Giải phẫu bệnh ung thư gan

Gan và phổi là 2 tạng thường bị di căn bởi các ung thư từ nơi khác. Đa số ung thư của gan là ung thư do di căn, thường nhất là từ ung thư vú, ung thư phổi, ung thư đại tràng.

Theo Parkin và cộng sự, 1988, thì ung thư gan đứng hàng thứ 8 trên thế giới, đứng hàng thứ 7 ở các nước đang phát triển.

Ở những vùng rộng lớn của Trung Quốc, Đông Nam Á, Nam Phi, Sahara, ung thư gan là loại ung thư hay gặp nhất ở nam giới. Tỉ lệ mắc bệnh ít hơn ở một số nước vùng Địa trung hải. Tỉ lệ mắc bệnh thấp ở Bắc Âu, Mỹ, Canada và Mỹ la tinh.

Carcinom nguyên phát của gan

Có 2 loại chính: carcinom tế bào gan (90%) và carcinom tế bào ống mật (10%). Loại thứ ba rất hiếm gặp, có hình thái vi thể của hai loại trên, được gọi là carcinom tế bào gan-ống mật, có lẽ xuất nguồn từ tế bào nguyên thủy và có khả năng biệt hoá thành 2 loại tế bào.

Riêng loại carcinom tế bào gan (HCC, Hepato-cellular carcinoma), gần đây được chú ý nhiều vì lý do sau đây:

Xuất độ bệnh thay đổi, khác nhau tùy theo vùng địa dư.

Có nhiều hiểu biết mới về ảnh hưởng của các yếu tố gây bệnh.

Có khả năng làm giảm xuất độ bệnh.

Ngày nay người ta thấy có sự liên quan rõ ràng giữa ung thư này với bệnh xơ gan, với sự nhiễm virus viêm gan siêu vi B.

Về dịch tễ học

Có sự khác biệt rõ ràng giữa tần suất của carcinom tế bào gan (cách biệt nhau 30-40 lần) giữa nhiều xứ khác nhau. Đây là một trong những ung thư thường gặp nhất ở Châu Á, Châu Phi. Ngược lại, bệnh chỉ chiếm 2-3% các carcinom ở các xứ Bắc Âu, ở Hoa Kỳ, ở Canada. Có sự tương ứng rõ ràng giữa tần suất bệnh với tình trạng nhiễm HBV. Ở những vùng có nguy cơ mắc bệnh cao, người ta thấy luôn luôn có chất đánh dấu HBV trong máu bệnh nhân bị u, bệnh diễn tiến cấp tính hơn, tuổi mắc bệnh có thể dưới 40, tỉ lệ mắc bệnh nam giới/nữ giới là 3/1. Ngược lại những vùng ít có nguy cơ mắc bệnh như ở Tây Âu và Hoa Kỳ, chất đánh dấu HBV chỉ có trong ít hơn phân nửa số bệnh nhân, bệnh có khuynh hướng xảy ra ở người già bị xơ gan, những người có HBsAg dương tính từ lúc còn nhỏ (do nhận từ mẹ), những bệnh nhân được thẩm phân phúc mạc, có bệnh ưa chảy máu, những người có quan hệ tính dục với người mang HBsAg, đồng tính luyến ái, nghiện hút, nhân viên y tế có tiếp xúc với máu và các sản phẩm của máu. Bệnh diễn tiến chậm hơn, tỉ lệ mắc bệnh nam giới/nữ giới là 9/1.

Nguyên nhân và sinh bệnh học

Nhiễm HBV và carcinom tế bào gan: theo các dữ kiện dịch tễ học kể trên, có sự tương ứng rõ ràng giữa tần suất bệnh carcinom tế bào gan và nhiễm HBV. Các chất đánh dấu HBV là kháng nguyên bề mặt của HBV (HBsAg) hoặc là kháng thể của kháng nguyên lõi của virus (Anti HBcAg).

Sự hiện diện của HBsAg trong máu chứng tỏ có tình trạng nhiễm HBV: hoặc là mang mầm bệnh, hoặc là đang bị viêm gan mạn tính. Tại những vùng có tần suất bệnh cao, có nhiều người mang mầm bệnh từ lâu, từ lúc còn là bào thai bị lây truyền từ mẹ. Tình trạng nhiễm virus sớm này làm cho ung thư có thể có ở những người trẻ. Trên những người mang mầm bệnh lâu ngày, người ta cũng tìm thấy kháng nguyên bề mặt HBV trong cả tế bào gan bình thường và tế bào gan ung thư, tìm thấy ảnh hưởng của DNA của virus trên bộ gen của các tế bào này. Như vậy loại virus này cũng giống như các virus sinh ung khác, có khả năng lồng ghép hoàn toàn hoặc một phần các thông tin di truyền của mình vào tế bào ký chủ.

Ở loài vật, carcinom tế bào gan được gây ra bởi một tác nhân có liên quan gần với HBV. Ví dụ: loài mác-mút có xuất độ cao bị mắc bệnh viêm gan mạn tính và carcinom tế bào gan. Trên loài vật này, người ta tìm thấy các hạt của virus (giống như các hạt tìm thấy ở người bị nhiễm HBV) trong một số u, phát hiện ra được ảnh hưởng của virus trong DNA của tế bào u, nhận thấy có phản ứng chéo của các kháng nguyên bề mặt và kháng nguyên lõi virus của 2 loại ung thư (của người và của loại mác-mút).

Một khảo sát về dịch tễ học cho thấy trên 3400 người mang HBV lâu ngày thì có 61 trường hợp bị carcinom tế bào gan sau 3-5 năm và trong 19000 người lành bệnh (không có HBV) thì chỉ có 1 người bị carcinom tế bào gan.

Loại virus viêm gan C (HCV) mới đây được mô tả như là tác nhân gây viêm gan không A không B sau truyền máu và viêm gan đơn phát (viêm gan phát lẻ tẻ), ngày nay cũng được phát hiện là nguyên nhân của carcinom tế bào gan.

Bệnh xơ gan và carcinom tế bào gan

Ở những nơi được coi như ít có nguy cơ bị ung thư gan, ít có tình trạng nhiễm HBV, thì có 80-90% carcinom tế bào gan xuất hiện trên gan bị xơ, 10% còn lại thì gan không bị xơ, đặc biệt là ở trẻ em. Xuất độ bệnh thay đổi tùy theo loại xơ gan, trong đó xơ gan sau viêm gan mạn tính do HBV có đến 15-25%, xơ gan sắc tố có 15-30%, xơ gan do uống rượu có từ 3-5% (xuất độ này thấp có lẽ do diễn tiến bệnh nhanh).

Nói chung, ở những vùng ít có nhiễm HBV thì có từ 5-15% trường hợp xơ gan bị trở thành carcinom tế bào gan, còn những vùng có nhiều trường hợp bị nhiễm HBV thì tỉ lệ này là 50%. Có sự khác biệt tỉ lệ như trên, bởi vì nguyên nhân thông thường nhất của xơ gan là viêm gan mạn tính do HBV.

Các tác nhân khác và carcinom tế bào gan

Nhiều báo cáo nhận xét rằng sự tăng xuất độ của ung thư gan có liên quan đến tình trạng sử dụng thuốc ngừa thai uống và các steroid của nội tiết tố nam.

Chất aflatoxin B1 đã được chứng minh là gây ung thư gan ở chuột, gia cầm, cá. Chất này được coi như là một nguyên nhân làm tăng xuất độ bệnh ở những xứ nhiệt đới, bởi vì ở các xứ này các loại hạt và đậu được cất giữ không sạch sẽ, dễ bị nhiễm nấm Aspergilus flavus. Chất mycotoxin và các chất chuyển hoá của nó hoạt động như chất sinh ung. Tuy nhiên, năm 1979, Lutwick đã chứng minh rằng aflatoxin chỉ ức chế miễn dịch qua trung gian tế bào và do đó tạo điều kiện tốt cho sự phát triển của tình trạng nhiễm HBV lâu dài.

Một số chất dẫn xuất từ thực vật như cycasin, pyrolizidine, có trong trà phúc bồn tử cũng được nghi ngờ là sinh ung nhưng không có chứng cớ rõ ràng.

Tất cả những tác nhân và yếu tố sinh bệnh vừa kể trên chỉ có liên quan đến carcinom tế bào gan, mà không liên quan đến tế bào ống mật. Đối với loại carcinom tế bào ống mật, người ta nghi ngờ một số yếu tố gây bệnh như chất thorotrast (chất cản quang dùng để chụp X quang đường mật), các sán lá gan nhất là Clonorchis sinensis.

Hình thái giải phẫu bệnh

Đại thể:

Có 3 hình thái tổn thương: một ổ (thường là khối to), nhiều ổ rải rác, ung thư xâm nhập lan toả (nhiều khi chiếm trọn gan).

Cả 3 loại đều làm gan to (2000-3000g) đặc biệt là 2 loại đầu làm gan to có bờ không đều. Tổn thương lúc còn bé có màu trắng vàng, lúc to có thêm những vùng xuất huyết, hoại tử. Loại thứ 3 thì có thể nằm trên nền xơ gan. Carcinom tế bào gan, khi có các tế bào gan biệt hoá rõ tiết mật, có thể có màu xanh lá cây. Carcinom tế bào ống mật thì lại hiếm khi có ngấm mật ngoại trừ phần ngoại biên bị ngấm từ mô gan xung quanh, nhưng thường cứng chắc vì có xơ hoá dày.

Các carcinom tế bào gan đều dễ xâm nhập mạch máu, có khi tạo thành những đám ăn lan ngoằn nghèo theo tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch gan, tĩnh mạch chủ dưới và tim phải.

Có 3 loại vi thể:

Carcinom tế bào gan (HCC)

Loại biệt hoá rõ và vừa: Tế bào u có hình dạng gần giống tế bào gan bình thường. Kích thước tế bào và nhân thay đổi. Hạt nhân rõ. Thỉnh thoảng có phân bào. Bào tương bình thường, có khi có thể vùi của sắc tố mật. Các tế bào u sắp xếp thành bè hoặc tiểu thùy, hoặc dạng tuyến. Một dạng hiếm gặp là dạng tế bào sáng (do bào tương chứa rất nhiều glycogen), giống carcinom tế bào sáng ở thận. Có thể có những ống mật nhỏ có vi nhung mao.

Loại biệt hoá kém: Hình thái rất thay đổi với các đại bào đa dạng hoặc với tế bào nhỏ không biệt hoá, hoặc với tế bào dẹp. Các đại bào đa dạng thường có nhiều nhân, nhiều phân bào bất thường, sắp xếp hỗn loạn thành bè xen lẫn với những vùng mô hoại tử thiếu máu. Các tế bào dẹp sắp xếp giống sarcom, thường có nhiều mô đệm sợi, có khi mô đệm này có nhiều mạch máu tạo nên hình ảnh giống sarcom mạch máu. Hiếm khi có hình ảnh giống ống mật trong u.

Trong carcinom tế bào gan, nhất là loại biệt hoá rõ, có thể tìm thấy các thể vùi trong bào tương, điển hình là thể vùi Mallory. Khi có viêm gan siêu vi B kéo dài, tế bào u có bào tương chứa nhiều kháng nguyên bề mặt HBV (thấy được bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang và immunoperoxydase). Ngoài ra, trong 50-80% u người ta tìm thấy alpha-fetoprotein (AFP) và trong 30% u, tìm thấy kháng nguyên phôi (CEA).

Carcinom tế bào ống mật:

Hầu hết là dạng carcinom tuyến biệt hoá rõ xơ hoá, với cấu trúc tuyến và ống lót bởi các tế bào lập phương hoặc trụ cao thoái sản, kèm mô đệm dày sợi tạo keo. Có khi có những bọc nhỏ với các nhú. Trong các tế bào và ống tuyến thường có chất nhầy chứ không phải mật, do đó, nếu trên mẫu sinh thiết bằng kim rất khó phân biệt với các carcinom tuyến di căn. Ít khi có xâm nhập mạch máu, nếu có, thì xâm nhập dưới dạng những tế bào u riêng lẻ vào mạch máu, chứ không xâm nhập thành những đám tế bào dày như carcinom tế bào gan. Cũng không có kèm xơ gan, không có các kháng nguyên HBV hay chất AFP.

Carcinom tế bào gan-ống mật: Có hình thái hỗn hợp của 2 loại trên.

Biểu hiện lâm sàng

Các carcinom tế bào gan hiếm khi được chẩn đoán sớm vì các triệu chứng lâm sàng ban đầu của bệnh bị che dấu bởi các triệu chứng của bệnh gan có trước đó như viêm gan mạn tính, xơ gan. Vì vậy, thời gian sống thêm từ lúc được chẩn đoán thường dưới 6 tháng.

Các triệu chứng khi bệnh đã rõ ràng gồm: gan to, đau, rối loạn chức năng gan, sụt cân, sốt, tăng hồng cầu (do erythropoietin được sản xuất tại chỗ). Giảm đường huyết do nhiều chủ mô gan bị hư.

Các kỹ thuật như X quang mạch máu gan, dùng đồng vị phóng xạ, chụp điện toán cắt lớp, cộng hưởng từ trường hạt nhân, có thể giúp phát hiện bệnh nhưng không thể phân biệt với u lành hoặc với ung thư di căn. Sinh thiết bằng kim, soi ổ bụng, mổ bụng thám sát thường là cần thiết để có chẩn đoán chính xác.

Xét nghiệm AFP trong huyết thanh dương tính trong 50-90% trường hợp. Cần nhớ là xét nghiệm này cũng dương tính trong các bệnh lý khác như: các ung thư xuất nguồn từ mô của túi noãn hoàng tồn dư, u tế bào mầm của tinh hoàn và buồng trứng, ung thư dạ dày, ung thư tụy tạng, xơ gan, hoại tử gan nặng, viêm gan mạn tính, có thai thường, có thai với thai yếu hoặc thai chết, các dị tật của ống thần kinh của thai như vô não và đốt sống đôi. Tuy nhiên, nếu mức độ AFP tăng cao trên 150-200mg/ml thì thường là do carcinom tế bào gan. Carcinom tế bào gan cũng sản xuất, dù hiếm, các chất như CEA, chorionic gonadotropin, regan isoenzyme và erythropoietin.

Diễn tiến

Các ung thư gan có thể cho di căn theo đường máu tới phổi, xương (nhất là xương sống), thượng thận, não.

Di căn theo đường limphô đến các hạch quanh rốn phổi, quanh tụy tạng, cạnh động mạch chủ trên và dưới cơ hoành.

Hai đường di căn kể trên thường thấy trong khoảng 50% trường hợp carcinom tế bào ống mật, và hiếm gặp hơn trong các carcinom tế bào gan.

Khoảng 5% các carcinom tế bào gan xâm nhập qua bao gan, ăn lan đến cơ hoành, thành ngực phải, xoang màng phổi, xoang phúc mạc (có khi gây xuất huyết nặng trong ổ bụng).

Hầu hết bệnh nhân chết vì suy gan, hoặc xuất huyết tiêu hoá (vỡ tĩnh mạch thực quản), hoặc vì suy kiệt, bội nhiễm vi khuẩn, xuất huyết trong ổ bụng.

Hiện nay người ta đang cố gắng giảm bớt tần suất bệnh bằng cách chủng ngừa viêm gan B tại những nơi có nguy cơ cao mắc bệnh này. Đã có thuốc chủng ngừa, nhưng kết quả chưa được đánh giá hoàn toàn.

U nguyên bào gan

Rất hiếm gặp, u thường được phát hiện ở trẻ em dưới 2 tuổi, ít có ở người lớn.

Lúc được chẩn đoán, 1/3 trường hợp đã có di căn phổi, não, hạch limphô.

U thường gây đau nhiều, do đó được phát hiện sớm hơn các carcinom, nên thường có thể điều trị thành công.

Chẩn đoán phân biệt với carcinom (cũng có ở trẻ em) thường dựa vào:

(1) Bệnh nhi thường có kèm thêm dị tật bẩm sinh như dị tật thận.

(2) Một số u nguyên bào gan có chỗ vôi hoá.

(3) AFP trong huyết thanh cao bất thường.

Có 2 loại u nguyên bào gan, cả 2 đều có dạng khối to đơn độc hoặc có nhiều cục rải rác.

Loại thượng mô

Diện cắt màu trắng xám đồng nhất, gồm những tế bào phôi và những tế bào thai lẫn lộn. Tế bào phôi nhỏ, có bào tương ít, nhân tròn hay bầu dục to đậm, xếp thành dãy hay thành hình hoa hồng (giống như trong u nguyên bào thần kinh). Tế bào thai nhiều bào tương hơn, chứa mỡ, glycogen hoặc mật, có hình thái giống tế bào gan hơn.

Loại hỗn hợp

Diện cắt có nhiều màu hơn, xám, xuất huyết, màu mật và có những chỗ đọng vôi. U gồm các loại tế bào thượng mô kể trên, xen lẫn với các thành phần trung mô (chất dạng xương, sụn, cơ vân) và các cấu trúc dạng ống chứa nhầy.

Cả 2 loại đều diễn tiến như nhau, đưa đến tử vong trong vòng 1 năm nếu không được cắt bỏ.

Sarcom mạch máu

Hiếm gặp. Có thể trước đó bệnh nhân đã tiếp xúc với một số hoá chất như vinyl chloride, arsenic, thorotrast. Bệnh có xuất độ cao ở công nhân các xưởng có dùng vinyl chloride và ở những công nhân vườn nho có tiếp xúc với chất diệt côn trùng (chất arsenic) dưới dạng phun. Chất thorotrast thì được dùng để làm chất cản quang cho kỹ thuật X quang đường mật. Thời gian từ lúc tiếp xúc với các hoá chất tới lúc có u khoảng vài chục năm. Trước đó, trong gan có thể đã có những thay đổi tiền ung, với tăng sản tế bào gan, tăng sản các xoang mao mạch, tăng sản tế bào Kupffer, tích tụ nhiều sợi võng quanh các xoang mao mạch. Sau đó, hình thành các khe mạch chứa đầy máu, lót bởi các tế bào nội mô dẹp thoái sản hoặc bởi các tế bào đa diện. Thường có kèm các ổ hồng cầu thoát mạch và thấm nhập limphô bào.

U xâm nhập mạnh, di căn nhiều đến phổi, màng phổi, lách, hạch, xương, các nơi khác và gây chết trong vòng 1 năm.

Ung thư gan do di căn

Thường gặp nhiều hơn so với ung thư nguyên phát.

Bất kỳ ung thư nào cũng có thể cho di căn đến gan, nhưng thường nhất là ung thư vú, ung thư phổi, ung thư đại tràng. Điển hình, gan to với nhiều ổ di căn rải rác. Các ổ này lớn nhanh so với lượng máu nuôi, dễ bị hoại tử trung tâm, do đó khi nhìn từ bề mặt gan dễ thấy các ổ di căn bị lõm ở giữa.           

Hiếm khi chỉ có một ổ di căn duy nhất, khi đó, dù cắt bỏ được ổ này, cũng sẽ có nhiều ổ khác xuất hiện dù trễ hơn.

Các ổ di căn nói chung có đặc tính về hình thái giống như nơi nguyên phát. Tuy nhiên có nhiều trường hợp các ổ di căn có đặc tính kém biệt hoá hơn nơi nguyên phát, bởi vì các dòng tế bào ung thư có tiềm năng di căn theo đường máu thường có khuynh hướng xâm nhập hơn và ít biệt hoá hơn. Rất hiếm khi các ổ di căn có độ biệt hoá rõ hơn nơi nguyên phát.

Thường các ổ di căn chỉ làm gan to, hiếm khi gây ra các triệu chứng lâm sàng khác hoặc làm rối loạn các chức năng gan. Khi có triệu chứng thường là vàng da, vàng mắt kèm theo các thay đổi bất thường của các chức năng gan.

Để chẩn đoán xác định có thể sử dụng các kỹ thuật như đồng vị phóng xạ, X quang động mạch thân tạng, siêu âm. Trong đa số trường hợp, các kỹ thuật này giúp chẩn đoán chính xác. Sinh thiết mù bằng kim cũng giúp chẩn đoán dương tính.

Xếp hạng TMN cho ung thư gan nguyên phát

TX: chưa thể đánh giá đúng u nguyên phát.

T0: chưa rõ ràng có u nguyên phát.

T1: u đơn độc, đường kính lớn nhất là 2cm hoặc nhỏ hơn, chưa xâm nhập mạch máu.

T2: u đơn độc, đường kính lớn nhất là 2cm hoặc nhỏ hơn, đã xâm nhập mạch máu. Hoặc nhiều u giới hạn trong một thùy và không có u nào trên 2cm, chưa xâm nhập mạch máu. Hoặc u đơn độc, đường kính lớn nhất trên 2cm, có hoặc không có xâm nhập mạch máu.

T3: u đơn độc, đường kính lớn nhất trên 2cm, đã xâm nhập mạch máu. Hoặc nhiều u giới hạn trong một thùy mà không có u nào trên 2cm, có xâm nhập mạch máu.

T4: nhiều u ở hai hoặc nhiều thùy, hoặc u đã xâm nhập vào nhánh tĩnh mạch cửa hoặc tĩnh mạch gan. (Theo xếp loại đường kẽ giữa nền túi mật và tĩnh mạch chủ dưới phân chia gan làm 2 thùy).

Nx: hạch limphô vùng không thể đánh giá được.

N0: không có hạch limphô vùng bị di căn.

N1: có hạch limphô vùng bị di căn.

M: di căn xa.