Sự đề kháng kháng sinh trên lâm sàng

Một số khái niệm

Khi điều trị một người bệnh bị nhiễm khuẩn bằng kháng sinh thì ở đây, tồn tại mối quan hệ qua lại của 3 thành phần, đó là: Kháng sinh - Cơ thể - Vi khuẩn.

Vì vậy, nếu việc điều trị bằng kháng sinh không thành công, ta cần xem xét sự thất bại này từ cả 3 yếu tố trên.

Trong mối quan hệ giữa vi khuẩn và kháng sinh thì sự đề kháng được hiểu là khả năng chống đối của vi khuẩn với kháng sinh và hoá chất điều trị.

Chúng ta nên phân biệt giữa đề kháng sinh học (biological resistance) và đề kháng điều trị (therapeutical resistance). Đề kháng sinh học là những cá thể của một loài do thu được những đặc tính di truyền mà giảm nhạy cảm so với các cá thể khác cùng loài đó. Những cá thể đề kháng sinh học này không nhất thiết là đề kháng điều trị, vì đề kháng điều trị chủ yếu xét trên kết quả điều trị.

Do đó đề kháng điều trị là khái niệm tương đối, có liên quan tới cường độ tác dụng và phụ thuộc vào liều lượng, tức là nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) in vitro và ở ổ nhiễm khuẩn. Nó phụ thuộc vào nồng độ thuốc có thể đạt được và tác dụng của thuốc dựa trên những thông số hoá lý đo được ở ổ nhiễm khuẩn đó. Một tác nhân gây bệnh có biểu hiện là đề kháng ở nồng độ thấp nhưng có thể sẽ là nhạy cảm ở nồng độ cao hơn.

Phân loại đề kháng

Có hai dạng là đề kháng giả và đề kháng thật.

Đề kháng giả

Đề kháng giả là có biểu hiện đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền.

Ví dụ hiện tượng đề kháng của vi khuẩn khi nằm trong các ổ apxe nung mủ lớn hoặc có tổ chức hoại tử bao bọc, kháng sinh không thấm tới được ổ viêm và vi khuẩn gây bệnh nên thuốc không phát huy được tác dụng, tương tự là trường hợp có vật cản làm tuần hoàn ứ trệ.

Hoặc khi vi khuẩn ở trạng thái nghỉ (không nhân lên, không chuyển hoá) thì không chịu tác dụng của những thuốc ức chế quá trình sinh tổng hợp chất, ví dụ khuẩn lạo nằm trong hang lao.

Do vậy, khi hệ thống miễn dịch của cơ thể bị suy giảm hay chức năng của đại thực bào bị hạn chế thì cơ thể không đủ khả năng loại trừ được những vi khuẩn đã bị ức chế ra khỏi cơ thể; vì thế khi không còn thuốc kháng sinh chúng hồi phục và phát triển lại.

Đề kháng thật

Có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được.

Đề kháng tự nhiên: Một số vi khuẩn không chịu tác động của một số kháng sinh nhất định, ví dụ Pseudomonas không chịu tác dụng của penicilin hoặc tụ cầu không chịu tác dụng của colistin. Các vi khuẩn không có vách như Mycoplasma sẽ không chịu tác dụng của kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách, ví dụ nhóm bêta-lactam.

Đề kháng thu được: Do một biến cố di truyền là đột biến hoặc nhận được gen đề kháng làm cho một vi khuẩn đang từ không trở nên có gen đề kháng.

Các gen đề kháng nằm trên nhiễm sắc thể hay/và plasmid của vi khuẩn hoặc/và trên transposon.

Điều đáng quan tâm là tác dụng chọn lọc của kháng sinh: Khi kháng sinh được dùng rộng rãi và nhất là không đủ liều lượng thì kháng sinh chính là yếu tố tạo ra áp lực chọn lọc, giữ lại những dòng vi khuẩn đề kháng; nó có thể đồng thời cũng là yếu tố kích thích gây ra những đột biến cảm ứng ở vi khuẩn, không những tạo ra sự đề kháng ngày càng nhiều hơn mà mức đề kháng cũng ngày càng cao hơn (đây là điều mà chúng ta quen gọi nôm na là  "nhờn" thuốc).

Sự lan truyền vi khuẩn đề kháng

Một vi khuẩn có gen đề kháng, gen đó sẽ được truyền dọc (vertical) sang các thế hệ sau qua sự nhân lên (phân chia) của tế bào. Ngoài ra thông qua các hình thức vận chuyển di truyền khác nhau như biến nạp, tải nạp, tiếp hợp và chuyển vị trí (transposition), gen đề kháng có thể được truyền ngang (horizontal) từ tế bào này sang tế bào khác; thậm chí từ tế bào của một loài vi khuẩn này sang tế bào của một loài vi khuẩn khác (nếu gen đề kháng nằm trên R - plasmid), ví dụ từ vi khuẩn lị sang E. coli, hoặc từ E. coli sang vi khuẩn thương hàn.

Trong quần thể vi sinh vật (các quần thể vi khuẩn thuộc vi hệ bình thường ở người): Dưới tác dụng của kháng sinh các cá thể đề kháng được chọn lọc, giữ lại và phát triển thành dòng vi khuẩn đề kháng; dòng vi khuẩn đề kháng tiếp tục được chọn lọc và thay thế các dòng vi khuẩn nhạy cảm, làm cho vi khuẩn ngày càng kháng kháng sinh nhiều hơn và cao hơn.

Trong quần thể đại sinh vật (người, động vật): Thông qua sự truyền nhiễm (qua không khí, thức ăn, bụi, dụng cụ...) vi khuẩn đề kháng lây truyền từ người này sang người khác hoặc từ súc vật sang người.

Trong cuộc chạy đua giữa những nỗ lực phát minh ra kháng sinh mới của con người và sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn thì cho đến nay vi khuẩn luôn giành phần thắng. Vì vậy, để phát huy hiệu quả và ngăn ngừa vi khuẩn kháng kháng sinh chúng ta phải thực hiện chiến lược sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý.

Cơ chế đề kháng

Gen đề kháng tạo ra sự đề kháng bằng cách:

Làm giảm tính thấm của màng nguyên tương, ví dụ kháng tetracycline, oxacilin; gen đề kháng tạo ra một protein đưa ra màng, ngăn cản kháng sinh thấm vào tế bào; hoặc làm mất khả năng vận chuyển qua màng do cản trở protein mang vác và kháng sinh không được đưa vào trong tế bào.

Làm thay đổi đích tác động: Do một protein cấu trúc hoặc do một nucleotit trên tiểu phần 30S hoặc 50S của ribosom bị thay đổi nên kháng sinh không bám được vào đích (ví dụ streptomycin, erythromycin) và vì vậy không phát huy được tác dụng.

Tạo ra các isoenzym không có ái lực với kháng sinh nữa nên bỏ qua (không chịu) tác động của kháng sinh, ví dụ kháng sulfamide và trimethoprime.

Tạo ra enzym: Các enzym do gen đề kháng tạo ra có thể:

Biến đổi cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh, làm kháng sinh mất tác dụng, ví dụ acetyl hoá hoặc phospho hoá hay adenyl hoá các aminozid hoặc chloramphenicol.

Phá huỷ cấu trúc hoá học của phân tử kháng sinh, ví dụ b-lactamase làm cho các kháng sinh nhóm b-lactam mất tác dụng.

Một vi khuẩn kháng kháng sinh thường là do phối hợp các nguyên tắc riêng rẽ kể trên, ví dụ vi khuẩn Gram - âm kháng b-lactam là do sinh ra b-lactamase cộng với giảm khả năng gắn PBPs (penicilin binding protein = protein gắn penicilin) và giảm tính thấm của màng nguyên tương.