liên kết với kháng nguyên, sau đó chúng sẽ bị loại bỏ nhờ các tế bào của hệ lưới nội mô. Tuy nhiên, cũng có sự hình thành phức hợp lại dẫn đến phản ứng quá mẫn. Các bệnh do phức hợp miễn dịch có thể xếp làm ba nhóm:

Nhóm 1, đây là nhóm của các trường hợp nhiễm trùng tồn tại dai dẳng bao gồm nhiễm liên cầu tan máu, tụ cầu, plasmodium vivax, virus viêm gan. Kháng thể được sản xuất ở mức độ yếu dần đến hình thành phức hợp miễn dịch mạn tính và lắng đọng vào các mô.

Nhóm 2, bệnh phức hợp miễn dịch là biến chứng của bệnh tự miễn, trong đó sự sản xuất liên tục tự kháng thể đối với một tự kháng nguyên nào đó dẫn đến sự hình thành phức hợp miễn dịch kéo dài và các tế bào của hệ lưới nội mô bị quá tải không loại trừ được. Cuối cùng là xuất hiện lắng đọng phức hợp miễn dịch ở các mô.

Nhóm 3, trong nhóm này phức hợp miễn dịch được hình thành ở bề mặt cơ thể như ở phổi chẳng hạn xảy ra sau khi thở hít lâu dài các chất liệu có tính kháng nguyên. Một ví dụ là bệnh phổi của nông dân và bệnh của người nuôi chim.

Các cơ chế viêm trong quá mẫn typ III

Phức hợp miễn dịch có khả năng khởi động nhiều quá trình viêm. Chúng có thể tương tác với hệ thống bổ thể dẫn đến hình thành C5a. C5a có tính chất hóa hướng động và cũng là các độc tố phản vệ. Chúng gây ra sự giải phóng các amin hoạt mạch từ tế bào mast và tế bào ái kiềm, do đó làm tăng tính thấm thành mạch và thu hút bạch cầu múi, phức hợp miễn dịch cũng có thể tương tác với tiểu cầu qua thụ thể Fc, dẫn đến sự kết tập tiểu cầu và hình thành các vi huyết khối, để rồi làm tăng hơn nữa tính thấm thành mạch do giải phóng các amin hoạt mạch.

Các bạch cầu múi được thu hút đến cố gắng để thực bào phức hợp miễn dịch, nhưng nếu phức hợp miễn dịch đã bị giữ trong các mô thì việc thực bào rất khó khăn, vì thế mà các thực bào phải giải phóng các enzym ra ngoài nhằm mục đích làm tiêu phức hợp nhưng cũng đồng thời làm tổn thương mô. Thật ra, nếu các enzym này được giải phóng ra trong máu thì lập tức nó bị trung hòa ngay bởi các chất ức chế nhưng tại các mô không có các chất ức chế này nên các enzym này gây tổn thương mô dễ dàng.

Hình. Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch trên thành mạch máu.

Kháng thể và kháng nguyên tạo thành phức hợp. Phức hợp này hoạt hóa bổ thể đồng thời tác động gây giải phóng các amin hoạt mạch làm tăng tính thấm thành mạch. Phức hợp cũng tạo ra kết tập tiểu cầu tạo ra các vi huyết khối và thu hút tế bào trung tính đến gây thêm những tổn thương khác cho thành mạch.

Mô hình thực nghiệm của bệnh phức hợp miễn dịch

Đối với ba nhóm bệnh nói trên chúng ta có ba mô hình: bệnh huyết thanh đối với nhóm 1, bệnh tự miễn ở chuột NZB/NZW ở nhóm 2 và phản ứng Arthus ở nhóm 3.

Bệnh huyết thanh

Trong bệnh huyết thanh phức hợp miễn dịch lưu động sẽ lắng đọng vào khi tính thẩm thấu thành mạch tăng, sau đó dẫn đến bệnh cảnh viêm như viêm thận, viêm khớp. Vào thời kỳ tiền kháng sinh bệnh huyết thanh là một biến chứng nguy hiểm do liệu pháp huyết thanh. Ngày nay, bệnh chủ yếu được nghiên cứu trên mô hình động vật. Con vật (thỏ) được tiêm một protein hòa tan (ví dụ albumin huyết thanh bò). Khoảng sau một tuần kháng thể hình thành đi vào tuần hoàn và tạo ra phức hợp với kháng thể trong trạng thái thừa kháng nguyên. Các phức hợp miễn dịch nhỏ này chỉ bị loại trừ bởi hệ thực bào đơn nhân một cách chậm chạp. Với sự hiện diện của PHMD, lượng bổ thể toàn phần giảm nhiều và các triệu chứng của bệnh huyết thanh xuất hiện do lắng đọng các hạt phức hợp ở màng đáy cầu thận và trong các mạch máu nhỏ. Khi phức hợp bị loại bỏ hoàn toàn thì con vật hồi phục, nhưng bệnh có thể duy trì mạn tính nếu hàng ngày ta vẫn liên tục cho thêm kháng nguyên vào cơ thể con vật.

Bệnh phức hợp miễn dịch

Dùng thế hệ F1 của dòng chuột lai NZB/NZW ta có được mô hình động vật của bệnh tự miễn giống như bệnh lupus ở người. Trong con vật có rất nhiều tự kháng thể như kháng hồng cầu, kháng nhân, kháng DNA và kháng Sm. Khi mới sinh ra con vật hoàn toàn bình thường nhưng sau 2-3 tháng thì có các triệu chứng thiếu máu huyết tán, thử nghiệm Coombs dương tính, có kháng thể kháng nhân, có tế bào LE, có phức hợp miễn dịch nhiều trong tuần hoàn và lắng đọng cả ở thận cũng như ở mạch mạc trong não thất. Bệnh gặp chủ yếu ở con cái, và tử vong xảy ra khoảng vài tháng sau khi triệu chứng xuất hiện.

Phản ứng Arthus

Đây là một phản ứng xảy ra cục bộ trong và xung quanh những mạch máu nhỏ và thường thấy được ngoài da. Con vật được gây miễn dịch nhiều lần cho đến khi có đủ lượng kháng thể (chủ yếu la IgG). Khi tiêm kháng nguyên vào dưới da lập tức phản ứng xảy ra do hình thành phản ứng kháng nguyên – kháng thể và tạo ra PHMD ở xung quanh chỗ tiêm. Phản ứng có cường độ cao nhất sau 4-10 giờ. Tùy theo lượng kháng nguyên tiêm vào mà phù và xuất huyết có thể xảy ra ở chỗ tiêm. Sau đó phản ứng yếu dần và giảm hẳn sau 48 giờ. Các nghiên cứu bằng huỳnh quang cho thấy ban đầu kháng nguyên, kháng thể và bổ thể lắng đọng ở thành mạch, sau đó là thâm nhiễm tế bào trung tính và trong lòng mạch thì đầy tiểu cầu. Sự tập trung tiểu cầu này có thể đưa đến tắc mạch và hoại tử trong những trường hợp nặng. Sau 24-48, giờ bạch cầu múi được thay thế bằng tế bào đơn nhân và có khi cả tương bào. Sự hoạt hóa bổ thể luôn cần cho phản ứng Arthus xuất hiện. Tỷ lệ kháng thể/ kháng nguyên rất quan trọng cho phản ứng tối đa. Nhìn chung, PHMD được tạo ra khi thừa kháng nguyên hoặc thừa kháng thể thì ít độc hại hơn phức hợp được tạo ra khi số lượng của chúng tương đương nhau.

Tại sao phức hợp miễn dịch lắng đọng ở mô

Đối với sự lắng đọng phức hợp miễn dịch có hai câu hỏi được đặt ra: tại sao phức hợp lắng đọng ở mô và tại sao trong mỗi bệnh nào đó thì phức hợp miễn dịch lại có xu hướng lắng đọng ở một mô nhất định? Chúng ta lần lượt xem câu trả lời qua các yếu tố sau đây:

Tăng tính thấm thành mạch

Yếu tố quan trọng nhất đối với sự lắng đọng có lẽ là sự tăng tính thấm thành mạch. Bổ thể, tế bào mast, tế bào ái kiềm và tiểu cầu có thể xem là những nhân tố góp phần tích cực để giải phóng các amin hoạt mạch và làm tăng tính thấm thành mạch. Nếu ta dùng các chất kháng histamin để ức chế trước khi hiệu quả tăng tính thấm bị phong bế và sự lắng đọng cũng khó xảy ra.

Quá trình huyết động:

Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch cũng dễ xảy ra ở những nơi có áp lực máu cao cũng như có dòng chảy xoáy. Trong các mao mạch cầu thận áp lực máu cao gấp gần 4 lần so với các mao mạch nơi khác. Nếu áp lực được làm cho giảm bằng cách thắt bớt một phần động mạch thận thì sự lắng đọng giảm xuống. Còn ngược lại, nếu ta làm tăng huyết áp thực nghiệm cho con vật thì các triệu chứng của bệnh huyết thanh cấp xảy ra nhanh hơn. Ngoài ra, tại những nơi mà thành mạch có hình dáng tạo ra luồng xoáy cuộn như nơi động mạch chẻ đôi, nơi có hiện tượng lọc máu, .v.v. thì sự lắng đọng cũng được làm cho dễ hơn.

Sự liên kết với kháng nguyên ở mô:

Những lý do kể trên không giải thích được tại sao trong những bệnh khác nhau thì PHMD có xu hướng lắng đọng vào những mô khác nhau. Lý do có thể là do kháng nguyên có mặt trong phức hợp là kháng nguyên đặc hiệu mô. Người ta đã chứng minh rằng DNA có ái lực rất mạnh với collagen của màng đáy cầu thận nên phức hợp DNA và anti-DNA trong bệnh thận lupus thường hay lắng đọng ở màng đáy cầu thận tạo ra bệnh thận lupus. Cũng có trường hợp cả kháng nguyên và kháng thể cùng được sản xuất tại cùng một nơi trong mô đích. Đó là trường hợp của bệnh viêm khớp dạng thấp.

Kích thước của phức hợp miễn dịch:

Vị trí chính xác của phức hợp miễn dịch một phần phụ thuộc vào kích thước của phức hợp. ta thấy rỏ điều này ở thận. Phức hợp nào nhỏ thì có thể chui lọt qua màng đáy cầu thận vào nằm giữa màng đáy và  tế  bào có  chân (podocyte), còn phức hợp nào lớn thì mắc lại nằm giữa các tế bào nội mô và màng đáy.

Hình. Vị trí lắng đọng của phức hợp ở thận phụ thuộc vào kích thước phức hợp trong tuần hoàn.

Phức hợp lớn dễ lắng đọng ở màng đáy cầu thận, còn phức hợp nhỏ thì đi xuyên qua màng đáy và tìm thấy ở phía tế bào biểu mô của cầu thận.

Lớp Immunoglobulin

Lớp Immunoglobulin có thể ảnh hưởng sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch. Ví dụ trong bệnh lupus, các lớp và tiểu lớp kháng  thể anti-DNA có liên quan chặt chẽ đến tuổi và giới. Khi chuột NZB/NZW già có sự chuyển đổi lớp Ig từ chỗ lớp trội là IgM sang lớp trội là IgG2. Điều này xảy ra ở chuột cái sớm hơn ở chuột đực và đồng thời với sự xuất hiện của bệnh thận tức là trước khi chuột chết khoảng 2-3 tháng. Điều này chứng tỏ rằng lớp và tiểu lớp của kháng thể cũng quan trọng trong quá trình lắng đọng của phức hợp miễn dịch.