Busulfan: thuốc chống ung thư, loại alkyl hoá, nhóm alkyl sulfonat

Tên chung quốc tế: Busulfan.

Loại thuốc: Thuốc chống ung thư, loại alkyl hoá, nhóm alkyl sulfonat.

Dạng thuốc và hàm lượng

Viên nén hoặc viên bao 2 mg.

Lọ hoặc ống 10 ml (60 mg): Dung dịch 6 mg/ml trong dung môi gồm có 33% dimethylacetamid và 67% polyethylen glycol (tt/tt).

Dược lý và cơ chế tác dụng

Busulfan là một thuốc alkyl hóa, có tác dụng ngăn cản sự sao chép ADN và phiên mã ARN, nên làm rối loạn chức năng của acid nucleic, và có tác dụng không đặc hiệu đến các pha của chu kỳ phân chia tế bào. Busulfan có 2 nhóm methansulfonat không bền, đính vào các đầu đối diện nhau của mạch alkyl có 4 carbon.

Trong nước, busulfan bị thủy phân, giải phóng ra các nhóm methansulfonat, và sản sinh ra các ion carbon hoạt động, có khả năng alkyl hóa ADN, nên gây độc tế bào. Busulfan có hoạt tính ức chế miễn dịch yếu.

Busulfan có tác dụng ức chế chọn lọc đến tủy xương. Với liều thấp, thuốc ức chế quá trình tạo bạch cầu hạt, và ở một mức độ ít hơn ức chế cả quá trình tạo tiểu cầu; nhưng rất ít tác dụng đến tế bào lympho. Với liều cao hơn, thuốc ức chế mạnh tủy xương. Do tính chất tác dụng chọn lọc, nên busulfan được dùng để làm nhẹ bớt các triệu chứng của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (lách bớt to, cảm giác dễ chịu, số lượng bạch cầu giảm, huyết cầu tố tăng), nhưng bệnh không khỏi và bệnh dần dần trở nên kháng thuốc.

Busulfan có tác dụng điều trị triệu chứng bệnh bạch cầu mạn dòng tủy (CML: chronic myelogenous leukemia), kể cả CML có nhiễm sắc thể Philadelphia. Tuy nhiên, trong trường hợp CML nói chung, interferon-alpha dùng đơn độc hoặc phối hợp với cytarabin là phương pháp điều trị được lựa chọn hàng đầu và tốt hơn; còn trong trường hợp CML có nhiễm sắc thể Philadelphia, hydroxyurê là thuốc được lựa chọn tốt hơn busulfan.

Busulfan là thuốc cần thiết và được lựa chọn đầu tiên, dùng đơn độc, hoặc phối hợp với cyclophosphamid để điều trị bổ trợ, trước khi ghép tủy dị gen ở người bệnh CML.

Gần đây, các thuốc ức chế tyrosin kinase như imatinib điều trị CML có hiệu quả cao với độc tính thấp nên các thuốc hóa chất như busulfan trở thành lựa chọn thứ yếu.

Dược động học

Hiện vẫn chưa có phương pháp phân tích định lượng nồng độ busulfan và các chất chuyển hóa trong mô hoặc huyết tương. Các nghiên cứu dược động học của busulfan phải dùng busulfan đánh dấu phóng xạ (35S, 14C, tritium). Dược động học của busulfan tiêm và busulfan uống tương tự nhau.

Busulfan uống hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá.

Sau khi uống thuốc được 0,5 - 2 giờ đã thấy busulfan trong tuần hoàn. Dùng busulfan tiêm tĩnh mạch cho người bệnh 0,8 mg/kg, cứ 6 giờ một lần, trong 4 ngày liên tiếp, phối hợp với cyclophosphamid trước khi ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, nồng độ đỉnh trong huyết tương 1,222 nanogam/ml (496 - 1,684 nanogam/ml) và diện tích dưới đường cong AUC khoảng 1,167 micromol.phút (556 - 1 673 micromol.phút).

Busulfan có phân tử nhỏ và ưa mỡ nên dễ dàng qua hàng rào máu - não và được phân bố vào dịch não tủy với nồng độ xấp xỉ bằng nồng độ trong huyết tương. Khoảng 32% busulfan liên kết không đảo ngược với protein huyết tương. Còn chưa biết thuốc có tiết được vào sữa hay không.

Dùng busulfan tiêm tĩnh mạch cho người bệnh 0,8 mg/kg, cứ 6 giờ một lần trong 4 ngày, phối hợp với cyclophosphamid trước khi ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, độ thanh thải là 2,52 ml/phút/kg (1,49 - 4,31 ml/phút/kg). Độ thanh thải busulfan ở trẻ em cao hơn ở người lớn. Khả dụng sinh học của busulfan ở trẻ em thấp hơn ở người lớn. Khả dụng sinh học của busullfan uống thay đổi nhiều theo cá thể, nhất là ở trẻ em.

Busulfan bị chuyển hóa mạnh và nhanh chóng được thải khỏi huyết tương. Ở người lớn, nửa đời thải trừ của busulfan sau khi uống vào khoảng 2,6 giờ. Busulfan được chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu bởi liên hợp với glutation rồi sau đó liên hợp này bị oxy hóa ở gan. Đã có ít nhất 12 chất chuyển hoá được phân lập, trong đó có acid methansulfonic và 3-hydroxytetrahydrothiophen-1,1-dioxyd là những chất không độc đối với tế bào.

Busulfan thải trừ chậm qua nước tiểu dưới dạng các chất chuyển hóa. Khoảng 30 - 60% liều dùng được thải trừ trong vòng 48 giờ; không quá 2% được bài tiết theo nước tiểu dưới dạng không thay đổi trong vòng 24 giờ. Lượng thuốc được đào thải qua phân không đáng kể. Do busulfan ít tan trong nước và được chuyển hóa nhanh nên thẩm tách máu chỉ lấy được một lượng nhỏ busulfan chưa bị biến đổi.

Chỉ định

Bệnh bạch cầu mạn dòng tuỷ (để làm giảm bệnh); sử dụng phối hợp với cyclophosphamid để chuẩn bị trước khi ghép tủy.

Xơ hóa tủy xương, tăng hồng cầu vô căn, tăng tiểu cầu.

Chống chỉ định

Bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đã kháng busulfan trong lần điều trị trước.

Không dùng busulfan khi chưa chẩn đoán đúng là bị các bệnh ghi trong phần chỉ định.

Mẫn cảm với busulfan hoặc các thành phần khác có trong thuốc.

Thận trọng

Busulfan có độc tính cao, chỉ số điều trị thấp, đáp ứng điều trị thường không xảy ra nếu không gây độc. Do đó, chỉ được dùng thuốc khi có thầy thuốc chuyên khoa ung thư chỉ định điều trị và theo dõi trong quá trình điều trị.

Người tiêm thuốc và thao tác với thuốc phải được huấn luyện, đặc biệt là trong ghép tế bào gốc tạo máu, và biết xử trí khi người bệnh bị giảm nặng các huyết cầu.

Người bệnh dùng thuốc dễ bị suy tuỷ, dẫn đến nhiễm khuẩn và xuất huyết. Vì các tai biến này có thể dẫn đến tử vong, cần hướng dẫn người bệnh phải báo ngay cho thầy thuốc nếu thấy sốt, đau họng, chảy máu bất thường, người bầm tím hoặc thiếu máu.

Trước và trong khi điều trị, cần xét nghiệm máu định kỳ (như hemoglobin hoặc hematocrit; bạch cầu và công thức bạch cầu, tiểu cầu) ít nhất mỗi tuần một lần.

Nếu điều trị với liều cao thì phải xét nghiệm tế bào máu và chức năng gan hàng ngày.

Vì tác dụng ức chế tối đa tủy xương xảy ra chậm, nên phải ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều khi có dấu hiệu đầu tiên của ức chế tủy xương. Trong một số trường hợp, xét nghiệm tủy xương có thể cần cùng với xét nghiệm máu. Quyết định về thay đổi liều hoặc tiếp tục dùng thuốc phải dựa vào kết quả xét nghiệm máu. Không được dùng busulfan khi không có điều kiện xét nghiệm máu ít nhất tuần một lần.

Dùng busulfan, phải thật thận trọng với người bệnh có tủy xương đã có tổn hại, do trước đây đã dùng thuốc gây ức chế tủy xương, hoặc liệu pháp tia xạ, hoặc tủy xương đang giai đoạn phục hồi. Ngoài độc tính cao với máu và phổi, cần hướng dẫn người bệnh biết các tai biến khác, để nếu xảy ra, phải báo ngay cho thầy thuốc biết như yếu đột ngột, mệt mỏi bất thường, chán ăn, giảm cân, buồn nôn và nôn, xạm da kèm hội chứng suy mòn, hoặc hội chứng kiểu Addison.

Người bị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy thường có tăng acid uric huyết, cần phải điều trị trước khi dùng busulfan (bù đủ nước và dùng alopurinol).

Khi dùng busulfan liều cao, cần đề phòng cơn co giật, nhất là ở người có tiền sử động kinh, chấn thương sọ não, bằng cách cho dùng các thuốc nhóm benzodiazepin.

Cần thông báo cho người bệnh biết các tai biến khác có thể xảy ra như vô sinh, mất kinh, tăng sắc tố da, quá mẫn, khô da và niêm mạc, đục thủy tinh thể. Busulfan cũng có thể gây đột biến và gây ung thư.

Những người bệnh bị bệnh thiếu máu Cooley (hoặc thiếu máu Địa trung hải) dễ bị tử vong khi dùng phối hợp busulfan với cyclophosphamid do bị chèn ép tim. Đau bụng và nôn là những biểu hiện trước khi xảy ra chèn ép tim.

Với trẻ em, tính an toàn và hiệu quả của busulfan tiêm chưa xác định được, nên không khuyến cáo dùng cho trẻ em. Busulfan uống đáp ứng kém với bệnh bạch cầu mạn dòng tủy typ “thanh thiếu niên”. Bệnh này thường xảy ra ở trẻ em không có nhiễm sắc thể Philadelphia. Liều dùng có thể được áp dụng như liều người lớn tính theo cân nặng.

Với người cao tuổi, tính an toàn và hiệu quả của busulfan còn chưa xác định được. Trong nghiên cứu lâm sàng giai đoạn II, dùng busulfan tiêm như một thành phần trong phác đồ điều trị trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, thấy 5 trong số 61 người bệnh trên 55 tuổi (57 - 64 tuổi) đều có kết quả.

Thời kỳ mang thai

Busulfan gây tổn hại cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Nếu có thể, nên tránh dùng thuốc khi mang thai, đặc biệt trong 3 tháng đầu của thai kỳ. Cần có biện pháp tránh thai, khi có vợ hoặc chồng đang điều trị busulfan.

Dimethylacetamid là dung môi thường được dùng để pha thuốc busulfan tiêm, cũng có thể gây tổn hại cho thai khi dùng cho phụ nữ mang thai.

Thời kỳ cho con bú

Chưa biết busulfan có bài tiết được vào sữa mẹ không. Nhưng do thuốc có thể gây tai biến rất nặng cho trẻ, nên cần xem xét để quyết định, hoặc là không dùng thuốc, hoặc nếu dùng thuốc thì phải ngừng cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Busulfan rất độc. Thử lâm sàng trên 61 người bệnh bị các thể ung thư máu khác nhau, được ghép tế bào gốc tạo máu dị gen mà trong phác đồ có busulfan tiêm. Tỷ lệ tử vong: tử vong 2 (3,3%) trong vòng 28 ngày sau khi cấy ghép và thêm 6 tử vong (9,8%) từ ngày 29 đến ngày 100 sau khi cấy ghép.

Thường gặp, ADR > 1/100 (đa số trên 50% đến 100%).

Máu: Suy tủy (gần 100%), giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, dẫn đến nhiễm khuẩn, viêm phổi. Ức chế tủy xương có thể kéo dài rất lâu hoặc không hồi phục được.

Tiêu hoá: Buồn nôn và nôn (gần 100%), viêm miệng, ỉa chảy hoặc táo bón, chán ăn, đau bụng, khó tiêu; tỷ lệ thấp hơn là tắc ruột, khô miệng, trướng bụng, viêm tuỵ, viêm thực quản, nôn ra máu.

Busulfan uống, tai biến cũng như loại tiêm, nhưng mức độ thấp hơn; ngoài ra, còn khô nứt môi, viêm niêm mạc miệng, viêm lưỡi.

Thần kinh: Chóng mặt, nhìn mờ, mất ý thức, máy cơ, cơn giật rung cơ, co giật, mất ngủ, lo âu, nhức đầu, chóng mặt, trầm cảm, lú lẫn, ảo giác, ngủ lịm, mê sảng. Busulfan uống liều cao cũng gây ra các tai biến như trên.

Da: Tăng sắc tố da.

Gan: Bệnh tắc tĩnh mạch gan, thường do busulfan phối hợp với cyclophosphamid hoặc thuốc chữa ung thư khác trước khi ghép tủy xương, có thể dẫn đến tử vong. Ngoài ra, vàng da ứ mật, xơ hóa gan, teo tế bào gan, hoại tử gan, tăng bilirubin, tăng ALT, tăng phosphatase kiềm.

Thận và chuyển hoá: Tăng acid uric huyết, bệnh thận do acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, hội chứng giống suy tuyến thượng thận kiểu Addison, nhưng không có dấu hiệu sinh hóa suy tuyến thượng thận; tăng glucose huyết, giảm magnesi huyết, kali huyết, calci huyết, phosphat huyết và natri huyết; tăng creatinin, tăng urê huyết; giảm niệu, huyết niệu và khó đái; viêm bàng quang xuất huyết.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Phổi và hô hấp: Hội chứng “phổi do busulfan” (loạn sản phổi phế quản, kèm xơ phổi kẽ lan tỏa). Ngoài ra, còn khó thở, ho, hen, thở sâu nhanh; viêm mũi, chảy máu mũi, viêm họng. Tỷ lệ thấp hơn có xẹp phổi, tràn dịch phổi, viêm xoang, ho ra máu.

Tim mạch: Chèn ép tim dẫn đến tử vong xảy ra ở một số trường hợp bệnh nhi bị thalassemia được dùng busulfan phối hợp cyclophosphamid chuẩn bị cho ghép tủy, xơ màng trong tim, nhịp tim nhanh, huyết khối, tăng hoặc hạ huyết áp, loạn nhịp tim, rung nhĩ, ngoại tâm thu thất, suy thất trái, tràn dịch màng ngoài tim.

Miễn dịch: Bệnh do ghép dẫn đến tử vong khi dùng busulfan trong phác đồ điều trị bổ trợ trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen.

Da: Phát ban, ngứa, phản ứng dị ứng, rụng tóc, biến màu da, trứng cá, viêm da tróc vảy. Viêm và đau ở chỗ tiêm.

Mắt: Đục thủy tinh thể.

Thần kinh: co giật nếu dùng liều cao.

Xương - cơ: Đau lưng, đau cơ, đau khớp, nhược cơ.

Giảm khả năng sinh sản, giảm chức năng sinh dục.

Đột biến, ung thư: Sai lạc nhiễm sắc thể, ung thư thứ phát.

Khác: Sốt, suy nhược, rối loạn thính giác, vú to ở đàn ông, nấc, loạn sản tế bào.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Nếu huyết cầu giảm nặng, phải ngừng thuốc. Sự phục hồi sau ngừng thuốc thường chậm hơn so với các thuốc alkyl hóa khác, có thể kéo dài 1 tháng đến 2 năm. Vì vậy, nếu loại huyết cầu nào giảm nhiều, thì phải truyền loại huyết cầu đó. Phải xét nghiệm, đếm tế bào máu hàng ngày cho đến khi phục hồi. Phải điều trị tích cực chống nhiễm khuẩn.

Để phòng ngừa co giật, nhất là người bệnh đã có tiền sử co giật, hoặc bị chấn thương ở đầu, hoặc đã dùng thuốc gây co giật, cần dùng thuốc chống co giật như phenytoin.

Để tránh bệnh tắc tĩnh mạch gan, đe dọa đến tính mạng người bệnh trong phác đồ điều trị trước khi ghép tế bào gốc tạo máu, cần xét nghiệm phosphatase kiềm, bilirubin, AST, ALT khi dùng busulfan và xét nghiệm hàng ngày từ khi ghép cho đến ngày thứ 28 để phát hiện sớm độc với gan. Các yếu tố nguy cơ bị tắc tĩnh mạch gan là khi tổng liều busulfan vượt quá 16 mg/kg, hoặc dùng phối hợp với các thuốc alkyl hóa khác, hoặc trước đó đã dùng liệu pháp tia xạ, đã dùng hóa trị liệu 3 lần trở lên, hoặc đã ghép tủy trước đó.

Khi thấy có biểu hiện bệnh thận do acid uric, sỏi thận, suy thận cấp, cần bù đủ dịch, kiềm hóa nước tiểu và dùng chất ức chế xanthin oxidase như alopurinol.

Khi phát hiện có dấu hiệu đầu tiên của hội chứng “phổi do busulfan”, phải ngừng thuốc ngay. Có thể dùng corticosteroid, hô hấp nhân tạo; chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu.

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Thuốc có thể uống hoặc tiêm truyền tĩnh mạch.

Pha chế dung dịch busulfan tiêm truyền và cách sử dụng:

Không được tiêm tĩnh mạch trực tiếp busulfan trong ống tiêm hoặc lọ, mà phải pha loãng để truyền tĩnh mạch. Dùng dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5% để pha loãng busulfan đến nồng độ khoảng 0,5 mg/ml. Mỗi ống tiêm busulfan đều được cung cấp một cái lọc nylon có lỗ lọc 5 micromét.

Trước khi pha, phải tính thể tích dung dịch busulfan cần dùng. Phải hút dung dịch busulfan qua bộ phận lọc đã được cung cấp, lấy đúng bằng thể tích dung dịch busulfan đã tính. Dùng một kim tiêm mới, bơm dung dịch thuốc vào một túi truyền hoặc một bơm truyền tĩnh mạch đã có sẵn thể tích dịch pha loãng cũng đã được tính toán. Phải bơm dung dịch thuốc vào dịch pha loãng, không được bơm dịch pha loãng vào dung dịch thuốc. Dịch truyền busulfan đã pha loãng phải lắc trộn kỹ để đảm bảo thuốc trộn đều.

Người pha thuốc, truyền thuốc và thao tác với thuốc phải được huấn luyện, phải đi găng bảo vệ, mặc quần áo bảo hộ, đeo kính, đeo khẩu trang trong khi sử dụng thuốc. Phải có tủ hốt (hood) an toàn để pha thuốc.

Khi thuốc tiếp xúc với da sẽ gây phản ứng trên da. Nếu không may, thuốc dây bẩn vào da hoặc niêm mạc, cần phải rửa ngay thật kỹ với nhiều nước.

Lọ hoặc ống busulfan tiêm và các dung dịch thuốc đã pha loãng phải luôn luôn kiểm tra bằng mắt thường, nếu có kết tủa, vẩn đục hoặc đổi màu thì phải vứt bỏ.

Dung dịch busulfan đã pha loãng nên được truyền qua một cathete tĩnh mạch trung tâm, bằng một bơm truyền có điều khiển tốc độ để truyền trong 2 giờ. Trước và sau mỗi lần truyền dung dịch busulfan phải truyền khoảng 5 ml dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%.

Liều dùng

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy có ghép tế bào gốc tạo máu dị gen:

Khi dùng phối hợp với cyclophosphamid trước khi ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều khuyến cáo của busulfan tiêm tĩnh mạch mỗi lần là 0,8 mg/kg trọng lượng lý tưởng hoặc trọng lượng thực của cơ thể (dùng trọng lượng nào thấp hơn), cứ 6 giờ một lần, trong 4 ngày liên tiếp (tổng cộng là 16 lần).

Đối với người béo phì, liều busulfan phải tính dựa vào trọng lượng cơ thể lý tưởng có điều chỉnh (bằng trọng lượng lý tưởng cộng với 0,25 lần của hiệu số giữa trọng lượng thực trừ trọng lượng lý tưởng của cơ thể).

Tất cả mọi người bệnh cần dùng trước phenytoin để phòng ngừa các cơn co giật. Ngoài ra, mọi người bệnh đều phải dùng thuốc chống nôn, trước khi tiêm busulfan liều đầu tiên và theo một phác đồ nhất định trong suốt quá trình tiêm busulfan.

Cyclophosphamid mỗi ngày dùng liều 60 mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, dùng 2 ngày liền, bắt đầu 6 giờ sau liều tiêm busulfan lần thứ 16. Sau 2 ngày tiêm cyclophosphamid, nghỉ 1 ngày, rồi ghép tủy.

Khi dùng busulfan uống như một thành phần trong phác đồ điều trị trước khi cấy ghép tế bào gốc tạo máu dị gen, liều busulfan là 4 mg/kg mỗi ngày trong 4 ngày.

Liều khuyên dùng tiêm tĩnh mạch dựa trên cân nặng áp dụng cho trẻ em đến 17 tuổi được ghép tủy: Dưới 9kg: 1mg/kg; từ 9 đến 16 kg: 1,2 mg/kg; từ 16 đến 23 kg: 1,1 mg/kg; từ 23 dến 34 kg: 950 microgam/kg; trên 34 kg: 800 microgam/kg. Cách 6 giờ dùng 1 liều trong bốn ngày để đạt tổng số là 16 liều busulfan được pha loãng và truyền tĩnh mạch. Chỉ dùng cyclophosphamid hoặc melphalan sau liều busulfan cuối cùng ít nhất là 24 giờ.

Điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy theo hóa trị liệu thông thường:

Liều busulfan uống phải tùy theo từng cá thể dựa vào đáp ứng lâm sàng, huyết học và sự dung nạp thuốc của người bệnh để thu được kết quả điều trị tối ưu với tai biến tối thiểu.

Để điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, liều thường dùng cho người lớn của busulfan là 4 - 8 mg mỗi ngày, nhưng giới hạn dùng thường thay đổi nhiều tùy theo người bệnh (1 - 12 mg mỗi ngày). Nếu tính liều theo trọng lượng cơ thể thì dùng liều 0,06 mg/kg hoặc 1,8 mg/m2.

Một số thầy thuốc khuyến cáo dùng liều 0,065 - 0,1 mg/kg mỗi ngày. Nếu dùng liều trên 4 mg mỗi ngày, số lượng bạch cầu sẽ giảm nhanh, nhưng chỉ nên dùng khi bệnh nặng. Liều cao hơn sẽ làm tăng nguy cơ bất sản tủy xương.

Số lượng bạch cầu giảm thường không thấy trong 10 - 15 ngày điều trị đầu tiên, thậm chí có thể còn tăng trong giai đoạn này, đây không phải do kháng thuốc, cũng không được tăng liều.

Số lượng bạch cầu có thể còn tiếp tục giảm sau hơn 1 tháng ngừng thuốc; vì vậy, cần ngừng busulfan khi số lượng bạch cầu giảm đến xấp xỉ 15 000/mm3. Một số thầy thuốc cho dùng busulfan đến khi bạch cầu giảm còn dưới 10 000/mm3; trong khi nhiều thầy thuốc khác cho ngừng thuốc khi bạch cầu còn trong khoảng 15 000 - 20 000/mm3; một số khác lại thực hiện giảm liều tùy theo mức độ giảm bạch cầu.

Sau khi ngừng thuốc, cần xét nghiệm bạch cầu mỗi tháng 1 lần.

Nếu thấy bạch cầu lại tăng, đạt mức trên 50 000/mm3 phải dùng busulfan trở lại.

Còn chưa có sự thống nhất là nên dùng busulfan theo cách dùng liên tục hoặc ngắt quãng. Sau khi bạch cầu của người bệnh đã giảm đến mức cần thiết thì nhiều thầy thuốc cho dùng liều duy trì. Nhưng nhiều người khác cho rằng, độc tính ít xảy ra hơn khi dùng ngắt quãng, tức là khi bạch cầu giảm đến mức đạt yêu cầu thì ngừng thuốc, và chỉ dùng liều duy trì cho người bệnh nào mà nếu ngừng thuốc, bạch cầu lại tăng ngay.

Khi sự giảm bạch cầu không duy trì được trên 3 tháng, thì phải điều trị duy trì với liều 1 - 3 mg mỗi ngày để phòng ngừa tái phát. Liều duy trì tuỳ theo người bệnh, có thể chỉ 2 mg một tuần, nhưng có khi phải dùng đến 4 mg mỗi ngày.

Liều busulfan dùng cho trẻ em là 0,06 - 0,12 mg/kg hoặc 1,8 - 4,6mg/m2 mỗi ngày. Cần phải điều chỉnh liều để duy trì số lượng bạchcầu vào khoảng 20 000/mm3.

Điều trị bệnh tăng hồng cầu vô căn (polycythaemia vera): Liều thường dùng là 4 - 6 mg/ngày liên tục trong 4 đến 6 tuần. Theo dõi chặt chẽ về huyết học. Liều duy trì bằng nửa liều điều trị. Nếu bị tái phát thì lặp lại trị liệu.

Điều trị tăng tiểu cầu không rõ nguyên nhân: 2 - 4 mg/ngày

Điều trị xơ hóa tủy xương: Liều khởi đầu là 2 - 4 mg/ngày. Liều duy trì: Liều như trên nhưng dùng cách ngày (2 - 3 lần/tuần).

Tương tác thuốc

Khi dùng phối hợp busulfan với thuốc khác cũng gây ức chế tủy xương, thì phải giảm liều busulfan.

Dùng phối hợp busulfan với các thuốc gây độc tế bào có thể gây độc với phổi rất nặng, có thể dẫn đến tử vong.

Độc tính với gan, giãn tĩnh mạch thực quản, tăng áp lực tĩnh mạch cửa khi dùng phối hợp busulfan và thioguanin kéo dài. Độc tính với gan được biểu hiện bằng tăng nồng độ enzym gan và gan tăng sản (tái sinh thành cục). Các tác dụng tương tự không thấy thông báo ở người dùng busulfan đơn độc. Itraconazol làm giảm độ thanh thải của busulfan khoảng 25%. Vì vậy, dùng phối hợp có thể sẽ làm AUC của busulfan tăng, dẫn đến tắc tĩnh mạch gan.

Phenytoin làm tăng độ thanh thải của busulfan khoảng 15% hoặc hơn, do gây cảm ứng enzym glutathion-S-transaminase (GST). Vì busulfan có thể gây co giật, nên thường dùng phối hợp busulfan với phenytoin. Nếu không dùng phenytoin hoặc thay phenytoin bằng thuốc chống co giật khác không gây cảm ứng GST, sẽ làm giảm độ thanh thải của busulfan. Vì vậy, nếu dùng loại thuốc chống co giật không phải phenytoin cần theo dõi nồng độ busulfan trong huyết tương của người bệnh khi tiêm busulfan.

Dùng acetaminophen phối hợp với busulfan hoặc dùng trong vòng 72 giờ trước busulfan sẽ làm giảm độ thanh thải của busulfan.

Nồng độ cyclophosphamid huyết thanh có thể tăng nếu được dùng sớm (< 24 giờ) sau khi dùng busulfan. Cần chú ý đến điều này khi lập kế hoạch điều trị. Dùng busulfan và cyclophosphamid trước khi ghép tủy xương có thể là nguyên nhân gây những cơn co giật ở bệnh nhân được ghép tủy.

Độ ổn định và bảo quản

Viên busulfan được để trong bao bì kín ở nhiệt độ 15 - 30 độ C, tránh ẩm, tránh ánh sáng.

Lọ hoặc ống tiêm busulfan để ở nhiệt độ 2 - 8 độ C. Khi hòa loãng trong dung dịch tiêm natri clorid 0,9% hoặc glucose 5%, dung dịch busulfan ổn định được 8 giờ ở nhiệt độ khoảng 25 độ C, nên phải được truyền xong trong vòng 8 giờ. Dung dịch busulfan hòa loãng với dung dịch tiêm natri clorid 0,9% ổn định 12 giờ nếu được để ở 2 - 8 độ C, nên phải được truyền hết trong vòng 12 giờ kể từ khi pha.

Tương kỵ

Thuốc tiêm busulfan tương kỵ với nhiều loại thuốc, vì vậy, không được trộn hoặc truyền dung dịch busulfan với các dung dịch khác, nếu không biết rõ là có tương hợp.

Không được dùng bơm tiêm bằng polycarbonat để pha thuốc hoặc để tiêm thuốc.

Quá liều và xử trí

Tác dụng độc chủ yếu của busulfan là trên tủy xương, nhưng cũng ảnh hưởng đến cả hệ thần kinh trung ương, gan, phổi, tiêu hoá.

Chưa có thuốc giải độc đặc hiệu khi bị ngộ độc busulfan. Nếu xảy ra quá liều, phải theo dõi chặt chẽ về huyết học và thực hiện các biện pháp hỗ trợ tích cực. Nếu uống quá liều vừa mới xảy ra, cần gây nôn hoặc rửa dạ dày. Nếu người bệnh hôn mê hoặc co giật, không có phản xạ nôn, có thể rửa dạ dày nhưng phải đặt ống nội khí quản để tránh hít các chất trong dạ dày vào phổi. Cho uống than hoạt sau khi đã gây nôn và rửa dạ dày.

Có thể thẩm tách máu khi dùng quá liều busulfan. Ngoài ra, có thể dùng glutathion để liên hợp với busulfan tạo ra chất chuyển hóa ít độc.