Thuốc kháng sinh trong lâm sàng

Một số khái niệm

Năm 1928, Fleming phát hiện nấm Penicilium notatum diệt được Staphylococcus aureus ở bệnh viện Saint Marie. Năm 1940, nhóm nghiên cứu ở Oxford (Flory, Chain và Hartley) đã tinh chế được penicilin và mở ra kỉ nguyên dùng kháng sinh để điều trị bệnh nhiễm trùng. Đến nay có trên 2000 chất kháng sinh đã được xác định, song chỉ một số ít (khoảng 50) trong đó được dùng để điều trị  bệnh ở người.

Theo Meyers, kháng sinh là những chất có tác dụng ức chế sự trao đổi chất, mà thoạt đầu là do các tế bào sống phần nhiều là vi sinh vật, đặc biệt là các loài nấm Streptomycetes tiết ra. Nhưng đến nay nhiều dẫn xuất của những chất này thu được sau những biến đổi hoá học bằng đường bán tổng hợp. Một số thuốc lại hoàn toàn được tổng hợp trong phòng thí nghiệm, gọi là hoá chất điều trị, ví dụ sulfamid. Vì vậy kháng sinh (antibiotica) và hoá chất điều trị (chemotherapeutica) là tên song đôi của kháng sinh, không có tính đối kháng mà là do lịch sử để lại.

Một số kháng sinh ức chế đặc hiệu quá trình trao đổi chất của vi khuẩn, do đó dùng để chữa các bệnh nhiễm khuẩn như penicilin, streptomycin. Một số kháng sinh ức chế quá trình trao đổi chất của cả Procaryota (tiền nhân) và Eucaryota (nhân thật) như mitomycin C, do đó dùng để nghiên cứu thực nghiệm và một số có thể dùng cho điều trị ung thư (Actinomycin D).

Định nghĩa: Kháng sinh là những chất mà ngay ở nồng độ thấp đã có tác dụng ức chế hoặc tiêu diệt vi sinh vật (vi khuẩn, nấm, đơn bào, virus) mà không tác dụng lên tế bào đại sinh vật (người). Mỗi thuốc kháng sinh chỉ gây rối loạn một phản ứng sinh học nhất định của tế bào vi sinh vật và từ đó dẫn đến ngừng phát triển.

Bài viết này chỉ đề cập tới kháng sinh chống vi khuẩn gọi là thuốc kháng khuẩn (antibacterial agents).

Có nhiều kiểu xếp loại (xem thêm phần dược lý).

Xếp loại theo phổ tác dụng

Có ưu điểm là dễ nhớ cho việc lựa chọn kháng sinh. Có 2 loại là kháng sinh có hoạt phổ rộng và kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc.

Kháng sinh có hoạt phổ rộng

Một kháng sinh có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn, cả Gram - dương và Gram - âm.

Nhóm aminoglycosid: Streptomycin, gentamicin, kanamycin, neomycin, tobramycin, amikacin ...

Nhóm tetracyclin.

Nhóm phenicol.

Nhóm sulfamid và trimethoprim.

Kháng sinh có hoạt phổ chọn lọc

Một kháng sinh chỉ có tác dụng trên một một hay một số loại vi khuẩn nhất định, ví dụ:

Các dẫn xuất của acid isonicotinic: INH (Rimifon) chỉ có tác dụng trên vi
khuẩn lao.

Nhóm macrolid: có tác dụng trên vi khuẩn Gram - dương và một số trực khuẩn Gram - âm, như erythromycin, spiramycin...

Nhóm polymyxin hoặc acid nalidixi

Chỉ có tác dụng trên trực khuẩn Gram – âm.

Thuốc kháng sinh bêta-lactam

Nhóm penicilin: Tác động lên vi khuẩn Gram - dương, bị penicilinase phân huỷ, như penicilin G, penicilin V...

Nhóm methicilin (còn gọi là penicilin chống tụ cầu): Tác động lên vi khuẩn Gram - dương, không bị penicilinase phân huỷ, như cloxacilin, flucloxacilin, nafcilin...

Penicilin chống Pseudomonas: Bị phá huỷ bởi bêta-lactamase như: carbenicilin, ticarcilin, azlocilin...

Nhóm ampicilin: Có hoạt phổ rộng, bị penicilinase phân huỷ, như: ampicilin, amoxicilin, mecilinam, pivampicilin...

Nhóm cephalosporin: Có hoạt phổ rộng, không bị penicilinase phân huỷ, được chia thành 3 (đến nay là 4) thế hệ, bao gồm thế hệ 1 như cephalothin, cephalexin...; thế hệ 2 như cephamandol, cefuroxim, cefoxitin...; thế hệ 3 như cefotaxim, ceftriazon, ceftazidim, latamoxef...

Xếp loại theo phương thức tác dụng

Nếu xếp theo phương thức tác dụng, người ta chia kháng sinh thành 2 loại: Kháng sinh có tác dụng kìm khuẩn (ức chế - bacteriostatic) và kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn (bacteriocidal); nhưng thực tế không có ranh giới rõ ràng cho sự phân biệt này. Vì một số kháng sinh kìm khuẩn ở nồng độ cao hơn lại có tác dụng diệt khuẩn. Điều này phụ thuộc vào chủng loại và số lượng vi khuẩn, vào giai đoạn phát triển, tốc độ phát triển của vi khuẩn, vào môi trường và nồng độ kháng sinh.

Một số thuốc có tác dụng kìm khuẩn như: acid fusidic, acid nalidixic, clindamycin và lincomycin, erythromycin, nitrofurantoin, sulfamid, tetracyclin, trimethoprim.

Thuốc có tác dụng kìm hãm sự phát triển của vi khuẩn; song để huỷ hoại và giết chết vi khuẩn, thì còn cần sự tham gia của hệ thống chống đỡ của cơ thể người (đại thực bào, kháng thể...). Thuốc kìm khuẩn không có tác dụng trên các tế bào vi khuẩn ở trạng thái nghỉ, do đó yêu cầu nồng độ kháng sinh luôn phải được duy trì ở mức đủ ức chế  sự phát triển của vi khuẩn tại ổ nhiễm khuẩn; người bệnh chỉ khỏi bệnh khi hệ miễn dịch của cơ thể có đủ khả năng loại trừ vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể.

Một số thuốc có tác dụng diệt khuẩn như: polymyxin, aminoglycosid, cephalosporin, fosfomycin, 5 - nitroimidazol, penicilin, rifampicin, vancomycin

Thuốc có tác dụng diệt khuẩn tức là gây rối loạn không hồi phục chức năng của tế bào vi khuẩn và dẫn tới chết. Duy nhất chỉ có polymyxin là có tác dụng diệt khuẩn tuyết đối (absolute bactericid) vì cơ chế tác dụng của nó giống như chất tẩy, phá huỷ chức năng thẩm thấu chọn lọc của màng nguyên tương; còn các thuốc khác chỉ có tác dụng diệt khuẩn ở các vi khuẩn đang nhân lên (degenerative bactericid), ví dụ penicilin ức chế sinh tổng hợp vách. Động năng diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ của thuốc.

Cơ chế tác dụng của thuốc kháng sinh

Sau khi vào tế bào, kháng sinh được đưa tới đích tác động sẽ phát huy tác dụng bằng cách:

ức chế sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn: Vi khuẩn sinh ra sẽ không có vách do đó dễ bị tiêu diệt, ví dụ kháng sinh nhóm bêta-lactam, vancomycin.

Gây rối loạn chức năng màng nguyên tương, đặc biệt là chức năng thẩm thấu chọn lọc, làm cho các thành phần (ion) bên trong tế bào bị thoát ra ngoài, ví dụ polymyxin.

Ức chế sinh tổng hợp protein: Điểm tác động là ribosom 70S của vi khuẩn và kết quả là các phân tử protein không được hình thành hoặc không có hoạt tính sinh học

Ở tiểu phần 30S: Ví dụ như streptomycin cản trở hoạt động của ARN thông tin hoặc tetracyclin ngăn cản các ARN vận chuyển đã hoạt hoá gắn vào ribosom.

Ở tiểu phần 50S: Như chloramphenicol, erythromycin cản trở sự liên kết của các acid amin do gắn vào enzym peptidyltransferase.

Ức chế sinh tổng hợp acid nucleic: Gồm có

Ngăn cản sự sao chép của ADN tạo ADN con, như nhóm quinolon ức chế enzym gyrase làm cho phân tử ADN không mở được vòng xoắn.

Ngăn cản sinh tổng hợp ARN như rifampicin, do gắn vào ARN - polymerase phụ thuộc ADN.

Ức chế sinh tổng hợp các chất chuyển hoá cần thiết cho tế bào, ví dụ sulfamid và trimethoprim ức chế quá trình chuyển hoá tạo acid folic - một coenzym  cần cho việc tổng hợp một số acid amin và các purin, pyrimidin.

Vì vậy, khi phối hợp kháng sinh trong điều trị người ta thường sử dụng những kháng sinh có đích tác động (cơ chế tác dụng) khác nhau để làm tăng khả năng tiêu diệt một loài vi khuẩn.