Bonviva: thuốc điều trị loãng xương

Thành phần

Mỗi viên: Ibandronic acid 150mg.

Mỗi 3mL: Ibandronic acid 3mg.

Cơ chế tác dụng

Acid ibandronic là bisphosphonate hiệu lực cao thuộc nhóm bisphosphonate có chứa nitrogen, tác động lên mô xương và ức chế hoạt tính hủy xương một cách chuyên biệt. Nó không ảnh hưởng tới sự huy động tế bào hủy xương. Hoạt động chọn lọc của acid ibandronic lên mô xương dựa vào ái lực cao của hợp chất này với hydroxyapatite, đại diện cho chất khoáng cơ bản của xương.

Acid ibandronic làm giảm sự hủy xương, không tác động lên sự hình thành xương. Ở phụ nữ sau mãn kinh, nó làm giảm tốc độ tăng chuyển hóa xương về nồng độ trước mãn kinh, dẫn đến tăng khối lượng xương thực.

Uống acid ibandronic hàng ngày hoặc ngắt quãng làm giảm sự hủy xương thể hiện ở nồng độ giảm của các chất đánh dấu sinh hóa của sự chuyển hóa xương trong huyết thanh và nước tiểu, mật độ khoáng hóa BMD tăng và giảm tỉ lệ gãy xương.

Các nghiên cứu lâm sàng

Điều trị loãng xương sau mãn kinh

Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày

Một nghiên cứu về gãy xương trong vòng ba năm, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược (MF4411) đã chứng minh sự giảm tỉ lệ gãy xương đốt sống mới xác định bằng đo hình thái phóng xạ và trên lâm sàng có ý nghĩa y học và thống kê. Bonviva được đánh giá tại liều 2,5mg uống hàng ngày và 20mg dùng ngắt quãng (20mg dùng mỗi ngày trong 12 ngày bắt đầu của mỗi liệu trình 3 tháng, sau đó là 9-10 tuần không dùng thuốc). Bonviva được dùng 60 phút trước bữa ăn hoặc uống đầu tiên của ngày (ăn sau khi uống thuốc). Nghiên cứu gồm có 2946 phụ nữ tuổi từ 55 tới 80 tuổi (2928 người điều trị có hiệu quả), những người có ít nhất 5 năm sau mãn kinh, có BMD xương đốt sống thắt lưng thấp hơn 2 đến 5 SD giá trị trước mãn kinh (điểm T) ở ít nhất một đoạn cột sống [L1-L4], và những người có một đến bốn lần gãy xương đốt sống thường thấy. Tất cả những bệnh nhân được dùng 500mg calcium và 400 IU vitamin D hàng ngày.

Bonviva cho thấy giảm tỉ lệ gãy xương đốt sống mới có ý nghĩa về mặt y học và có ý nghĩa thống kê với cả hai chế độ điều trị được thử nghiệm. Chế độ điều trị dùng 2,5mg mỗi ngày làm giảm hiện tượng gãy xương đốt sống mới bằng X-quang khoảng 62% trong quá trình nghiên cứu 3 năm. Gãy xương đốt sống trên lâm sàng cũng giảm khoảng 49%. Ngoài ra tác động mạnh lên hiện tượng gãy xương đốt sống được phản ảnh bởi việc giảm sự mất chiều cao có ý nghĩa thống kê so với giả dược.

Hiệu quả chống gãy xương ổn định trong suốt nghiên cứu. Không có dấu hiệu nào phải lưu ý về tác động trong suốt thời gian đó.

Mặc dù thử nghiệm gãy xương trên lâm sàng cho acid ibandronic không được thiết kế đặc biệt để chứng minh hiệu quả trên gãy xương ở những trường hợp gãy xương không phải xương sống, việc giảm nguy cơ có liên quan có tầm quan trọng tương tự (69%) như đã chứng minh trong các trường hợp gãy xương đốt sống, được ghi nhận cho các trường hợp gãy xương không phải đốt sống ở phân nhóm bệnh nhân có nguy cơ gãy xương cao hơn (BMD cổ xương đùi điểm T < -3,0 SD). Ghi nhận hiệu quả lên những trường hợp gãy xương không phải đốt sống ở những phân nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao phù hợp với những nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng cho những bisphosphonate khác.

BMD cột sống thắt lưng trong nghiên cứu ba năm với chế độ điều trị hàng ngày tăng so với giả dược là 5,3%. So với lúc ban đầu tăng 6,5%.

Các chất đánh dấu hóa sinh của sự chuyển hóa xương (như CTX niệu và osteocalcin huyết thanh) cho thấy các chỉ số đã ở mức mong đợi ở thời kỳ tiền mãn kinh và các chỉ số giảm tối đa trong vòng 3-6 tháng. Các chất đánh dấu hóa sinh của sự tiêu hủy xương giảm 50% và 78-80% có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận là sớm sau khi điều trị một tháng với Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày và 20mg dùng ngắt quãng. Việc giảm các chất đánh dấu hóa sinh của sự tiêu hủy xương là rõ ràng trong vòng 7 ngày điều trị.

Bonviva 3mg tiêm mỗi ba tháng

Hiệu quả của Bonviva 3mg mỗi ba tháng tiêm tĩnh mạch được chứng minh trong thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, đa quốc gia, không kém hơn (BM16550) ở 1386 phụ nữ tuổi 55-80 bị loãng xương sau mãn kinh (BMD cột sống thắt lưng, điểm T dưới -2,5 SD). Tất cả những bệnh nhân này được dùng bổ sung 400 IU vitamin D và 500mg can xi mỗi ngày.

Mật độ khoáng hóa xương (BMD)

Bonviva 3mg tiêm tĩnh mạch mỗi ba tháng cho sự cải thiện nhiều hơn có ý nghĩa thống kê BMD đốt sống thắt lưng so với liều 2,5mg uống hàng ngày trong nghiên cứu này. Sau một năm, BMD đốt sống thắt lưng tăng trung bình so với lúc ban đầu là 4,8% (4,5%, 5,2%; khoảng tin cậy 95% [CI] trong nhóm 3mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tháng (n=365) so với 3,8% (3,4%, 4,2%; [khoảng tin cậy 95%] trong nhóm 2,5mg dùng hàng ngày (n=377) (p=< 0,001). Sự cải thiện này không phụ thuộc vào tuổi và tiền sử gãy xương trước đây.

BMD tăng trung bình được ghi nhận ở toàn bộ xương đùi là 2,4% và 1,8%, ở cổ xương đùi là 2,3%  và 1,6% và ở mấu chuyển là 3,8% và 3,0% trong các nhóm tương ứng, nhóm dùng 3mg tiêm mỗi ba tháng và nhóm uống hàng ngày 2,5mg.

Với BMD đốt sống thắt lưng, 92,1% số bệnh nhân tiêm tĩnh mạch 3mg mỗi ba tháng làm tăng hoặc duy trì BMD của họ sau 12 tháng (có nghĩa là những người đáp ứng) so với 84,9% số bệnh nhân dùng hàng ngày 2,5mg (p=0,002). Với BMD toàn bộ xương đùi, 82,3% số bệnh nhân tiêm tĩnh mạch 3mg mỗi ba tháng là những người đáp ứng so với 75,1% số bệnh nhân dùng hàng ngày 2,5mg (p=0,002). Tỉ lệ bệnh nhân có BMD tăng hoặc duy trì sau 12 tháng ở xương đốt sống thắt lưng và toàn bộ xương đùi là 76,2% ở nhóm tiêm tĩnh mạch 3mg mỗi 3 tháng và 67,2% ở nhóm dùng hàng ngày 2,5mg (p=0,007).

Bonviva 150mg dùng một lần mỗi tháng đã cho thấy hiệu quả ít nhất là bằng Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày trong nghiên cứu 1 năm, mù đôi, đa trung tâm (BM16549) ở những phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương (BMD cột sống thắt lưng điểm T dưới -2,5 SD lúc chưa điều trị). Trong phân tích về hiệu quả ban đầu (số người trong bản dự thảo), giá trị trung bình của BMD đốt sống thắt lưng tăng từ lúc chưa điều trị cho đến thời điểm 1 năm là 4,9% (4,4%, 5,3%; độ tin cậy 95%) trong nhóm dùng 150mg mỗi tháng một lần (n=327) và 3,9% (3,4%, 4,3%; độ tin cậy 95%) trong nhóm 2,5mg dùng hàng ngày (n=318).

Ngoài ra, Bonviva 150mg dùng mỗi tháng một lần đã được chứng minh tốt hơn Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày cho BMD đốt sống thắt lưng trong một phân tích có kế hoạch cho tương lai (p=0,002). Giá trị trung bình BMD tăng 3,1% và 2,0% được ghi nhận ở toàn bộ xương hông, 2,2% và 1,7% tại cổ xương đùi và 4,6% và 3,2% tại mấu chuyển trong nhóm dùng 150mg mỗi tháng một lần và nhóm 2,5mg dùng hàng ngày, theo thứ tự.

Với BMD đốt sống thắt lưng, 91,3% số bệnh nhân dùng 150mg mỗi tháng một lần có đáp ứng (xác định khi BMD đốt sống thắt lưng tăng trên mức ban đầu), so với 84% số bệnh nhân dùng 2,5mg hàng ngày (p=0,005). Với BMD toàn bộ xương hông, 90,0% bệnh nhân dùng 150mg mỗi tháng một lần có đáp ứng (xác định khi BMD toàn bộ xương hông tăng trên mức ban đầu), so với 76,7% số bệnh nhân dùng 2,5mg hàng ngày (p<0,001). Khi phải xem xét tiêu chuẩn chặt chẽ hơn, BMD kết hợp của cả đốt sống thắt lưng và toàn bộ xương hông, 83,9% số bệnh nhân dùng 150mg mỗi tháng một lần có đáp ứng, so với 65,7% số bệnh nhân dùng 2,5mg hàng ngày (p<0,001) tại thời điểm 1 năm.

Các chất đánh dấu hóa sinh của sự chuyển hóa xương

Nồng độ CTX huyết thanh giảm có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận tại tất cả các thời điểm đo, nghĩa là sau 3, 6 và 12 tháng. Sau 12 tháng những thay đổi có liên quan trung bình so với lúc ban đầu là -58,6% đối với chế độ điều trị tiêm tĩnh mạch 3mg mỗi ba tháng và -62,6% đối với chế độ điều trị 2,5mg dùng hàng ngày (BM 16550), là -76% cho chế độ điều trị 150mg mỗi tháng dùng một lần và -67% đối với chế độ điều trị 2,5mg dùng hàng ngày (BM 16549), với 64,9% số bệnh nhân dùng 3mg mỗi ba tháng tiêm tĩnh mạch so với 64,8% số bệnh nhân dùng 2,5mg mỗi ngày (BM 16550) hoặc 83,5% số bệnh nhân dùng 150mg mỗi tháng một lần so với 73,9% số bệnh nhân dùng 2,5mg mỗi ngày (BM 16549) được xác định là những người đáp ứng (được xác định khi giảm nhiều hơn 50% so với lúc ban đầu).

Dựa vào kết quả của nghiên cứu BM16550 (hoặc BM16549), Bonviva tiêm tĩnh mạch 3mg mỗi ba tháng (hoặc Bonviva 150mg dùng mỗi tháng một lần) được trông chờ là ít nhất có hiệu quả trong việc phòng gãy xương như Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày.

Dược lực học

Hoạt động dược lực học của acid ibandronic là ức chế sự hủy xương. Trên in vivo, acid ibandronic phòng sự hủy xương được kích thích về mặt thực nghiệm gây bởi sự ngừng chức năng tuyến sinh dục, retinoid, các chất tiết từ một hoặc nhiều khối u. Ở chuột còn bé (tăng trưởng nhanh), sự hủy xương nội sinh cũng bị ức chế, dẫn đến khối xương tăng so với các động vật không được điều trị.

Các mẫu động vật khẳng định rằng acid ibandronic có khả năng ức chế mạnh hoạt tính hủy cốt bào. Ở chuột đang tăng trưởng, không có bằng chứng về suy giảm sự khoáng hóa thậm chí tại liều cao hơn 5000 lần liều điều trị loãng xương.

Hiệu lực cao và giới hạn điều trị của acid ibandronic cho phép các chế độ liều điều trị linh hoạt hơn và điều trị không liên tục tại những liều thấp tương đối với những khoảng nghỉ dài không dùng thuốc.

Cả hai cách dùng dài ngày, dùng hàng ngày và dùng ngắt quãng (khoảng nghỉ dài không dùng thuốc) ở chuột, chó và khỉ đều có tác dụng hình thành xương mới với chất lượng bình thường và/hoặc cường độ chuyển hóa tăng thậm chí ở những liều vượt quá bất cứ liều mong đợi về mặt dược học, bao gồm những liều trong phạm vi độc. Ở người, hiệu quả của cả hai cách dùng đường uống dùng hàng ngày và dùng ngắt quãng với acid ibandronic có khoảng thời gian là 9-10 tuần không dùng thuốc được khẳng định trong thử nghiệm lâm sàng (MF4411), trong đó Bonviva đã chứng minh hiệu quả chống gãy xương.

Dùng liều uống hàng ngày, ngắt quãng (với khoảng thời gian không dùng thuốc là 9-10 tuần mỗi 3 tháng) cũng như liều tiêm Bonviva cho những phụ nữ sau mãn kinh tạo những thay đổi hóa sinh cho thấy ức chế sự hủy xương phụ thuộc liều, bao gồm giảm các chỉ số hóa sinh đánh dấu sự thoái biến collagen của xương ở nước tiểu (như là deoxypyridinoline, và C- liên kết chéo và N-telopeptide của collagen type I).

Bonviva tiêm tĩnh mạch làm giảm nồng độ CTX huyết thanh trong vòng 3-7 ngày kể từ khi bắt đầu điều trị và nồng độ osteocalcin giảm trong vòng 3 tháng.

Sau khi ngừng điều trị, có sự quay trở lại tốc độ hủy xương tăng bệnh lý như trước điều trị gây loãng xương sau mãn kinh.

Phân tích mô học các mảnh sinh thiết xương sau hai và ba năm điều trị ở những phụ nữ sau mãn kinh với Bonviva liều 2,5mg uống mỗi ngày và Bonviva tiêm tĩnh mạch dùng ngắt quãng 1mg mỗi ba tháng cho thấy xương có chất lượng bình thường và không có dấu hiệu về sự giảm khoáng hóa xương.

Trong nghiên cứu cân bằng sinh học pha 1 được tiến hành ở 72 phụ nữ sau mãn kinh đang uống 150mg mỗi 28 ngày với tất cả là 4 liều, sự ức chế CTX huyết thanh sau khi dùng liều đầu tiên được ghi nhận sớm 24 giờ sau khi uống thuốc (ức chế trung bình là 28%), với sự ức chế tối đa trung bình là 69% được ghi nhận sau 6 ngày. Sau khi dùng liều thứ ba và bốn, sự ức chế tối đa trung bình là 74% sau khi dùng thuốc 6 ngày với việc giảm sự ức chế trung bình xuống 56% được ghi nhận sau khi dùng liều thứ tư 28 ngày. Khi không dùng thuốc nữa, không thấy có sự giảm tiết các chỉ số hóa sinh đánh dấu sự hủy xương.

Dược động học

Tác động dược học của acid ibandronic không liên quan trực tiếp tới nồng độ huyết tương trên thực tế tại nơi tác động là xương. Điều này được chứng minh bởi rất nhiều nghiên cứu khác nhau trên động vật và trên người, trong đó tác động tương đương của acid ibandronic được chứng minh sau khi theo chế độ điều trị hàng ngày hoặc dùng ngắt quãng, bao gồm khoảng thời gian vài tuần không dùng thuốc (ít nhất 6 tuần ở chuột, ít nhất 11 tuần ở chó, ít nhất 30 ngày ở khỉ, và ít nhất 9,5 tuần ở người) được cung cấp với tổng số liều như nhau được dùng trong cùng thời gian.

Nồng độ huyết tương của acid ibandronic tăng tỉ lệ theo liều sau khi tiêm tĩnh mạch liều 0,5mg tới 6mg.

Hấp thu

Sự hấp thu acid ibandronic ở đường tiêu hóa trên nhanh sau khi uống và nồng độ huyết tương tăng tỉ lệ với liều lên tới 50mg, lớn hơn số tăng tỉ lệ theo liều được ghi nhận ở trên liều này. Nồng độ huyết tương tối đa quan sát được đạt trong vòng 0,5 đến 2 giờ (trung bình 1 giờ) ở tình trạng ăn kiêng và độ sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 0,6%. Sự hấp thu giảm khi dùng cùng thức ăn hoặc đồ uống (những nước uống khác ngoài nước tinh khiết). Độ khả dụng sinh học giảm khoảng 90% khi acid ibandronic được dùng cùng với bữa ăn sáng chuẩn so với độ khả dụng sinh học thấy ở những người ăn kiêng. Không có việc giảm độ khả dụng sinh học có ý nghĩa khi acid ibandronic được dùng 60 phút trước bữa ăn. Cả độ khả dụng sinh học và BMD đạt được đều giảm khi thức ăn và đồ uống được dùng cùng với Bonviva trước 60 phút.

Phân bố

Sau khi đạt nồng độ toàn thân ban đầu, acid ibandronic gắn kết nhanh chóng với xương hoặc được tiết vào nước tiểu. Ở người, thể tích phân bố cuối cùng rõ ràng ít nhất là 90L và lượng thuốc tới xương ước tính là 40-50% liều lưu hành trong máu. Khả năng gắn kết protein ở huyết tương người là thấp (khoảng 85% gắn kết tại nồng độ điều trị), và vì vậy khả năng tương tác thuốc-thuốc do sự thế chỗ là thấp.

Chuyển hóa

Không có bằng chứng cho rằng acid ibandronic được chuyển hóa ở động vật hoặc người.

Đào thải

Sau khi tiêm tĩnh mạch hoặc uống, acid ibandronic ra khỏi vòng tuần hoàn thông qua sự hấp thụ vào xương (40-50%) và phần còn lại được đào thải dưới dạng không đổi bởi thận. Phần không hấp thu của acid ibandronic (đường uống) được đào thải dưới dạng không đổi trong phân.

Thời gian bán thải hiển hiện được ghi nhận phụ thuộc vào liều và tính nhạy cảm của xét nghiệm, nhưng thời gian bán thải pha cuối nhìn chung trong khoảng 10-72 giờ. Nồng độ huyết tương giảm sớm nhanh đạt 10% giá trị đỉnh trong vòng 3 giờ sau khi tiêm hoặc 8 giờ sau khi uống.

Độ thanh thải acid ibandronic toàn phần thấp với các giá trị trung bình trong khoảng 84-160mL/phút. Độ thanh thải thận (khoảng 60mL/phút ở những phụ nữ sau mãn kinh khỏe mạnh) chiếm khoảng 50-60% độ thanh thải toàn phần và có liên quan tới độ thanh thải creatinine. Sự khác biệt giữa độ thanh thải toàn phần và thận được xem là phản ánh sự hấp thụ vào xương.

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Giới tính: Độ khả dụng sinh học (thuốc viên) & dược động học của acid ibandronic tương đương ở nam và nữ.

Chủng tộc: Không có bằng chứng cho thấy sự khác biệt giữa các chủng tộc có ý nghĩa lâm sàng giữa chủng người Châu Á và chủng người da trắng về sự hấp thu acid ibandronic. Có ít số liệu trên những bệnh nhân có nguồn gốc Châu Phi.

Bệnh nhân bị suy thận: Độ thanh thải thận của acid ibandronic trên những bệnh nhân với các mức độ suy thận khác nhau có liên quan tuyến tính với độ thanh thải creatinine (CLcr).

Không cần điều chỉnh liều trên những bệnh nhân bị suy thận mức độ nhẹ hoặc trung bình (CLcr ≥ 30mL/phút).

Ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (CLcr ≤ 30mL/phút)

Tiêm tĩnh mạch 0,5mg, độ thanh thải toàn phần, thận, và không phải thận giảm tương ứng khoảng 67%, 77% và 50%. Tuy nhiên, khả năng dung nạp không giảm làm tăng nồng độ thuốc trong máu.

Uống 10mg acid ibandronic hàng ngày trong 21 ngày, có nồng độ huyết tương cao hơn gấp 2-3 lần nồng độ ở những người có chức năng thận bình thường (độ thanh thải toàn bộ 129mL/phút). Độ thanh thải toàn bộ của acid ibandronic giảm xuống còn 44mL/phút.

Bệnh nhân bị suy gan

Không có số liệu dược động học của acid ibandronic trên những bệnh nhân bị suy gan. Gan không đóng vai trò đáng kể trong việc thanh thải acid ibandronic vốn không bị chuyển hóa nhưng được đào thải bởi thận và sự hấp thu vào xương. Vì vậy không cần điều chỉnh liều trên những bệnh nhân bị suy gan. Ngoài ra, vì khả năng gắn kết protein của acid ibandronic thấp (85%) tại nồng độ điều trị, giảm protein máu trong bệnh gan nặng không thể dẫn đến tăng nồng độ tự do trong huyết tương có ý nghĩa lâm sàng.

Người già

Thuốc tiêm: Acid ibandronic được biết là không bị chuyển hóa, sự khác biệt duy nhất trong sự đào thải acid ibandronic ở những bệnh nhân lớn tuổi so với những bệnh nhân trẻ tuổi được trông chờ có liên quan tới những thay đổi ở chức năng thận có liên quan đến tuổi (xem phần "Bệnh nhân bị suy thận"). Không cần phải điều chỉnh liều khi dựa trên tuổi.

Thuốc viên: Trong một phân tích đa biến tuổi không được coi là yếu tố độc lập của bất kỳ các thông số dược động học nào được nghiên cứu. Do chức năng thận giảm theo tuổi, đây là yếu tố duy nhất được xem xét (xem phần "Bệnh nhân bị suy thận").

Trẻ em

Không có số liệu sử dụng Bonviva trên những bệnh nhân dưới 18 tuổi.

An toàn tiền lâm sàng

Tác động độc trên động vật được ghi nhận tại nồng độ được xem là vượt quá nồng độ tối đa ở người cho thấy có liên quan ít tới việc sử dụng trên lâm sàng.

Tính gây ung thư: Không ghi nhận các bằng chứng cho thấy khả năng gây ung thư và nhiễm độc gen.

Chỉ định và công dụng

Bonviva được chỉ định để điều trị loãng xương sau mãn kinh, làm giảm nguy cơ gãy xương.

Điều trị loãng xương: Loãng xương có thể được khẳng định bởi các bằng chứng về khối xương thấp (điểm T < -2,0 SD) và hiện tại hoặc tiền sử bị gãy xương do loãng xương, hoặc khối xương thấp (điểm T < -2,5 SD) tiền sử không có gãy xương do loãng xương đã được ghi nhận.

Liều lượng và cách dùng

Liều chuẩn

Liều khuyến cáo của Bonviva cho điều trị là:

3 mg tiêm tĩnh mạch (tiêm tĩnh mạch trong 15-30 giây) mỗi 3 tháng. Nếu bị nhỡ một liều, nên tiêm lại liều đó càng sớm càng tốt. Vì vậy, nên lên kế hoạch tiêm mỗi 3 tháng từ ngày tiêm cuối cùng). Hoặc:

1 viên nén bao phim 150 mg một tháng một lần. Trong trường hợp quên dùng liều của một tháng nào đấy, bệnh nhân nên được hướng dẫn uống viên Bonviva 150mg vào buổi sáng sau khi nhớ ra viên thuốc nhỡ, trừ khi thời gian đến liều tiếp theo trong vòng 7 ngày. Sau đó bệnh nhân nên quay trở lại dùng liều hàng tháng theo đúng ngày đã lên kế hoạch lúc ban đầu. Nếu liều tiếp theo đến trong vòng 7 ngày, bệnh nhân nên đợi cho đến liều tiếp theo và sau đó tiếp tục uống viên thuốc của tháng như kế hoạch ban đầu. Bệnh nhân không nên uống hai viên 150mg trong vòng một tuần.

Tốt nhất nên dùng viên thuốc vào cùng một ngày của mỗi tháng.

Nên dùng Bonviva 60 phút trước bữa ăn hoặc uống (không phải là nước tinh khiết) đầu tiên của ngày (xem phần Tương tác) hoặc trước khi dùng bất kỳ thuốc uống hoặc chất bổ sung nào khác (bao gồm can xi):

Nên nuốt toàn bộ viên nén với một cốc đầy nước tinh khiết (180 đến 240mL) trong khi bệnh nhân đang ngồi hoặc đứng ở tư thế thẳng đứng. Bệnh nhân không nên nằm xuống trong vòng 60 phút sau khi uống Bonviva.

Nước tinh khiết là nước uống duy nhất nên dùng với Bonviva. Nên ghi nhớ rằng, một vài thứ nước khoáng có thể có hàm lượng can xi cao hơn và vì vậy không nên sử dụng.

Bệnh nhân không nên nhai hoặc ngậm viên nén vì nguy cơ gây loét miệng hầu.

Bệnh nhân nên dùng can xi hoặc vitamin D bổ sung nếu chế độ ăn không đầy đủ.

Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy gan: Không cần thiết phải điều chỉnh liều (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).

Bệnh nhân bị suy thận

Những bệnh nhân bị suy thận nhẹ hoặc trung bình có creatinine huyết thanh ≤ 200μmol/L (2,3mg/dL) hoặc độ thanh thải creatinine (được đo hoặc ước tính) ≥ 30mL/phút: Không cần thiết phải điều chỉnh liều.

Những bệnh nhân có creatinine huyết thanh > 200μmol/L (2,3mg/dL) hoặc có độ thanh thải creatinine (được đo hoặc ước tính) < 30mL/phút: Tiêm tĩnh mạch Bonviva 3mg mỗi 3 tháng không được khuyến cáo để sử dụng do không có các số liệu lâm sàng từ các nghiên cứu trên những bệnh nhân này, và quyết định dùng Bonviva 150mg nên dựa vào đánh giá nguy cơ-lợi ích của từng cá nhân (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).

Người già

Không cần thiết phải điều chỉnh liều.

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả chưa được xác định trên những bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Các hướng dẫn đặc biệt khi sử dụng

Thuốc tiêm chỉ sử dụng một lần duy nhất. Chỉ sử dụng những bơm tiêm chứa dung dịch trong suốt không có cặn.

Tuân thủ nghiêm ngặt cách dùng đường tĩnh mạch đã được khuyến cáo.

Khi sản phẩm được tiêm vào một đường truyền tĩnh mạch, dung dịch truyền tĩnh mạch nên tuân thủ hoặc dung dịch muối đẳng trương hoặc dung dịch dextrose 5%.

Quá liều

Không có thông tin chuyên biệt về điều trị quá liều Bonviva.

Dựa vào kiến thức về nhóm hoạt chất này, quá liều dạng tiêm có thể gây giảm can xi máu, giảm phospho máu, và giảm magiê máu. Nồng độ huyết thanh của can xi, phospho, và magiê giảm có liên quan đến lâm sàng nên được điều chỉnh bằng cách dùng đường tĩnh mạch calcium gluconate, kali hoặc sodium phosphate, và magnesium sulfate, một cách tương ứng.

Tuy nhiên, quá liều đường uống có thể gây nên các tác dụng ngoại ý đường tiêu hóa trên, như khó chịu ở dạ dày, ợ nóng, viêm thực quản, viêm dạ dày hoặc loét. Sữa hoặc các thuốc kháng acid nên được cho để gắn Bonviva. Do nguy cơ kích thích thực quản, không nên gây nôn và bệnh nhân cần phải giữ ở tư thế thẳng đứng hoàn toàn.

Chống chỉ định

Bonviva được chống chỉ định trên những bệnh nhân được biết quá mẫn với acid ibandronic hoặc với bất cứ tá dược nào.

Bonviva được chống chỉ định trên những bệnh nhân bị tăng can xi máu không điều chỉnh được.

Cũng như tất cả các biphosphonate được chỉ định điều trị loãng xương, tình trạng giảm can xi máu có từ trước cần phải được điều chỉnh trước khi bắt đầu điều trị với Bonviva.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai, loại C.

Không nên dùng Bonviva cho phụ nữ có thai và đang cho con bú.

Phụ nữ có thai: Các nghiên cứu chuyên biệt về chế độ điều trị mỗi 3 tháng (thuốc tiêm)/hàng tháng (thuốc uống) chưa được tiến hành. Trong các nghiên cứu với chế độ điều trị tiêm tĩnh mạch hoặc liều uống hàng ngày, không thấy bằng chứng về nhiễm độc thai trực tiếp hoặc tác động gây quái thai của acid ibandronic lên chuột và thỏ. Giảm sự tăng cân ở thế hệ F1 ở chuột (thuốc tiêm), không có các tác dụng ngoại ý lên sự phát triển của thế hệ F1 ở chuột (thuốc viên). Các tác dụng ngoại ý khác của acid ibandronic trong các nghiên cứu độc tính sinh sản ở chuột là những tác dụng ngoại ý được ghi nhận ở nhóm bisphosphonate. Chúng bao gồm giảm vị trí làm tổ, ảnh hưởng đến quá trình chuyển dạ tự nhiên (đẻ khó), và tăng sự biến đổi phủ tạng (hội chứng thận khung chậu niệu quản).

Không có kinh nghiệm lâm sàng với Bonviva ở phụ nữ có thai.

Phụ nữ cho con bú: Chuột đang cho con bú được điều trị acid ibandronic 0.08mg/kg/ngày tiêm tĩnh mạch, nồng độ acid ibandronic cao nhất trong sữa mẹ là 8.1ng/mL và được thấy trong hai giờ đầu tiên sau khi tiêm thuốc. Sau 24 giờ, nồng độ trong sữa và huyết tương là tương đương, và phù hợp với khoảng 5% nồng độ đo được sau hai giờ.

Người ta chưa biết liệu Bonviva được bài tiết vào trong sữa mẹ hay không.

Tương tác

Tương tác thuốc-thuốc

 Liên quan đến sự sắp xếp vị trí, không có tương tác thuốc nào được xem là có ý nghĩa lâm sàng, bởi vì acid ibandronic không ức chế phần lớn các isoenzyme P450 ở gan người và cũng được thấy là không ức chế hệ thống cytochrome P450 ở gan chuột. Ngoài ra, khả năng gắn kết protein huyết tương thấp tại nồng độ điều trị và vì vậy acid ibandronic không thể thay chỗ các thuốc khác. Acid ibandronic được đào thải chỉ bởi sự bài tiết ở thận và không trải qua bất cứ sự biến đổi sinh học nào. Con đường đào thải dường như không bao gồm các hệ thống vận chuyển acid hoặc bazơ đã biết có liên quan đến sự bài tiết của các thuốc khác.

Các nghiên cứu tương tác dược động học ở những phụ nữ sau mãn kinh đã chứng minh không có bất kỳ nguy cơ tương tác nào với tamoxifen hoặc liệu pháp điều trị thay thế hormon (oestrogen).

Không ghi nhận tương tác nào với melphalan/prednisolone trên những bệnh nhân đa u tủy.

Các chất bổ sung can xi, các thuốc kháng acid và một vài thuốc uống có chứa các cation đa trị (như nhôm, magiê, sắt) có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu Bonviva. Vì vậy, bệnh nhân nên đợi 60 phút sau khi uống Bonviva trước khi dùng các thuốc này.

Ở những người nam tình nguyện khỏe mạnh và những phụ nữ sau mãn kinh, ranitidine dùng đường tĩnh mạch gây tăng độ khả dụng sinh học của acid ibandronic khoảng 20%, có thể là do tính acid dạ dày giảm. Tuy nhiên, vì số tăng này nằm trong giới hạn bình thường của độ khả dụng sinh học của acid ibandronic, không cần phải điều chỉnh liều khi Bonviva được dùng với các thuốc kháng H2 hoặc các thuốc khác làm tăng pH dạ dày.

Trong một nghiên cứu một năm ở những phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương (BM16549), tỉ lệ các tác dụng phụ ở đường tiêu hóa trên ở những bệnh nhân dùng đồng thời aspirin hoặc các thuốc NSAID là tương đương ở những bệnh nhân dùng Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày hoặc 150mg một tháng một lần.

Trên 1500 bệnh nhân tham gia vào nghiên cứu BM 16549 so sánh chế độ điều trị liều dùng hàng tháng với liều dùng hàng ngày của acid ibandronic, 14% bệnh nhân dùng các thuốc chẹn histamine (H2) hoặc các thuốc ức chế bơm proton. Trong số những bệnh nhân này, tỉ lệ các tác dụng phụ ở đường tiêu hóa trên ở những bệnh nhân điều trị với Bonviva 150mg một lần mỗi tháng là tương đương ở những bệnh nhân được điều trị với Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày.

Tương tác thuốc-thức ăn

Các sản phẩm có chứa can xi và các cation đa trị (như nhôm, magiê, sắt), bao gồm sữa và thức ăn, có thể ảnh hưởng tới sự hấp thu của Bonviva, điều này phù hợp với những nghiên cứu ở động vật. Vì vậy, với những sản phẩm này, bao gồm cả thức ăn, phải được dùng sau khi uống thuốc 60 phút.

Tương kỵ

Không nên trộn Bonviva với các dung dịch có chứa can xi hoặc các thuốc tiêm tĩnh mạch khác.

Tác dụng ngoại ý

Các thử nghiệm lâm sàng

Điều trị loãng xương sau mãn kinh

Liều uống hàng ngày: Độ an toàn của Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày được đánh giá trên 1251 bệnh nhân trong 4 nghiên cứu lâm sàng có đối chứng với giả dược; 73% những bệnh nhân này đến từ thử nghiệm điều trị 3 năm trục đứng (MF4411). Tài liệu về tính an toàn chung của Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày trong tất cả các nghiên cứu là tương tự như với giả dược. Tỉ lệ toàn bộ những bệnh nhân có các phản ứng ngoại ý, nghĩa là phản ứng ngoại ý có thể hoặc có khả năng xảy ra với thuốc thử nghiệm, trong nghiên cứu điều trị trục đứng (MF4411) là 19,8% đối với Bonviva và 17,9% với giả dược.

Liều 3mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tháng: Trong một nghiên cứu một năm ở những phụ nữ sau mãn kinh (BM16550), tính an toàn chung của Bonviva 3mg mỗi 3 tháng tiêm tĩnh mạch và Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày được thấy là tương đương. Tỉ lệ toàn bộ những bệnh nhân có phản ứng ngoại ý, nghĩa là phản ứng ngoại ý có thể hoặc có khả năng liên quan tới thuốc nghiên cứu, là 26,0% cho Bonviva 3mg mỗi 3 tháng tiêm tĩnh mạch và 20,4% cho Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày. Phần lớn các phản ứng ngoại ý ở mức độ nhẹ đến trung bình. Đa số các trường hợp không dẫn đến ngừng điều trị.

Liều dùng một lần mỗi tháng: Trong một nghiên cứu một năm ở những phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương (BM16549) tính an toàn nói chung của Bonviva 150mg dùng mỗi tháng một lần và Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày được ghi nhận là tương đương. Tỉ lệ toàn bộ những bệnh nhân có phản ứng thuốc ngoại ý, nghĩa là phản ứng ngoại ý có hoặc có thể liên quan tới thuốc điều trị, là 22,7% với Bonviva 150mg mỗi tháng một lần và 21,5% với Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày. Phần lớn những phản ứng ngoại ý là nhẹ đến trung bình về mức độ. Đa số các trường hợp không dẫn tới ngừng điều trị.

Các phản ứng ngoại ý ít gặp hơn được ghi nhận trên những bệnh nhân dùng Bonviva 3mg mỗi 3 tháng tiêm tĩnh mạch trong nghiên cứu BM16550 bao gồm các phản ứng nơi tiêm.

Bệnh nhân có tiền sử bệnh đường tiêu hóa bao gồm loét dạ dày không bị chảy máu mới đây hoặc phải nằm viện, và bệnh nhân bị khó tiêu hoặc bị trào ngược được kiểm soát bởi thuốc cũng bao gồm trong nghiên cứu điều trị dùng thuốc mỗi tháng một lần. Với những bệnh nhân này, không có sự khác biệt về tỉ lệ các tác dụng ngoại ý của đường tiêu hóa trên với chế độ điều trị 150mg mỗi tháng một lần so với chế độ điều trị 2,5mg dùng hàng ngày.

Các bất thường về xét nghiệm

Không có bằng chứng cho rằng Bonviva 3mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tháng gây ra các bất thường về xét nghiệm chỉ ra các rối loạn chức năng gan hoặc thận, suy giảm hệ huyết học, giảm can xi và giảm phospho máu.

Trong một nghiên cứu then chốt 3 năm với Bonviva 2,5mg dùng hàng ngày (MF4411) không có sự khác biệt khi so sánh với giả dược về các bất thường về xét nghiệm cho thấy rối loạn chức năng gan hoặc thận, hệ huyết học bị suy yếu, giảm can xi máu hoặc giảm phosphate máu. Tương tự, không ghi nhận sự khác biệt giữa các nhóm trong nghiên cứu 1 năm (BM16549).

Sau khi lưu hành trên thị trường

Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường với acid ibandronic tiêm tĩnh mạch được cho với liều lên tới 6mg mỗi 3 tới 4 tuần truyền tĩnh mạch trong vòng 15 tới 60 phút để điều trị bệnh xương di căn hoặc tăng can xi máu do khối u. Không có tác dụng ngoại ý đáng kể nào được ghi nhận.

Cho đến nay, không có dữ liệu nào được ghi nhận với acid ibandronic dùng đường tĩnh mạch 1 đến 4mg trong điều trị tăng can xi máu ác tính có liên quan đến các phản ứng thuốc ngoại ý, điều này có thể thêm thông tin cho Bonviva dùng đường uống.

Tiêu xương hàm được ghi nhận trên những bệnh nhân được điều trị bằng bisphosphonate.

Thận trọng

Toàn thân

Bonviva giống như các bisphosphonate khác được dùng để tiêm tĩnh mạch, có thể gây giảm hàm lượng can xi huyết thanh thoáng qua.

Giảm can xi máu và các rối loạn khác về chuyển hóa xương và chất khoáng nên được điều trị một cách hiệu quả trước khi điều trị với Bonviva. Ăn uống đầy đủ can xi và vitamin D là quan trọng với tất cả các bệnh nhân. Bệnh nhân phải được bổ sung can xi và vitamin D.

Bonviva 3mg tiêm tĩnh mạch mỗi 3 tháng không được khuyến cáo cho sử dụng trên những bệnh nhân có creatinine huyết thanh > 200μmol/L (2,3mg/dL) hoặc có độ thanh thải creatinine (được đo hoặc ước tính) < 30mL/phút do không có các số liệu lâm sàng từ các nghiên cứu trên những bệnh nhân này (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).

Bệnh nhân có bệnh phối hợp hoặc dùng cùng các thuốc có nguy cơ bị các tác dụng ngoại ý lên thận nên được khám lại một cách đều đặn phù hợp với thực hành thuốc tốt trong khi điều trị.

Phải cẩn thận không được tiêm Bonviva vào trong động mạch hoặc tiêm cận mạch bởi vì điều này có thể dẫn tới hủy hoại mô.

Tiêu xương hàm được ghi nhận ở những bệnh nhân điều trị với bisphosphonate. Phần lớn các trường hợp là những bệnh nhân ung thư bị loãng xương sau mãn kinh hoặc có các chẩn đoán khác. Các yếu tố nguy cơ được biết với tiêu xương hàm bao gồm chẩn đoán ung thư, các liệu pháp điều trị phối hợp (ví dụ, hóa trị liệu, xạ trị, corticosteroid), và các bệnh kèm theo (ví dụ thiếu máu, bệnh máu đông, nhiễm trùng, bệnh về răng có từ trước). Đa số các trường hợp ở những bệnh nhân được điều trị với bisphosphonate tiêm tĩnh mạch nhưng một vài trường hợp ở những bệnh nhân điều trị bằng đường uống.

Với những bệnh nhân bị tiêu xương hàm (ONJ) trong khi điều trị bisphosphonate, phẫu thuật răng có thể làm tình trạng này nặng lên. Với những bệnh nhân cần phải làm các thủ thuật về răng miệng, không có dữ liệu cho rằng việc ngừng điều trị bisphosphonate sẽ làm giảm nguy cơ bị ONJ. Việc đánh giá lâm sàng của bác sĩ điều trị nên chỉ ra kế hoạch điều trị cho từng bệnh nhân dựa trên việc đánh giá lợi ích/ nguy cơ của từng cá nhân.

Các bisphosphonate thường gây nuốt khó, viêm thực quản và loét thực quản hoặc dạ dày. Vì vậy, bệnh nhân nên đặc biệt lưu ý và nên tuân thủ đúng các hướng dẫn sử dụng.

Các bác sĩ nên cảnh giác với các dấu hiệu hoặc triệu chứng gợi ý phản ứng thực quản có thể xảy ra trong quá trình điều trị, và bệnh nhân nên được hướng dẫn ngừng dùng Bonviva và đi khám bác sĩ nếu xuất hiện các triệu chứng kích thích thực quản như là khó nuốt hoặc khó nuốt nặng lên, đau khi nuốt, đau sau xương ức, hoặc ợ nóng.

Do cả hai thuốc NSAID và bisphosphonate thường gây kích thích dạ dày, nên thận trọng khi dùng các thuốc này với Bonviva.

Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành về tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Bảo quản

Không bảo quản ở nhiệt độ trên 30 độ C.

Trình bày và đóng gói

Viên nén bao phim: hộp 1 vỉ x 1 viên.

Dung dịch tiêm: hộp 1 bơm tiêm đóng sẵn 3mL.