Binocrit: thuốc điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận

Nhà sản xuất

Sandoz.

Thành phần

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn BINOCRIT 1000 IU/0,5 mL: Epoetin alfa* 1000 IU tương đương 8,4 microgram.

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn BINOCRIT 2000 IU/1 mL: Epoetin alfa* 2000 IU tương đương 16,8 microgram.

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn BINOCRIT 4000 IU/0,4 mL: Epoetin alfa* 4000 IU tương đương 33,6 microgram.

Mỗi bơm tiêm đóng sẵn BINOCRIT 10000 IU/1 mL: Epoetin alfa* 10000 IU tương đương 84,0 microgram.

*Epoetin alfa được sản xuất từ dòng tế bào CHO bằng kỹ thuật tái tổ hợp ADN.

Dược lực học

Nhóm dược lý điều trị: thuốc chống thiếu máu, các thuốc chống thiếu máu khác.

Mã ATC: B03XA01.

Epoetin alfa là một sinh phẩm tương tự.

Cơ chế tác dụng

Erythropoietin (EPO) là một hormon glycoprotein được sản xuất chủ yếu ở thận để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy ở mô và là yếu tố điều hòa then chốt trong việc sản sinh tế bào hồng cầu. EPO tham gia vào tất cả các giai đoạn phát triển của hồng cầu và tác dụng chủ yếu trên các tế bào tiền thân hồng cầu. Sau khi EPO gắn vào receptor bề mặt tế bào, phân tử này sẽ hoạt hóa con đường truyền tín hiệu tham gia vào quá trình chết tế bào theo chu trình và kích thích tăng sinh tế bào hồng cầu.

EPO tái tổ hợp của người (epoetin alfa), được biểu hiện trên các tế bào buồng trứng chuột lang Trung Quốc, là một chuỗi gồm 165 acid amin với trình tự giống như EPO trong nước tiểu người; không thể phân biệt 2 EPO này dựa trên các thử nghiệm thăm dò chức năng. Khối lượng phân tử biểu kiến của erythropoietin dao động từ 32000 đến 40000 dalton.

Erythropoietin là yếu tố tăng trưởng, chủ yếu có tác dụng kích thích quá trình tạo hồng cầu. Các thụ thể của erythropoietin có thể biểu hiện trên bề mặt của nhiều loại tế bào ung thư.

Đặc tính dược lực học

Người tình nguyện khỏe mạnh

Sau khi dùng epoetin alfa liều đơn (20000 đến 160000 IU tiêm dưới da), đã ghi nhận đáp ứng phụ thuộc liều trên các thông số dược lực học bao gồm: số lượng tế bào hồng cầu lưới, số lượng tế bào hồng cầu và haemoglobin. Dữ liệu nồng độ-thời gian, đặc trưng bởi giá trị đỉnh, sau đó giảm về mức ban đầu, đã được xác định đối với sự thay đổi tỷ lệ phần trăm hồng cầu lưới. Dữ liệu này đối với số lượng tế bào hồng cầu và haemoglobin ít đặc trưng hơn. Nhìn chung, các thông số dược lực học tăng tuyến tính với liều và đạt được đáp ứng tối đa ở các mức liều cao nhất.

Các nghiên cứu dược lực học tiếp theo so sánh chế độ liều 40000 IU 1 lần/tuần với chế độ liều 150 IU/kg 3 lần/tuần. Mặc dù có sự khác biệt về biến thiên nồng độ thuốc theo thời gian, đáp ứng dược lực học (được xác định dựa trên sự thay đổi về tỷ lệ phần trăm hồng cầu lưới, haemoglobin và tổng số tế bào hồng cầu) là tương tự nhau giữa 2 chế độ liều trên. Các nghiên cứu khác so sánh chế độ liều epoetin alfa 40000 IU 1 lần/tuần với chế độ liều dao động từ 80000 đến 120000 IU 2 tuần một lần, tiêm dưới da. Nhìn chung, dựa vào các kết quả nghiên cứu dược lực học trên người tình nguyện khỏe mạnh, chế độ liều 40000 IU 1 lần/tuần dường như có hiệu quả hơn trong việc kích thích sản sinh hồng cầu so với chế độ liều dùng 2 tuần một lần, mặc dù khả năng sản sinh hồng cầu lưới ở 2 chế độ liều này là tương tự nhau.

Suy thận mạn

Epoetin alfa có tác dụng kích thích sản sinh hồng cầu trên các bệnh nhân thiếu máu kèm suy thận mạn, bao gồm cả những bệnh nhân ở giai đoạn thẩm tách và tiền thẩm tách. Bằng chứng đầu tiên về đáp ứng với epoetin alfa là làm tăng số tế bào hồng cầu lưới trong vòng 10 ngày, tiếp đó làm tăng số tế bào hồng cầu, haemoglobin và haematocrit, thường trong vòng 2 đến 6 tuần. Đáp ứng tăng haemoglobin thay đổi theo từng bệnh nhân và có thể bị ảnh hưởng bởi dự trữ sắt và các bệnh mắc kèm.

Thiếu máu do hóa trị liệu

Epoetin alfa với chế độ liều 3 lần/tuần hoặc 1 lần/tuần đã thể hiện tác dụng làm tăng haemoglobin và giảm nhu cầu truyền máu sau tháng điều trị đầu tiên trên các bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu đang dùng hóa trị liệu.

Trong một nghiên cứu so sánh chế độ liều 150 IU/kg, 3 lần/tuần và 40000 IU, 1 lần/tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh và trên bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu, dữ liệu về sự thay đổi tỷ lệ hồng cầu lưới, haemoglobin và tổng tế bào hồng cầu theo thời gian là tương tự nhau giữa hai chế độ liều trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu. Diện tích dưới đường cong của các thông số dược lực học nói trên là tương tự nhau giữa các mức liều 150 IU/kg, 3 lần/tuần và 40000 IU 1 lần/tuần trên cả người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu.

Bệnh nhân trưởng thành cần được phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân

Epoetin alfa có tác dụng kích thích sản sinh tế bào hồng cầu để làm tăng lượng máu tự thân và hạn chế sự giảm nồng độ haemoglobin trên bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch đại phẫu nhưng được dự đoán sẽ không dự trữ đủ lượng máu để đáp ứng nhu cầu truyền máu trong thời gian phẫu thuật. Tác dụng tốt nhất của thuốc được ghi nhận trên những bệnh nhân có nồng độ haemoglobin thấp (≤13 g/dL).

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình

Trên các bệnh nhân có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình với nồng độ haemoglobin máu trước điều trị trong khoảng từ 10 đến 13 g/dl, epoetin alfa làm giảm nguy cơ truyền máu dị thân và thúc đẩy việc tái tạo hồng cầu (tăng nồng độ haemoglobin, hematocrit và số lượng tế bào hồng cầu lưới).

Hiệu quả và độ an toàn lâm sàng

Suy thận mạn

Epoetin alfa đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân trưởng thành mắc suy thận mạn kèm thiếu máu, bao gồm cả những bệnh nhân ở giai đoạn thẩm tách và tiền thẩm tách, để điều trị thiếu máu và duy trì hematocrit trong khoảng mục tiêu từ 30 đến 36%.

Trong các thử nghiệm lâm sàng với liều khởi đầu từ 50 đến 150 IU/kg, 3 lần/tuần, khoảng 95% bệnh nhân có đáp ứng, thể hiện ở sự tăng hematocrit có ý nghĩa lâm sàng. Sau khoảng 2 tháng điều trị, hầu hết các bệnh nhân không còn phụ thuộc vào truyền máu. Khi đã đạt được tỷ lệ haematocrit mục tiêu, liều duy trì được cá thể hóa cho mỗi bệnh nhân.

Trong 3 thử nghiệm lâm sàng lớn nhất được thực hiện trên người trưởng thành thẩm tách, trung vị mức liều duy trì cần để giữ tỷ lệ haematocrit nằm trong khoảng 30 đến 36% là khoảng 75 IU/kg, dùng 3 lần/tuần.

Trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, đa trung tâm có đối chứng giả dược, được thực hiện để nghiên cứu chất lượng cuộc sống trên các bệnh nhân suy thận mạn đang thẩm tách, nhóm bệnh nhân sử dụng epoetin alfa có sự cải thiện có ý nghĩa về mặt thống kê và lâm sàng so với nhóm dùng giả dược khi đánh giá các tiêu chí bao gồm mức độ mệt mỏi, các triệu chứng thực thể, sự tương tác và biểu hiện trầm cảm (Bộ câu hỏi về bệnh thận) sau 6 tháng điều trị. Các bệnh nhân ở nhóm điều trị bằng epoetin alfa cũng được lựa chọn vào nghiên cứu nhãn mở tiếp nối nghiên cứu này và đã chứng minh được rằng sự cải thiện chất lượng cuộc sống vẫn còn duy trì trong 12 tháng tiếp theo.

Bệnh nhân trưởng thành suy thận chưa phải thẩm tách

Trong các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trên bệnh nhân suy thận mạn chưa phải thẩm tách được điều trị bằng epoetin alfa, thời gian điều trị trung bình gần 5 tháng. Đáp ứng với epoetin alfa của các bệnh nhân này tương tự đáp ứng ghi nhận được trên bệnh nhân thẩm tách. Trên bệnh nhân suy thận mạn chưa phải thẩm tách, haematocrit tăng ổn định và phụ thuộc liều khi dùng epoetin alfa đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Tỷ lệ tăng haematocrit tương tự nhau khi dùng epoetin alfa theo hai đường dùng nói trên. Hơn nữa, epoetin alfa liều từ 75 đến 150 IU/kg mỗi tuần đã được chứng minh khả năng duy trì tỷ lệ haematocrit trong khoảng từ 36 đến 38% trong thời gian lên tới 6 tháng.

Trong 2 nghiên cứu với khoảng cách liều dùng epoetin alfa kéo dài (3 lần/tuần, 1 lần/tuần, 2 tuần một lần và 4 tuần một lần), một số bệnh nhân dùng thuốc với khoảng liều giãn cách rộng hơn không duy trì được nồng độ haemaglobin cần thiết và đủ tiêu chuẩn để rút khỏi nghiên cứu theo tiêu chí về nồng độ haemoglobin được quy định trong đề cương nghiên cứu (0% bệnh nhân ở nhóm dùng thuốc mỗi tuần một lần, 3,7% ở nhóm dùng thuốc 2 tuần một lần và 3,3% ở nhóm dùng thuốc 4 tuần một lần).

Một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu ngẫu nhiên đánh giá 1432 bệnh nhân suy thận mạn chưa phải thẩm tách. Bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng epoetin alfa để duy trì nồng độ haemoglobin là 13,5 g/dL (cao hơn mức nồng độ haemoglobin được khuyến cáo) hoặc 11,3 g/dL. Biến cố tim mạch quan trọng (bao gồm tử vong, nhồi máu cơ tim, đột quỵ hoặc suy tim sung huyết phải nhập viện) xuất hiện trên 125 (18%) trong tổng số 715 bệnh nhân ở nhóm có nồng độ haemoglobin cao, so với 97 (14%) trong số 717 bệnh nhân ở nhóm có nồng độ haemoglobin thấp (tỷ số rủi ro [HR] 1,3, khoảng tin cậy 95%: 1,0 - 1,7, p = 0,03).

Phân tích hậu kiểm gộp các nghiên cứu lâm sàng của epoetin đã được thực hiện trên bệnh nhân suy thận mạn (đang thẩm tách, chưa thẩm tách, không mắc hoặc mắc kèm đái tháo đường). Xu hướng tăng nguy cơ ước tính đối với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân, tử vong do các biến cố tim mạch và mạch máu não có liên quan đến liều epoetin tích lũy cao hơn và không phụ thuộc vào tình trạng thẩm tách hoặc đái tháo đường của bệnh nhân (xem mục Liều lượng và cách dùng và mục Thận trọng lúc dùng).

Điều trị cho các bệnh nhân thiếu máu do hóa trị liệu

Epoetin alfa đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư kèm thiếu máu có khối u rắn hoặc khối u dòng lympho và trên những bệnh nhân đang được điều trị bằng các phác đồ hóa trị khác nhau, bao gồm cả các phác đồ có chứa hoặc không chứa dẫn chất platin. Trong các thử nghiệm lâm sàng này, epoetin alfa dùng 3 lần mỗi tuần và 1 lần mỗi tuần đã làm tăng nồng độ haemoglobin và giảm nhu cầu truyền máu sau tháng điều trị đầu tiên trên các bệnh nhân ung thư có thiếu máu. Một số nghiên cứu có thêm một giai đoạn nhãn mở tiếp nối giai đoạn mù đôi, trong đó tất cả các bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alpha; kết quả cho thấy tác dụng của thuốc vẫn được duy trì.

Các bằng chứng hiện tại cho thấy bệnh nhân có khối u rắn và khối u ác tính hệ tạo máu thể hiện đáp ứng với epoetin alfa tương đương nhau. Đồng thời, các bệnh nhân có hoặc không có di căn tủy xương cũng có đáp ứng tương đương nhau với epoetin alfa. Sự tương đương về cường độ hóa trị giữa nhóm dùng epoetin alfa và nhóm dùng giả dược trong các thử nghiệm lâm sàng trên các bệnh nhân đang dùng phác đồ hóa trị liệu được thể hiện thông qua diện tích dưới đường cong biểu diễn sự biến thiên số lượng bạch cầu trung tính theo thời gian ở nhóm điều trị bằng epoetin alfa tương tự như nhóm dùng giả dược, cũng như tỷ lệ bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính giảm xuống dưới 1000 và 500 tế bào/μL tương tự nhau giữa hai nhóm bệnh nhân này.

Trong một nghiên cứu lâm sàng tiến cứu, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược được thực hiện trên 375 bệnh nhân thiếu máu mắc các loại khối u ác tính không phải dòng tủy đang dùng phác đồ hóa trị liệu không chứa platin, có sự giảm đáng kể các biến chứng liên quan đến thiếu máu (như mệt mỏi, thiếu năng lượng, giảm hoạt động) được đo lường bằng các thang điểm sau: thang điểm chung đánh giá chức năng liên quan đến thiếu máu do thuốc điều trị ung thư (FACT-An), thang điểm đánh giá mức độ mệt mỏi FACT-An và thang điểm Cancer Linear Analogue Scale (CLAS). Hai thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên khác ở quy mô nhỏ hơn, có đối chứng giả dược không cho thấy sự cải thiện đáng kể các thông số phản ánh chất lượng cuộc sống dựa trên các thang điểm  EORTC-QLQ-C30 hoặc CLAS.

Thời gian sống và tiến triển của khối u đã được đánh giá trong 5 nghiên cứu có đối chứng lớn với tổng cộng 2833 bệnh nhân, trong đó 4 nghiên cứu là thử nghiệm mù đôi có đối chứng giả dược và 1 nghiên cứu nhãn mở. Các nghiên cứu này đã lựa chọn các bệnh nhân đang dùng hóa trị liệu (2 nghiên cứu) hoặc sử dụng quần thể bệnh nhân không được chỉ định dùng ESA: thiếu máu ở bệnh nhân ung thư không dùng hóa trị liệu và bệnh nhân ung thư vùng đầu-cổ đang được xạ trị. Nồng độ haemoglobin mong muốn đạt được trong hai nghiên cứu là >13 g/dL (8,1 mmol/L); trong 3 nghiên cứu còn lại là 12 đến 14 g/dL (7,5 đến 8,7 mmol/L). Trong nghiên cứu nhãn mở, không có sự khác biệt về thời gian sống toàn bộ giữa nhóm bệnh nhân được điều trị bằng erythropoietin người tái tổ hợp và nhóm đối chứng. Trong 4 nghiên cứu có đối chứng giả dược, tỷ số rủi ro của thời gian sống toàn bộ dao động trong khoảng từ 1,25 đến 2,47 với lợi ích nghiêng về nhóm chứng. Các nghiên cứu này đã chỉ ra một xu hướng nhất quán nhưng chưa giải thích được, đó là tỷ lệ tử vong trên nhóm bệnh nhân thiếu máu kèm theo các bệnh ung thư thường gặp khác nhau được điều trị bằng erythropoietin người tái tổ hợp cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm đối chứng. Kết cuộc thời gian sống toàn bộ trong các thử nghiệm lâm sàng này không thể được giải thích một cách thỏa đáng dựa vào sự khác biệt về tỷ lệ gặp huyết khối và các biến chứng liên quan giữa hai nhóm bệnh nhân kể trên.

Phân tích các dữ liệu ở cấp độ bệnh nhân cũng đã được thực hiện trên hơn 13900 bệnh nhân ung thư (hóa trị, xạ trị, kết hợp hóa trị và xạ trị hoặc không điều trị) trong 53 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng liên quan đến một số loại epoetin. Phân tích gộp dữ liệu về thời gian sống toàn bộ đã xác định được tỷ số rủi ro ước tính là 1,06 nghiêng về nhóm chứng (khoảng tin cậy 95%: 1,00-1,12; bao gồm 53 thử nghiệm lâm sàng với 13,933 bệnh nhân); đối với các bệnh nhân ung thư đang dùng hóa trị liệu, tỷ số rủi ro cho thời gian sống toàn bộ là 1,04 (khoảng tin cậy 95%: 0,97-1,11; bao gồm 38 thử nghiệm lâm sàng với 10441 bệnh nhân). Các phân tích gộp cũng đều cho thấy có sự gia tăng đáng kể nguy cơ tương đối của các biến cố thuyên tắc mạch huyết khối trên các bệnh nhân ung thư dùng erythropoietin người tái tổ hợp (xem mục Thận trọng lúc dùng).

Một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở được thực hiện trên 2098 phụ nữ thiếu máu mắc ung thư vú di căn đã được điều trị bằng  phác đồ hóa trị đầu tay hoặc hàng hai. Đây là một nghiên cứu không thua kém được thiết kế để loại trừ giả thuyết về sự tăng 15% nguy cơ tiến triển của khối u hoặc tử vong khi dùng epoetin alfa kết hợp với chăm sóc chuẩn (SOC) so với chăm sóc chuẩn đơn thuần. Trung vị thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) theo đánh giá của nghiên cứu viên về tiến triển bệnh là 7,4 tháng trong mỗi nhóm (tỷ số rủi ro 1,09, khoảng tin cậy 95%: 0,99-1,20), cho thấy mục tiêu nghiên cứu đã không đạt được. Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, đã ghi nhận 1337 trường hợp tử vong. Trung vị thời gian sống toàn bộ trong nhóm dùng epoetin alfa kết hợp chăm sóc chuẩn là 17,2 tháng so với 17,4 tháng ở nhóm chỉ có chăm sóc chuẩn (tỷ số rủi ro 1,06, khoảng tin cậy 95%: 0,95-1,18). Số bệnh nhân phải truyền hồng cầu ít hơn đáng kể ở nhóm dùng epoetin alfa kết hợp chăm sóc chuẩn (5,8% so với 11,4%). Tuy nhiên, số bệnh nhân gặp các biến cố thuyên tắc mạch nhiều hơn đáng kể ở nhóm bệnh nhân dùng epoetin alfa kết hợp với chăm sóc chuẩn (2,8% so với 1,4%).

Bệnh nhân có kế hoạch truyền máu tự thân

Hiệu quả của epoetin alfa trong việc tạo điều kiện thuận lợi để lấy máu tự thân trên các bệnh nhân với haematocrit thấp (≤ 39% và không bị thiếu máu do thiếu sắt) có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược thực hiện trên 204 bệnh nhân và một nghiên cứu mù đơn có đối chứng giả dược trên 55 bệnh nhân.

Trong nghiên cứu mù đôi, bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alfa 600 IU/kg hoặc giả dược đường tĩnh mạch mỗi 3 đến 4 ngày trong vòng 3 tuần (tổng số 6 liều). Trung bình, bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alfa có thể lấy được nhiều đơn vị máu hơn (4,5 đơn vị) so với bệnh nhân dùng giả dược (3 đơn vị).

Trong nghiên cứu mù đơn, bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alfa 300 IU/kg hoặc 600 IU/kg hoặc giả dược đường tĩnh mạch mỗi 3 đến 4 ngày trong vòng 3 tuần (tổng số 6 liều). Bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alfa cũng có thể lấy được nhiều đơn vị máu hơn (epoetin alfa 300 IU/kg = 4,4 đơn vị; epoetin alfa 600 IU/kg = 4,7 đơn vị) so với bệnh nhân dùng giả dược (2,9 đơn vị).

Điều trị bằng epoetin alfa làm giảm 50% nguy cơ truyền máu dị thân so với bệnh nhân không dùng epoetin alfa.

Đại phẫu chỉnh hình theo kế hoạch

Hiệu quả của epoetin alfa (300 IU/kg hoặc 100 IU/kg) trong việc làm giảm nguy cơ  truyền máu dị thân được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có đối chứng placebo trên bệnh nhân trưởng thành không thiếu sắt có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình khớp háng hoặc khớp gối. Epoetin alfa được tiêm dưới da trong 10 ngày trước phẫu thuật, vào ngày phẫu thuật và 4 ngày sau phẫu thuật. Bệnh nhân được phân tầng theo nồng độ haemoglobin trước điều trị (≤ 10 g/dL, > 10 đến ≤ 13 g/dL và > 13 g/dL).

Epoetin alfa 300 IU/kg làm giảm đáng kể nguy cơ truyền máu dị thân trên các bệnh nhân có nồng độ haemoglobin từ 10 đến 13 g/dL. 16% bệnh nhân dùng epoetin alfa liều 300 IU/kg, 23% bệnh nhân dùng epoetin alfa liều 100 IU/kg và 45% bệnh nhân dùng giả dược cần truyền máu.

Trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, nhóm song song được thực hiện trên bệnh nhân trưởng thành không thiếu sắt với nồng độ haemoglobin trước điều trị dao động từ 10 đến 13 g/dL có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình khớp háng hoặc khớp gối, epoetin alfa 300 IU/kg tiêm dưới da hàng ngày trong 10 ngày trước phẫu thuật, vào ngày phẫu thuật và trong 4 ngày sau phẫu thuật được so sánh với epoetin alfa liều 600 IU/kg tiêm dưới da 1 lần/tuần trong 3 tuần trước khi phẫu thuật và vào ngày phẫu thuật.

Từ giai đoạn trước điều trị cho đến trước phẫu thuật, mức tăng nồng độ haemoglobin trung bình ở nhóm dùng liều 600 IU/kg (1,44 g/dL) gấp 2 lần so với nhóm dùng liều 300 IU/kg (0,73 g/dL). Nồng độ haemoglobin trung bình giữa hai nhóm điều trị sau phẫu thuật là tương tự nhau.

Đáp ứng với erythropoietin được ghi nhận trong cả hai nhóm điều trị với tỷ lệ cần truyền máu tương đương nhau (16% ở nhóm dùng liều 600 UI/kg hàng tuần và 20% ở nhóm dùng liều 300 IU/kg hàng ngày).

Bệnh nhi

Suy thận mạn

Epoetin alfa được đánh giá trong một nghiên cứu lâm sàng nhãn mở, không phân nhóm ngẫu nhiên, khoảng liều mở, được thực hiện trong 52 tuần trên bệnh nhi suy thận mạn đang thẩm tách. Trung vị tuổi của bệnh nhi tham gia vào nghiên cứu là 11,6 tuổi (dao động từ 0,5 đến 20,1 năm tuổi).

Epoetin alfa được dùng với mức liều 75 IU/kg/tuần, chia làm 2 hoặc 3 lần theo đường tĩnh mạch sau khi thẩm tách. Mức liều này được điều chỉnh tăng thêm 75 IU/kg/tuần với khoảng cách giữa hai lần tăng liều là 4 tuần (tối đa 300 IU/kg/tuần) để đạt được mức tăng haemoglobin 1 g/dL/tháng. Nồng độ haemoglobin mong muốn đạt được dao động trong khoảng 9,6 đến 11,2 g/dL. 81% bệnh nhân đạt được nồng độ haemoglobin mục tiêu. Trung vị thời gian và mức liều cần để đạt được nồng độ haemoglobin mục tiêu lần lượt là 11 tuần và 150 IU/kg/tuần. Trong số các bệnh nhân đạt được nồng độ haemoglobin mục tiêu, 90% dùng chế độ liều 3 lần/tuần.

Sau 52 tuần, 57% bệnh nhân vẫn tham gia vào nghiên cứu, trung vị mức liều trên các bệnh nhân này là 200 IU/kg/tuần.

Dữ liệu lâm sàng với đường tiêm dưới da ở trẻ em còn hạn chế. Trong 5 nghiên cứu lâm sàng nhỏ, nhãn mở, không có đối chứng (số bệnh nhân dao động từ 9-22, tổng số n=72 bệnh nhân), epoetin alfa được dùng đường tiêm dưới da ở trẻ em với liều khởi đầu 100 IU/kg/tuần đến 150 IU/kg/tuần và có khả năng tăng liều lên tới 300 IU/kg/tuần. Trong các nghiên cứu này, phần lớn là các bệnh nhân đang ở giai đoạn tiền thẩm tách (n=44), 27 bệnh nhân đang thẩm phân phúc mạc và 2 bệnh nhân đang thẩm tách máu với độ tuổi dao động từ 4 tháng đến 17 tuổi. Nhìn chung, các nghiên cứu này có những hạn chế về mặt phương pháp nhưng việc điều trị cho kết quả theo hướng tích cực với nồng độ haemoglobin đạt được cao hơn. Không ghi nhận được các biến cố bất lợi ngoài dự kiến (xem mục Liều lượng và cách dùng).

Thiếu máu do hóa trị liệu

Epoetin alfa 600 IU/kg (dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da 1 lần/tuần) được đánh giá trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược trong thời gian 16 tuần và một nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, có đối chứng trong 20 tuần trên bệnh nhi thiếu máu đang dùng hóa trị liệu ức chế tủy xương để điều trị các khối u ác tính không phải dòng tủy ở trẻ em.

Trong nghiên cứu kéo dài 16 tuần (n=222),  không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về điểm đánh giá chất lượng cuộc sống (thang QOLI hoặc Cancer Module) do bệnh nhi hoặc cha mẹ bệnh nhi báo cáo giữa nhóm điều trị bằng epoetin alfa và nhóm dùng giả dược (tiêu chí đánh giá chính). Ngoài ra, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ bệnh nhân có nhu cầu truyền hồng cầu lắng (pRBC) giữa nhóm dùng epoetin alfa và nhóm dùng giả dược.

Trong nghiên cứu 20 tuần (n=225), sự khác biệt về tiêu chí đánh giá chính (tỷ lệ bệnh nhân cần truyền hồng cầu sau ngày thứ 28) không có ý nghĩa thống kê (62% bệnh nhân dùng epoetin alfa so với 69% bệnh nhân điều trị theo phác đồ điều trị chuẩn).

Dược động học

Hấp thu

Sau khi tiêm dưới da, nồng độ đỉnh của epoetin alpha trong huyết thanh đạt được trong khoảng từ 12 đến 18 giờ kể từ khi dùng thuốc. Không ghi nhận sự tích lũy thuốc sau khi sử dụng liều lặp lại hàng tuần 600 IU/g tiêm dưới da.

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, sinh khả dụng tuyệt đối theo đường tiêm dưới da của epoetin alpha khoảng 20%.

Phân bố

Thể tích phân bố trung bình là 49,3 mL/kg sau khi dùng liều 50 và 100 IU/kg đường tĩnh mạch trên người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng epoetin alpha đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân suy thận mạn, thể tích phân bố dao động từ 57-107 mL/kg sau khi dùng liều đơn (12 IU/kg) tới 42-64 mL/kg sau khi dùng liều lặp lại (48-192 IU/kg). Do đó, thể tích phân bố cao hơn một chút so với thể tích huyết tương.

Thải trừ

Nửa đời thải trừ của epoetin alpha sau khi dùng liều lặp lại theo đường tĩnh mạch khoảng 4 giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh. Nửa đời thải trừ của thuốc khi dùng theo đường tiêm dưới da ước tính khoảng 24 giờ trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Tỷ số Cl/F trung bình cho chế độ liều 150 IU/kg ba lần mỗi tuần và 40000 IU một lần mỗi tuần trên người tình nguyện khỏe mạnh lần lượt là 31,2 và 12,6 mL/giờ/kg. Tỷ số Cl/F trung bình cho chế độ liều 150 IU/kg ba lần mỗi tuần và 40000 IU một lần mỗi tuần trên các bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu lần lượt là 45,8 và 1,3 ml/giờ/kg. Trên hầu hết các bệnh nhân ung thư kèm thiếu máu được nhận phác đồ hóa trị theo chu kì, tỷ số CL/F sau khi tiêm dưới da liều 40000 IU một lần mỗi tuần và 150 IU/kg ba lần mỗi tuần thấp hơn so với trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Tuyến tính/không tuyến tính

Trên người tình nguyện khỏe mạnh, nồng độ epoetin alpha trong huyết thanh tăng tuyến tính theo liều sau khi dùng liều 150 và 300 IU/kg đường tĩnh mạch, 3 lần mỗi tuần. Mối quan hệ tuyến tính giữa Cmax trung bình và liều và giữa AUC trung bình và liều đã được ghi nhận khi dùng liều đơn từ 300 đến 2400 IU/kg epoetin alpha tiêm dưới da. Có mối tương quan tỷ lệ nghịch giữa độ thanh thải biểu kiến và liều trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Trong các nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của việc giãn cách khoảng liều (40000 IU một lần mỗi tuần và 80000 IU, 100000 IU và 120000 IU một lần mỗi hai tuần), đã ghi nhận một mối quan hệ tuyến tính nhưng không tỷ lệ với liều giữa Cmax trung bình và liều và giữa AUC trung bình và liều tại trạng thái ổn định.

Mối quan hệ PK/PD

Tác dụng của epoetin alpha trên các thông số huyết học phụ thuộc liều nhưng không phụ thuộc đường đưa thuốc.

Đối tượng bệnh nhi

Nửa đời thải trừ của thuốc trên bệnh nhi mắc suy thận mạn sau khi dùng epoetin alpha liều lặp lại theo đường tĩnh mạch là 6,2 đến 8,7 giờ. Dữ liệu dược động học của epoetin alpha trên trẻ em và thiếu niên tương tự dữ liệu trên người lớn.

Dữ liệu dược động học trên trẻ sơ sinh còn hạn chế

Một nghiên cứu trên 7 trẻ sơ sinh nhẹ cân sinh non và 10 người trưởng thành khỏe mạnh dùng erythropoietin đường tĩnh mạch cho thấy thể tích phân bố ở trẻ sinh non cao hơn khoảng 1,5 đến 2 lần so với người trưởng thành khỏe mạnh và độ thanh thải ở trẻ sơ sinh cũng cao hơn khoảng 3 lần so với người trưởng thành khỏe mạnh.

Suy thận

Nửa đời thải trừ của epoetin alpha khi dùng đường tĩnh mạch trên các bệnh nhân suy thận mạn (khoảng 5 giờ) tăng nhẹ so với người khỏe mạnh.

Chỉ định và công dụng

Epoetin alfa được chỉ định để điều trị thiếu máu có triệu chứng liên quan đến suy thận mạn (CRF):

Trên người lớn và trẻ em từ 1 đến 18 tuổi đang thẩm tách máu và người lớn đang thẩm phân phúc mạc.

Trên người lớn suy thận chưa phải thẩm tách để điều trị thiếu máu nặng có căn nguyên từ thận và có kèm theo các triệu chứng lâm sàng.

Epoetin alfa được chỉ định trên bệnh nhân trưởng thành đang dùng hóa trị liệu để điều trị các khối u rắn, u lympho ác tính hoặc đa u tủy xương và có nguy cơ phải truyền máu (được đánh giá dựa trên thể trạng của bệnh nhân, ví dụ: tình trạng tim mạch, thiếu máu tại thời điểm trước khi bắt đầu hóa trị) để điều trị thiếu máu và giảm nhu cầu truyền máu.

Epoetin alfa được chỉ định trên bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch truyền máu tự thân để làm tăng lượng máu tự thân thu được.

Thuốc chỉ nên dùng cho bệnh nhân thiếu máu ở mức độ trung bình (nồng độ hemoglobin (Hb) từ 10 đến 13 g/dL (6,2 đến 8,1 mmol/L), không thiếu hụt sắt) trong trường hợp không thể áp dụng các biện pháp hạn chế mất máu hoặc lượng máu tự thân không đủ cho một ca đại phẫu được lên kế hoạch trước và dự kiến cần lượng máu lớn (từ 4 đơn vị máu trở lên đối với phụ nữ hoặc từ 5 đơn vị máu trở lên đối với nam giới).

Epoetin alfa được chỉ định trên các bệnh nhân trưởng thành không thiếu sắt, chuẩn bị phải đại phẫu chỉnh hình theo kế hoạch và có nguy cơ cao gặp biến chứng do truyền máu, để giảm khả năng phải truyền máu dị thân. Cần hạn chế sử dụng thuốc trên các bệnh nhân thiếu máu trung bình (ví dụ, nồng độ haemoglobin từ 10 đến 13 g/dL hoặc 6,2 đến 8,1 mmol/L) không có kế hoạch truyền máu tự thân và trên các bệnh nhân dự kiến chỉ bị mất máu ở mức độ trung bình (900 đến 1800 mL).

Liều lượng và cách dùng

Cần bắt đầu điều trị bằng epoetin alfa dưới sự giám sát của các bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị các bệnh nhân tương ứng với các chỉ định ở trên.

Liều dùng

Cần đánh giá và điều trị tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu khác (thiếu sắt, vitamin B12 hoặc folat, nhiễm độc nhôm, nhiễm trùng hoặc viêm, mất máu, tan máu và xơ hóa tủy xương do bất kì căn nguyên nào) trước khi bắt đầu sử dụng epoetin alfa và khi quyết định tăng liều. Để đảm bảo đáp ứng tối ưu với epoetin alfa, cần có đủ lượng sắt dự trữ và bổ sung sắt nếu cần thiết (xem mục Thận trọng lúc dùng).

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên bệnh nhân suy thận mạn trưởng thành:

Chỉ nên dùng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân suy thận mạn tính.

Triệu chứng và di chứng của thiếu máu có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và các bệnh mắc kèm; cần phải thăm khám lâm sàng để đánh giá tình trạng của từng bệnh nhân.

Nồng độ hemoglobin mục tiêu được khuyến cáo là từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L). Cần dùng epoetin alfa để hemoglobin tăng không vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L). Nên tránh để mức tăng hemoglobin vượt quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) trong thời gian 4 tuần. Nếu điều này xảy ra, cần tiến hành hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo.

Do có sự dao động cá thể giữa các bệnh nhân, giá trị hemoglobin trên từng bệnh nhân đôi khi có thể ở trên hoặc dưới khoảng nồng độ hemoglobin mục tiêu. Sự biến thiên hemoglobin có thể được giải quyết bằng cách thay đổi liều để đạt được nồng độ hemoglobin đích trong khoảng từ 10 g/dL (6,2 mmol/L) đến 12 g/dL (7,5 mmol/L). Cần tránh để nồng độ hemoglobin duy trì vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L). Nếu nồng độ hemoglobin tăng > 2 g/dL (1,25 mmol/L) mỗi tháng, hoặc nồng độ hemoglobin duy trì vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L), giảm 25% liều epoetin alfa. Nếu nồng độ hemoglobin vượt quá 13 g/dL (8,1 mmol/L), ngừng điều trị cho đến khi nồng độ này xuống dưới 12 g/dL (7,5 mmol/L) và sau đó dùng lại epoetin alfa với liều thấp hơn liều ban đầu 25%.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để đảm bảo liều epoetin alfa được sử dụng là liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo có khả năng kiểm soát tốt các triệu chứng thiếu máu trong khi duy trì nồng độ haemoglobin nhỏ hơn hoặc bằng 12g/dL (7,5 mmol/L).

Cần thận trọng khi tăng liều epoetin alfa trên bệnh nhân suy thận mạn tính. Đối với những bệnh nhân có đáp ứng tăng hemoglobin kém khi dùng epoetin alfa, cần xem xét các nguyên nhân khác gây ra đáp ứng kém (Xem mục Thận trọng lúc dùng và Dược lực học).

Điều trị với epoetin alfa được chia làm hai giai đoạn – giai đoạn chỉnh liều và giai đoạn duy trì.

Bệnh nhân trưởng thành phải thẩm tách máu:

Trên các bệnh nhân đang thẩm tách máu có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, ưu tiên sử dụng đường tiêm tĩnh mạch.

Giai đoạn hiệu chỉnh: Liều khởi đầu là 50 IU/kg, 3 lần/tuần. Khi cần, có thể hiệu chỉnh liều tăng hoặc giảm 25 IU/kg (3 lần/tuần) cho đến khi đạt được nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L) (việc hiệu chỉnh liều này nên được thực hiện từng bước với khoảng cách tối thiểu 4 tuần/lần).

Giai đoạn duy trì: Tổng liều được khuyến cáo mỗi tuần từ 75 IU/kg đến 300 IU/kg. Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L). Bệnh nhân có nồng độ hemoglobin ban đầu rất thấp (< 6 g/dL hoặc < 3,75 mmol/L) có thể cần mức liều duy trì cao hơn mức liều dùng cho bệnh nhân có mức độ thiếu máu ít nghiêm trọng hơn  (> 8 g/dL hoặc > 5 mmol/L).

Bệnh nhân suy thận trưởng thành chưa phải thẩm tách:

Trường hợp không có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, epoetin alfa có thể được tiêm dưới da.

Giai đoạn hiệu chỉnh: Liều khởi đầu 50 IU/kg, 3 lần/tuần, sau đó nếu cần, tăng dần liều mỗi 25 IU/kg (3 lần/tuần) cho đến khi đạt được nồng độ haemoglobin trong khoảng mục tiêu (việc hiệu chỉnh liều cần được thực hiện từng bước với khoảng cách tối thiểu 4 tuần/lần).

Giai đoạn duy trì: Trong giai đoạn duy trì, epoetin alfa có thể dùng 3 lần/tuần, và trong trường hợp tiêm dưới da có thể dùng mỗi tuần 1 lần hoặc 2 tuần 1 lần. Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L). Có thể cần phải tăng liều khi sử dụng khoảng liều giãn cách. Liều tối đa không nên vượt quá 150 IU/kg 3 lần/tuần, 240 IU/kg (tối đa 20000 IU) 1 lần/tuần, hoặc 480 IU/kg (tối đa 40000 IU) 1 lần/2 tuần.

Bệnh nhân trưởng thành phải thẩm phân phúc mạc:

Trường hợp không có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, epoetin alfa có thể được tiêm dưới da.

Giai đoạn hiệu chỉnh: Liều khởi đầu 50 IU/kg, 2 lần/tuần.

Giai đoạn duy trì: Liều duy trì khuyến cáo từ 25 IU/kg đến 50 IU/kg, 2 lần/tuần. Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L).

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành thiếu máu do dùng hóa trị liệu:

Triệu chứng và di chứng của thiếu máu có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và bệnh mắc kèm; cần thăm khám lâm sàng để đánh giá tình trạng của từng bệnh nhân.

Nên dùng epoetin alfa theo đường tiêm dưới da cho bệnh nhân thiếu máu (ví dụ nồng độ hemoglobin ≤ 10 g/dL (6,2 mmol/L)). Liều khởi đầu 150 IU/kg tiêm dưới da 3 lần/tuần.

Ngoài ra, có thể dùng liều epoetin khởi đầu 450 IU/kg tiêm dưới da mỗi tuần một lần.

Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L).

Do có sự dao động cá thể giữa các bệnh nhân, giá trị hemoglobin trên từng bệnh nhân đôi khi có thể ở trên hoặc dưới khoảng nồng độ hemoglobin mục tiêu. Sự biến thiên nồng độ hemoglobin có thể được giải quyết bằng cách thay đổi liều để đạt được nồng độ hemoglobin mục tiêu trong khoảng từ 10 g/dL (6,2 mmol/L) đến 12 g/dL (7,5 mmol/L). Cần tránh để nồng độ hemoglobin duy trì vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L); hướng dẫn hiệu chỉnh liều khi nồng độ hemoglobin vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L) được đưa ra trong phần dưới đây.

Nếu nồng độ hemoglobin tăng ít nhất 1 g/dL (0,62 mmol/L) hoặc số lượng hồng cầu lưới tăng ≥ 40.000 tế bào/µL so với ban đầu sau 4 tuần điều trị, nên duy trì mức liều ở 150 IU/kg 3 lần/tuần hoặc 450 IU/kg mỗi tuần một lần. Nếu nồng độ hemoglobin tăng < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) và số lượng hồng cầu lưới tăng < 40.000 tế bào/µL so với ban đầu, tăng liều lên 300 IU/kg 3 lần/tuần. Nếu sau 4 tuần điều trị với mức liều 300 IU/kg 3 lần/tuần, nồng độ hemoglobin tăng ≥ 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) hoặc số lượng hồng cầu lưới tăng ≥ 40.000 tế bào/µL, nên duy trì ở mức liều 300 IU/kg 3 lần/tuần.

Nếu nồng độ hemoglobin tăng < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) và số lượng hồng cầu lưới tăng < 40.000 tế bào/µL so với ban đầu, bệnh nhân hầu như không đáp ứng với epoetin alfa và nên dừng điều trị.

Hiệu chỉnh liều để duy trì nồng độ haemoglobin từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L):

Nếu nồng độ hemoglobin tăng quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) mỗi tháng, hoặc nồng độ hemoglobin vượt quá 12 g/dL (7,5 mmol/L), giảm liều epoetin alfa từ 25 đến 50%. Nếu nồng độ hemoglobin vượt quá 13 g/dL (8,1 mmol/L), dừng điều trị cho đến khi nồng độ này xuống dưới 12 g/dL (7,5 mmol/L) và tiếp tục điều trị bằng epoetin alfa ở mức liều giảm 25% so với liều dùng trước đó.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để đảm bảo mức liều được sử dụng là mức liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo của thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) có khả năng kiểm soát được đầy đủ các triệu chứng thiếu máu.

Nên tiếp tục dùng epoetin alfa trong vòng một tháng sau khi kết thúc hóa trị liệu.

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân:

Bệnh nhân thiếu máu mức độ nhẹ (haematocrit 33-39%) cần dự trữ ít nhất 4 đơn vị máu nên được điều trị bằng epoetin alfa ở liều 600 IU/kg đường tiêm tĩnh mạch, 2 lần mỗi tuần trong vòng 3 tuần trước khi phẫu thuật.

Nên dùng epoetin alfa sau khi đã hoàn tất quy trình lấy máu dự trữ.

Điều trị cho bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch đại phẫu thuật chỉnh hình:

Mức liều được khuyến cáo là 600 IU/kg epoetin alfa, tiêm dưới da, dùng hàng tuần trong 3 tuần (vào các ngày 21, 14 và 7) trước khi phẫu thuật và vào ngày phẫu thuật (ngày 0).

Trong trường hợp thời gian trước phẫu thuật dưới 3 tuần, nên dùng epoetin alfa hàng ngày với liều 300 IU/kg theo đường tiêm dưới da trong 10 ngày liên tiếp trước khi phẫu thuật, vào ngày phẫu thuật và 4 ngày ngay sau đó.

Nếu nồng độ hemoglobin đạt đến 15 g/dL (9,38 mmol/L) hoặc cao hơn, nên ngừng dùng epoetin alfa và không nên tái sử dụng thuốc sau đó.

Bệnh nhân nhi

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên bệnh nhân suy thận mạn tính phải thẩm tách máu:

Triệu chứng và di chứng của thiếu máu có thể thay đổi theo tuổi, giới tính và bệnh mắc kèm; cần thăm khám lâm sàng để đánh giá tình trạng của từng bệnh nhân.

Trên bệnh nhân nhi, khoảng nồng độ hemoglobin khuyến cáo là từ 9,5 g/dL đến 11 g/dL (5,9 đến 6,8 mmol/L). Nên dùng epoetin alfa để tăng nồng độ hemoglobin nhưng không vượt quá 11 g/dL (6,8 mmol/L). Nên tránh để nồng độ hemoglobin tăng quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) trong vòng 4 tuần. Nếu điều này xảy ra, cần phải điều chỉnh liều theo khuyến cáo.

Bệnh nhân cần được giám sát chặt chẽ để đảm bảo liều epoetin alfa được sử dụng là liều thấp nhất trong khoảng liều khuyến cáo có khả năng kiểm soát tốt thiếu máu và các triệu chứng của thiếu máu.

Điều trị với epoetin alfa được chia làm hai giai đoạn – giai đoạn hiệu chỉnh liều và giai đoạn duy trì: Trên bệnh nhân nhi phải thẩm tách máu có sẵn đường tiêm tĩnh mạch, ưu tiên sử dụng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch.

Giai đoạn hiệu chỉnh:

Liều khởi đầu 50 IU/kg tiêm tĩnh mạch, 3 lần/tuần.

Khi cần, có thể tăng hoặc giảm liều mỗi 25 IU/kg (3 lần/tuần) cho đến khi đạt được nồng độ haemoglobin mục tiêu từ 10 g/dL đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L) (việc hiệu chỉnh liều cần được thực hiện với khoảng cách tối thiểu là 4 tuần).

Giai đoạn duy trì:

Cần hiệu chỉnh liều thích hợp để duy trì nồng độ hemoglobin trong khoảng mục tiêu từ 9,5 đến 11 g/dL (5,9 6,8 mmol/L).

Nhìn chung, trẻ em dưới 30 kg cần liều duy trì cao hơn so với trẻ em trên 30 kg và người lớn.

Bệnh nhân nhi có nồng độ hemoglobin ban đầu rất thấp (< 6,8 g/dL hoặc < 4,25 mmol/L) có thể cần dùng mức liều duy trì cao hơn so với các bệnh nhân có nồng độ hemoglobin ban đầu cao hơn (> 6,8 g/dL hoặc > 4,25 mmol/L).

Thiếu máu trên các bệnh nhân suy thận mạn trước khi bắt đầu thẩm tách máu hoặc đang thẩm phân phúc mạc

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa trên bệnh nhân suy thận mạn kèm thiếu máu trước khi bắt đầu thẩm tách hoặc đang thẩm phân phúc mạc chưa được thiết lập.

Dữ liệu hiện có với epoetin alfa đường tiêm dưới da trên nhóm bệnh nhân này được mô tả trong mục Dược lực học nhưng chưa có khuyến cáo về liều.

Điều trị cho bệnh nhân nhi thiếu máu do dùng hóa trị liệu:

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa chưa được thiết lập trên bệnh nhi thiếu máu đang dùng hóa trị liệu (xem mục Dược lực học).

Điều trị cho bệnh nhân nhi phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân:

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa chưa được thiết lập. Hiện tại chưa có dữ liệu.

Điều trị cho bệnh nhân nhi có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình:

Độ an toàn và hiệu quả của epoetin alfa chưa được thiết lập. Hiện tại chưa có dữ liệu.

Cách dùng

Cần thận trọng trong thao tác xử lý hoặc sử dụng thuốc.

Trước khi sử dụng, để bơm tiêm epoetin alfa thẳng đứng cho đến khi đạt tới nhiệt độ phòng. Việc này thường mất khoảng 15 đến 30 phút.

Tương tự các chế phẩm thuốc tiêm khác, cần kiểm tra để đảm bảo không có các tiểu phân trong dung dịch hoặc dung dịch không bị đổi màu. Epoetin alfa là thuốc vô trùng nhưng không có chất bảo quản và chỉ sử dụng một lần. Sử dụng lượng thuốc theo yêu cầu.

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên bệnh nhân trưởng thành mắc suy thận mạn tính

Trên bệnh nhân suy thận mạn tính đã có sẵn đường tiêm tĩnh mạch (các bệnh nhân thẩm tách máu), ưu tiên dùng thuốc theo đường tiêm tĩnh mạch.

Khi không có sẵn đường tiêm tĩnh mạch (các bệnh nhân chưa phải thẩm tách và các bệnh nhân thẩm phân phúc mạc), có thể dùng thuốc theo đường tiêm dưới da.

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân

Nên dùng Epoetin alfa theo đường tiêm tĩnh mạch.

Điều trị cho các bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình:

Nên dùng Epoetin alfa theo đường tiêm dưới da.

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên bệnh nhi suy thận mạn phải thẩm tách máu:

Nên dùng Epoetin alfa theo đường tiêm tĩnh mạch.

Tiêm tĩnh mạch

Tiêm tĩnh mạch trong thời gian tối thiểu từ 1 đến 5 phút tùy thuộc vào tổng liều. Trên bệnh nhân thẩm tách máu, có thể tiêm bolus tĩnh mạch trong quá trình thẩm tách qua một kênh thích hợp trên đường thẩm tách. Ngoài ra, có thể tiêm vào cuối giai đoạn thẩm tách qua ống luồn tĩnh mạch, sau đó thêm 10 mL nước muối đẳng trương để rửa ống và đảm bảo thuốc vào được tuần hoàn hoàn toàn (xem Liều dùng, Bệnh nhân trưởng thành phải thẩm tách máu).

Trên bệnh nhân có phản ứng thuốc với các triệu chứng “giả cúm”, cần tiêm chậm hơn (xem mục Tác dụng không mong muốn (ADR)).

Không dùng epoetin alfa để truyền tĩnh mạch hoặc kết hợp với các sản phẩm thuốc khác.

Tiêm dưới da

Nhìn chung, không nên tiêm vượt quá thể tích tối đa 1 mL tại mỗi vị trí tiêm. Trong trường hợp tiêm với thể tích lớn hơn, nên chọn tiêm tại nhiều vị trí.

Tiêm ở vị trí các chi hoặc thành bụng trước.

Trong các trường hợp bác sĩ nhận thấy bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân có thể dùng đường tiêm dưới da hiệu quả và an toàn, cần hướng dẫn bệnh nhân về liều lượng và cách dùng thuốc.

Hướng dẫn tự tiêm thuốc (đối với bệnh nhân dùng hóa trị, bệnh nhân trưởng thành cần lấy máu để dùng cho phẫu thuật hoặc bệnh nhân trưởng thành có kế hoạch phẫu thuật chỉnh hình)

Mục này chứa các thông tin hướng dẫn cách tự tiêm Binocrit. Không được tự tiêm trừ khi đã được bác sĩ hoặc điều dưỡng hướng dẫn đặc biệt. Binocrit được cung cấp kèm hoặc không kèm bộ phận an toàn bảo vệ kim tiêm và sẽ được bác sĩ hoặc điều dưỡng hướng dẫn cách sử dụng. Nếu không chắc chắn về cách tiêm hoặc có bất cứ câu hỏi nào, hãy hỏi bác sĩ hoặc điều dưỡng để được giúp đỡ.

1. Rửa sạch tay.

2. Tháo bỏ một bơm tiêm ra khỏi hộp và tháo nắp bảo vệ ra khỏi kim tiêm. Bơm tiêm được dập nổi phần chia vạch để có thể lấy được phần thuốc muốn sử dụng. Mỗi vạch chia tương ứng với thể tích 0,1 mL. Nếu chỉ dùng một phần thuốc trong bơm tiêm, loại bỏ phần thuốc thừa trước khi tiêm.

3. Rửa sạch vùng da tiêm thuốc bằng cồn.

4. Tạo nếp gấp da bằng cách kẹp da giữa ngón tay cái và ngón trỏ.

5. Ấn nhanh kim vào nếp gấp da. Tiêm lượng thuốc theo hướng dẫn của bác sĩ. Nếu không chắc chắn, cần hỏi lại bác sĩ hoặc dược sĩ. Bơm tiêm đóng sẵn với kim tiêm không được bảo vệ an toàn

6. Luôn giữ phần nếp gấp trên da, ấn piston chậm và đều.

7. Sau khi tiêm thuốc, rút kim và thả tay ra khỏi da. Áp một miếng bông khô và vô trùng lên vị trí vừa tiêm.

8. Thải bỏ phần thuốc không sử dụng hoặc vỏ bơm tiêm. Chỉ sử dụng một bơm tiêm cho mỗi lần tiêm.

Bơm tiêm đóng sẵn với kim tiêm được bảo vệ an toàn

6. Luôn giữ nếp gấp trên da, ấn piston chậm và đều cho đến khi hết liều thuốc và piston không còn ấn được nữa. Giữ nguyên áp lực của piston.

7. Sau khi tiêm thuốc, rút kim trong khi vẫn giữ nguyên áp lực của piston và thả tay trên da. Áp một miếng bông khô và vô trùng lên vị trí vừa tiêm.

8. Bỏ tay ra khỏi piston. Bộ phận bảo vệ an toàn kim tiêm sẽ nhanh chóng bao lấy kim tiêm.

9. Thải bỏ phần thuốc không sử dụng hoặc vỏ bơm tiêm. Chỉ sử dụng mỗi bơm tiêm cho một lần tiêm.

Thận trọng lúc dùng

Cảnh báo chung

Tất cả các bệnh nhân dùng epoetin alfa cần được theo dõi và kiểm soát huyết áp chặt chẽ. Cần thận trọng khi sử dụng epoetin alfa cho những bệnh nhân tăng huyết áp không được điều trị, điều trị không đầy đủ hoặc kiểm soát kém. Có thể cần thiết phải bắt đầu hoặc tăng cường điều trị tăng huyết áp. Nếu không kiểm soát được huyết áp, nên ngừng sử dụng epoetin alfa.

Cơn tăng huyết áp kịch phát kèm bệnh lý não và co giật, cần sự can thiệp ngay của bác sĩ và liệu pháp điều trị tích cực, đã được ghi nhận trong quá trình điều trị bằng epoetin alfa trên các bệnh nhân trước đó có huyết áp bình thường hoặc thấp. Cần đặc biệt chú ý đến các cơn đau nhói xuất hiện đột ngột, tương tự như cơn nửa đầu, do đây có thể là một dấu hiệu cảnh báo (xem phần Tác dụng không mong muốn (ADR)).

Epoetin alfa cần được dùng thận trọng trên bệnh nhân động kinh, tiền sử co giật, hoặc có tình trạng bệnh lý dẫn đến tăng nguy cơ động kinh như nhiễm khuẩn thần kinh trung ương và di căn não.

Epoetin alfa cần được sử dụng thận trọng trên bệnh nhân suy gan mạn. Độ an toàn của việc sử dụng epoetin alfa chưa được thiết lập trên bệnh nhân có rối loạn chức năng gan.

Tăng tỉ lệ gặp biến cố huyết khối trong lòng mạch máu (TVEs) đã được ghi nhận trên các bệnh nhân đang dùng các epoetin (xem phần Tác dụng không mong muốn (ADR)). Các biến cố này bao gồm huyết khối tĩnh mạch, động mạch và thuyên tắc mạch (bao gồm một số trường hợp dẫn đến tử vong), như huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc mạch phổi, huyết khối võng mạc và nhồi máu cơ tim. Ngoài ra, tai biến mạch máu não (bao gồm nhồi máu não, xuất huyết não và cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua) đã được ghi nhận.

Cần cân nhắc kĩ giữa nguy cơ gặp biến cố huyết khối trong lòng mạch và lợi ích từ việc điều trị bằng epoetin alfa, đặc biệt trên những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ thúc đẩy huyết khối trong lòng mạch, bao gồm béo phì và tiền sử huyết khối trong lòng mạch (ví dụ huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc mạch phổi, và tai biến mạch máu não).

Trên tất cả các bệnh nhân, cần theo dõi chặt nồng độ hemoglobin do biến cố thuyên tắc mạch và tử vong tăng lên khi nồng độ hemoglobin vượt quá khoảng nồng độ khuyến cáo tương ứng với mỗi chỉ định điều trị.

Tăng số lượng tiểu cầu mức độ trung bình, trong giới hạn bình thường và phụ thuộc liều có thể xuất hiện khi điều trị bằng epoetin alfa. Sự gia tăng này mất dần trong quá trình điều trị. Ngoài ra, số lượng tiểu cầu trên giới hạn bình thường đã được ghi nhận. Khuyến cáo theo dõi thường xuyên số lượng tiểu cầu trong vòng 8 tuần đầu điều trị.

Cần đánh giá và điều trị tất cả các nguyên nhân gây thiếu máu khác (thiếu sắt, thiếu folat hoặc thiếu vitamin B12, nhiễm độc nhôm, nhiễm trùng hoặc viêm, mất máu, tan máu và xơ hóa tủy xương) trước khi dùng epoetin alfa và khi tăng liều. Trong hầu hết các trường hợp, ferritin huyết thanh sẽ giảm đồng thời với sự gia tăng số lượng hồng cầu. Để đảm bảo đáp ứng tối ưu với epoetin alfa, cần đảm bảo dự trữ đầy đủ sắt và chỉ định dùng các sản phẩm bổ sung sắt nếu cần thiết (xem phần Liều lượng và cách dùng):

Khuyến cáo bổ sung sắt, ví dụ uống 200-300 mg sắt nguyên tố/ngày (trẻ em 100-200 mg/ngày) trong trường hợp bệnh nhân bị suy thận mạn tính có nồng độ ferritin dưới 100 ng/mL.

Khuyến cáo bổ sung sắt đường uống 200-300 mg sắt nguyên tố /ngày cho tất cả các bệnh nhân ung thư có bão hòa transferrin dưới 20%.

Đối với bệnh nhân trong chương trình truyền máu tự thân, cần bổ sung sắt (sắt nguyên tố 200 mg/ngày đường uống) một vài tuần trước khi bắt đầu lấy máu tự thân để đạt được lượng dự trữ sắt cao hơn trước khi bắt đầu điều trị và trong suốt quá trình điều trị bằng epoetin alfa.

Đối với bệnh nhân chuẩn bị phẫu thuật, nên bổ sung sắt (sắt nguyên tố 200 mg/ngày đường uống) trong suốt quá trình điều trị bằng epoetin alfa. Nếu có thể, bổ sung sắt nên bắt đầu trước khi điều trị bằng epoetin alfa để có được dự trữ sắt đầy đủ.

Trong những trường hợp rất hiếm gặp, đợt bùng phát của hội chứng rối loạn chuyển hóa porphyrin đã được ghi nhận trên bệnh nhân được điều trị bằng epoetin alfa. Cần thận trọng khi sử dụng epoetin alfa cho bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin.

Để tăng khả năng truy xuất nguồn gốc của các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA), tên thương mại của các thuốc kích thích tạo hồng cầu đã sử dụng nên được ghi rõ trong hồ sơ của bệnh nhân.

Bệnh nhân chỉ nên chuyển từ thuốc kích thích tạo hồng cầu này sang thuốc kích thích tạo hồng cầu khác khi có sự giám sát thích hợp.

Bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA)

Chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) liên quan đến việc sử dụng các erythropoietin đã được ghi nhận với tỷ lệ rất hiếm gặp. PRCA xảy ra chủ yếu trên bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính sử dụng erythropoietin đường tiêm dưới da. Hội chứng này được mô tả bởi hiện tượng mất/giảm đột ngột hiệu quả của thuốc, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm, giảm hemoglobin (1-2 g/dL hoặc 0,62-1,25 mmol/L mỗi tháng), số lượng hồng cầu lưới thấp (< 10000 tế bào/mL) và sự có mặt kháng thể trung hòa kháng erythropoietin.

Cần theo dõi chặt chẽ đáp ứng của bệnh nhân trong quá trình điều trị. Nếu hiệu quả bị giảm hoặc mất đột ngột, tình trạng thiếu máu trầm trọng thêm, cần đánh giá những nguyên nhân khác có thể gây hiện tượng không đáp ứng với thuốc như: thiếu hụt sắt, folat, vitamin B12; nhiễm độc nhôm, nhiễm khuẩn hoặc viêm, mất máu và thẩm tách máu. Nếu nghi ngờ bất sản hồng cầu (PRCA) và không phát hiện ra các nguyên nhân khác, cần ngừng dùng epoetin alpha, làm xét nghiệm kháng thể kháng erythropoietin và tủy xương đồ. Không nên chuyển sang các erythropoietin khác do kháng thể có khả năng phản ứng chéo giữa các erythropoietin. Cần loại trừ các nguyên nhân khác có thể gây PRCA và áp dụng các biện pháp xử trí phù hợp.

Các trường hợp bất sản hồng cầu đơn thuần đã được ghi nhận trên các bệnh nhân viêm gan C được điều trị đồng thời với interferon, ribavirin, và thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA). Epoetin alfa không được phê duyệt để điều trị thiếu máu liên quan đến viêm gan C.

Điều trị thiếu máu có triệu chứng trên người lớn và bệnh nhi suy thận mạn tính.

Cần theo dõi thường xuyên nồng độ haemoglobin trên các bệnh nhân suy thận mạn được điều trị bằng epoetin alfa cho tới khi trị số này ổn định, và theo dõi định kỳ sau đó.

Trên bệnh nhân suy thận mạn, tỷ lệ tăng hemoglobin nên vào khoảng 1 g/dL (0,62 mmol/L) mỗi tháng và không vượt quá 2 g/dL (1,25 mmol/L) mỗi tháng để giảm thiểu nguy cơ tăng huyết áp.

Trên bệnh nhân suy thận mạn tính, nồng độ hemoglobin duy trì không nên vượt quá giới hạn trên của nồng độ hemoglobin đích như khuyến cáo trong mục Liều lượng và cách dùng. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tăng nguy cơ tử vong, các biến cố tim mạch nghiêm trọng cũng đã được quan sát khi thuốc kích thích tạo hồng cầu được sử dụng với mục đích tăng hemoglobin trên 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Trên bệnh nhân suy thận mạn tính, cần thận trọng khi tăng liều epoetin alfa do tăng liều tích lũy của epoetin có thể liên quan đến tăng nguy cơ tử vong, tai biến mạch máu não và biến cố tim mạch nghiêm trọng. Trên những bệnh nhân có đáp ứng hemoglobin kém khi sử dụng epoetin, cần xem xét các nguyên nhân khác gây ra hiện tượng kém đáp ứng với thuốc (xem mục Liều lượng và cách dùng và Dược lực học).

Khi dùng epoetin alfa tiêm dưới da trên các bệnh nhân suy thận mạn, cần theo dõi thường xuyên hiện tượng mất hiệu quả điều trị, được định nghĩa là tình trạng không có đáp ứng hoặc giảm đáp ứng với epoetin alfa trên bệnh nhân đã có đáp ứng với phác đồ điều trị này trước đó. Đặc trưng của hiện tượng này là giảm nồng độ haemoglobin kéo dài mặc dù đã tăng liều epoetin alfa (xem mục Tác dụng không mong muốn (ADR)).

Một số bệnh nhân dùng epoetin alfa với khoảng cách liều giãn cách rộng hơn (lớn hơn một lần mỗi tuần) có thể không duy trì được nồng độ hemoglobin thích hợp và có thể cần tăng liều epoetin alfa. Nồng độ hemoglobin nên được theo dõi thường xuyên.

Huyết khối tại cầu nối (shunt) đã xuất hiện trên bệnh nhân thẩm tách máu, đặc biệt với những bệnh nhân huyết áp thấp hoặc bệnh nhân gặp vấn đề tại ống luồn động-tĩnh mạch (như hẹp, phình…). Nối shunt tĩnh mạch sớm và dự phòng huyết khối bằng thuốc như acid acetylsalicylic được khuyến cáo cho các bệnh nhân này.

Một số trường hợp cá biệt có tăng kali máu mặc dù nguyên nhân chưa được biết rõ. Nên theo dõi các chất điện giải trong huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính. Nếu thấy nồng độ kali trong huyết thanh cao thì nên xem xét ngưng sử dụng epoetin alfa cho đến khi khắc phục được tình trạng tăng kali máu.

Do tăng thể tích hồng cầu khối, bệnh nhân điều trị bằng epoetin alfa thường cần tăng liều heparin trong khi thẩm tách máu. Nếu phác đồ điều trị chống đông bằng heparin không tối ưu, hệ thống thẩm tách có thể bị tắc nghẽn.

Dựa trên các thông tin hiện có, điều trị thiếu máu bằng epoetin alfa trên bệnh nhân suy thận trưởng thành chưa phải lọc máu không đẩy nhanh tốc độ tiến triển của suy thận.

Điều trị cho bệnh nhân thiếu máu do hóa trị liệu

Cần theo dõi thường xuyên nồng độ haemoglobin trên các bệnh nhân ung thư được điều trị bằng epoetin alfa cho tới khi trị số này ổn định, và theo dõi định kỳ sau đó.

Các epoetin là các yếu tố tăng trưởng, chủ yếu có tác dụng kích thích sản sinh hồng cầu. Các thụ thể erythropoietin có thể được tìm thấy trên bề mặt nhiều tế bào ung thư. Cũng như tất cả các yếu tố tăng trưởng khác, các epoetin có thể kích thích sự tăng trưởng của các khối u.

Không thể loại trừ ảnh hưởng của ESA đến sự tiến triển của khối u hoặc giảm thời gian sống bệnh không tiến triển.

Trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng, sử dụng các epoetin alfa và các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) khác có liên quan đến giảm khả năng kiểm soát khối u tiến triển tại chỗ hoặc giảm thời gian sống toàn bộ:

Giảm kiểm soát khối u tại chỗ trên các bệnh nhân ung thư đầu và cổ tiến triển đang xạ trị, đồng thời được dùng ESA để đạt được nồng độ hemoglobin đích lớn hơn 14 g/dL (8,7 mmol/L),

Rút ngắn thời gian sống toàn bộ và tăng tỷ lệ tử vong do bệnh tiến triển tại thời điểm 4 tháng trên bệnh nhân ung thư vú di căn đang dùng hóa trị liệu, đồng thời được sử dụng ESA để đạt được nồng độ hemoglobin đích từ 12-14 g/dL (7,5-8,7 mmol/L),

Tăng nguy cơ tử vong khi dùng ESA để đạt được nồng độ hemoglobin 12 g/dL (7,5 mmol/L) trên bệnh nhân có khối u ác tính phải dùng hóa trị liệu hoặc xạ trị. Không chỉ định sử dụng thuốc kích thích tạo hồng cầu cho các bệnh nhân này.

Đã ghi nhận mức tăng 9% nguy cơ tiến triển bệnh hoặc tử vong ở nhóm dùng epoetin alfa kết hợp điều trị chuẩn trong phân tích chính và tăng 15% (không được loại trừ ý nghĩa về mặt thống kê) trên bệnh nhân ung thư vú di căn đang dùng hóa trị liệu khi ESA được sử dụng để đạt được nồng độ haemoglobin đích dao động trong khoảng 10 đến 12 g/dL (6,2 đến 7,5 mmol/L).

Từ góc độ trên, trong một số tình huống lâm sàng, nên ưu tiên liệu pháp truyền máu để kiểm soát tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân ung thư. Quyết định dùng erythropoietin tái tổ hợp cần được cân nhắc dựa trên đánh giá lợi ích – nguy cơ với sự tham gia của bệnh nhân, đồng thời cũng cần dựa trên từng bệnh cảnh lâm sàng cụ thể. Các yếu tố nên được xem xét bao gồm loại và giai đoạn của khối u; mức độ thiếu máu; thời gian sống thêm dự kiến, môi trường điều trị cho bệnh nhân và nguyện vọng của bệnh nhân (xem mục Dược động học).

Trên bệnh nhân ung thư dùng hóa trị liệu, sự trì hoãn 2-3 tuần giữa thời gian sử dụng erythropoietin và sự xuất hiện tế bào hồng cầu tạo ra do erythropoietin nên được tính đến khi đánh giá tính phù hợp của phác đồ điều trị với epoetin alfa (đặc biệt trên những bệnh nhân có nguy cơ phải truyền máu).

Bệnh nhân phẫu thuật có kế hoạch truyền máu tự thân

Cần thực hiện tất cả các cảnh báo và thận trọng đặc biệt của chương trình truyền máu tự thân, đặc biệt là thay thế thể tích máu thường quy.

Bệnh nhân có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình

Cần tuân thủ Thực hành quản lý máu tốt trong khi phẫu thuật.

Các bệnh nhân có kế hoạch đại phẫu chỉnh hình cần được điều trị dự phòng huyết khối đầy đủ do huyết khối và các tai biến mạch máu có thể xuất hiện trên các bệnh nhân phẫu thuật, đặc biệt với bệnh nhân có tiền sử bệnh lý tim mạch. Ngoài ra, cần đặc biệt thận trọng trên những bệnh nhân có nguy cơ cao xuất hiện chứng huyết khối tĩnh mạch sâu. Hơn nữa, trên bệnh nhân có hemoglobin ban đầu > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L), không thể loại trừ khả năng điều trị bằng epoetin alfa có thể làm tăng nguy cơ huyết khối/biến cố mạch máu hậu phẫu. Vì vậy, không nên dùng thuốc cho bệnh nhân có hemoglobin ban đầu > 13 g/dL (> 8,1 mmol/L).

Ảnh hưởng của thuốc đối với hiệu suất làm việc (người vận hành máy móc, đang lái tàu xe, người làm việc trên cao và các trường hợp khác): Chưa ghi nhận các phản ứng bất lợi và chưa có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của thuốc đến khả năng vận hành máy móc, lái tàu xe, làm việc trên cao và các trường hợp khác.

Quá liều

Khoảng điều trị của epoetin alfa rất rộng. Quá liều epoetin alfa có thể gây ra những tác dụng dược lý quá mức của hormon này. Có thể mở tĩnh mạch nếu hemoglobin máu quá cao. Có thể sử dụng các biện pháp điều trị hỗ trợ khi cần thiết.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kì tá dược nào của thuốc.

Bệnh nhân đã gặp biến chứng bất sản hồng cầu đơn thuần (PRCA) sau khi điều trị bằng các chế phẩm chứa erythropoietin không được dùng epoetin alfa hoặc bất kỳ chế phẩm chứa erythropoietin nào khác (xem thêm mục Thận trọng lúc dùng - Bất sản hồng cầu đơn thuần).

Tăng huyết áp chưa được kiểm soát.

Cần tôn trọng tất cả các chống chỉ định liên quan đến truyền máu tự thân khi bệnh nhân được dùng thêm epoetin alfa.

Chống chỉ định epoetin alpha trên các bệnh nhân phải đại phẫu chỉnh hình nhưng không có kế hoạch truyền máu tự thân, đồng thời mắc các bệnh lý nghiêm trọng liên quan đến mạch vành, động mạch ngoại vi, động mạch cảnh hoặc mạch máu não, bao gồm các bệnh nhân nhồi máu cơ tim hoặc tai biến mạch máu não gần đây.

Bệnh nhân phẫu thuật không thể nhận điều trị dự phòng bằng thuốc huyết khối thích hợp do bất kì nguyên nhân nào.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ có thai

Chưa có hoặc chỉ có rất ít dữ liệu về sử dụng epoetin alfa cho phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy thuốc này có độc tính sinh sản.

Do đó, chỉ nên sử dụng epoetin alfa cho phụ nữ có thai nếu lợi ích dự kiến thu được vượt trội nguy cơ tiềm tàng đối với thai nhi.

Không khuyến cáo sử dụng epoetin alfa cho bệnh nhân mang thai phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân.

Phụ nữ cho con bú

Hiện chưa rõ epoetin ngoại sinh có bài tiết vào sữa mẹ hay không.

Cần thận trọng khi sử dụng epoetin cho phụ nữ đang cho con bú. Cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị bằng epoetin alfa dựa trên lợi ích của sữa mẹ đối với đứa trẻ và lợi ích của epoetin alfa với người mẹ.

Không khuyến cáo sử dụng epoetin alfa cho bệnh nhân đang cho con bú phải phẫu thuật và có kế hoạch truyền máu tự thân.

Khả năng sinh sản

Chưa có nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng tiềm tàng của epoetin alfa trên khả năng sinh sản của nam giới và nữ giới.

Tương tác

Không có bằng chứng cho thấy epoetin làm thay đổi chuyển hóa của các thuốc khác.

Các thuốc làm giảm quá trình tạo hồng cầu có thể làm giảm đáp ứng với epoetin alfa.

Do cyclosporin liên kết với hồng cầu nên có thể xảy ra tương tác thuốc. Nếu epoetin alfa được dùng đồng thời với cyclosporin, cần theo dõi nồng độ cyclosporin trong máu và hiệu chỉnh liều của cyclosporin khi hematocrit tăng.

Không có bằng chứng về tương tác giữa epoetin alfa và yếu tố kích thích dòng bạch cầu hạt (G-CSF) hoặc yếu tố kích thích đại thực bào (GM-CSF) khi đánh giá sự biệt hóa hoặc tăng sinh các tế bào máu trên các mẫu sinh thiết khối u in vitro.

Trên các bệnh nhân nữ trưởng thành mắc ung thư vú di căn, sử dụng đồng thời epoetin alfa 40000 IU/mL và trastuzumab 6 mg/kg theo đường tiêm dưới da không gây ảnh hưởng đến dược động học của trastuzumab.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tóm tắt dữ liệu độ an toàn của thuốc

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất trong quá trình điều trị bằng epoetin alfa là tăng huyết áp phụ thuộc liều hoặc làm trầm trọng thêm bệnh huyết áp trước đó. Cần theo dõi huyết áp, đặc biệt khi mới bắt đầu điều trị (xem phần Thận trọng lúc dùng).

Tác dụng không mong muốn thường gặp nhất trong các thử nghiệm lâm sàng bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, sốt và đau đầu. Hội chứng giả cúm có thể xuất hiện, đặc biệt khi bắt đầu điều trị.

Tắc nghẽn đường hô hấp, trong đó bao gồm các biến cố tắc nghẽn đường hô hấp trên, nghẹt mũi và viêm mũi họng đã được ghi nhận trong các nghiên cứu với khoảng cách liều giãn cách trên bệnh nhân trưởng thành suy thận chưa phải thẩm tách.

Tăng tỉ lệ gặp biến cố huyết khối trong lòng mạch (TVE) đã được ghi nhận trên bệnh nhân điều trị bằng các thuốc kích thích tạo hồng cầu (ESA) (xem phần Thận trọng lúc dùng).

Danh sách các phản ứng bất lợi

Trong tổng số 3262 bệnh nhân từ 23 nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược hoặc liệu pháp chăm sóc chuẩn, dữ liệu độ an toàn chung của epoetin alfa được đánh giá trên 1992 bệnh nhân thiếu máu, bao gồm 228 bệnh nhân suy thận mạn (CRF) được điều trị bằng epoetin alfa trong 4 nghiên cứu về suy thận mạn (2 nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn tiền thẩm tách [N = 131]] và 2 nghiên cứu trên bệnh nhân suy thận mạn phải thẩm tách [N = 97]; 1404 bệnh nhân ung thư trong 16 nghiên cứu liên quan đến thiếu máu do hóa trị, 147 bệnh nhân trong 2 nghiên cứu liên quan đến truyền máu tự thân, và 213 bệnh nhân trong một nghiên cứu trong giai đoạn phẫu thuật. Phản ứng có hại của thuốc được báo cáo bởi ≥1% bệnh nhân được điều trị với epoetin alfa trong các thử nghiệm được trình bày dưới đây.

Tần suất được quy ước như sau: Rất phổ biến (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10000 đến < 1/1000); rất hiếm gặp (< 1/10000), chưa biết rõ (không ước tính được từ các dữ liệu hiện có).

Trong mỗi nhóm tần suất, các phản ứng bất lợi được trình bày theo mức độ nghiêm trọng giảm dần.

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

Hiếm gặp: Bất sản hồng cầu đơn thuần qua trung gian kháng thể kháng erythropoietin1,4, tăng tiểu cầu1.

Rối loạn hệ miễn dịch

Chưa biết rõ: Phản ứng phản vệ4, quá mẫn.

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

Ít gặp: Tăng kali máu.

Rối loạn hệ thần kinh

Thường gặp: Đau đầu. Ít gặp: Co giật.

Rối loạn hệ mạch

Thường gặp: Huyết khối tĩnh mạch và động mạch3, tăng huyết áp. Chưa biết rõ: Cơn tăng huyết áp kịch phát4.

Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất

Thường gặp: Ho. Ít gặp: Tắc nghẽn đường hô hấp.

Rối loạn hệ tiêu hóa

Rất phổ biến: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn.

Rối loạn da và mô dưới da

Thường gặp: Phát ban. Chưa biết rõ: Phù mạch thần kinh4, nổi mề đay4.

Rối loạn cơ xương và mô liên kết

Thường gặp: Đau khớp, đau xương, đau cơ, đau các chi.

Rối loạn bẩm sinh, gia đình và di truyền

Chưa biết rõ: Rối loạn chuyển hóa porphyrin4.

Rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc

Rất phổ biến: Sốt.

Thường gặp: Ớn lạnh, triệu chứng giả cúm, phản ứng tại chỗ tiêm, phù ngoại biên.

Chưa biết rõ: Thuốc không hiệu quả.

Mô tả các phản ứng bất lợi chọn lọc

Phản ứng quá mẫn, kể cả các trường hợp phát ban (bao gồm nổi mề đay), phản ứng phản vệ, và phù mạch thần kinh đã được ghi nhận (xem phần Thận trọng lúc  dùng).

Cơn tăng huyết áp kịch phát kèm bệnh lý não và co giật cần sự can thiệp ngay của bác sĩ và liệu pháp điều trị tích cực đã xuất hiện trong quá trình điều trị với epoetin alfa trên bệnh nhân trước đó có huyết áp bình thường hoặc thấp. Cần đặc biệt chú ý đến các cơn đau nhói xuất hiện đột ngột, tương tự như cơn nửa đầu, do đây có thể là một dấu hiệu cảnh báo (xem phần Thận trọng lúc dùng).

Bất sản hồng cầu đơn thuần được ghi nhận rất hiếm gặp với tỉ lệ < 1/10000 trường hợp sau vài tháng đến vài năm điều trị với epoetin alfa (xem phần Thận trọng lúc dùng).

Bệnh nhân nhi suy thận mạn phải thẩm phân tách máu

Kinh nghiệm sử dụng thuốc trên các bệnh nhi suy thận mạn phải thẩm tách máu trong các nghiên cứu lâm sàng và trong giai đoạn hậu mại còn rất hạn chế. Không có phản ứng bất lợi đặc hiệu trên đối tượng bệnh nhân nhi mà chưa được đề cập tại bảng trên; bất cứ phản ứng bất lợi nào không tương ứng với bệnh đang mắc đã được báo cáo ở nhóm bệnh nhân này.

Thận trọng

Không nên sử dụng Binocrit và loại bỏ thuốc trong các trường hợp:

Dung dịch có màu hoặc nhìn thấy các tiểu phân lơ lửng trong dung dịch thuốc,

Nếu niêm phong bị rách,

Nếu nhận thấy hoặc nghi ngờ thuốc có thể đã bị đóng băng,

Nếu tủ lạnh bảo quản bị hỏng.

Bơm tiêm đóng sẵn thuốc sẵn sàng để sử dụng (xem mục Liều lượng và cách dùng). Không nên lắc bơm tiêm đã chứa sẵn thuốc. Bơm tiêm được dập nổi phần vạch chia để có thể sử dụng theo thể tích mong muốn. Mỗi vạch chia tương ứng với thể tích 0,1 ml. Thuốc chỉ được sử dụng một lần duy nhất. Chỉ dùng một liều epoetin alfa từ mỗi ống tiêm đã loại bỏ đi phần dung dịch thuốc thừa trước khi tiêm.

Sử dụng bơm tiêm đóng sẵn với kim tiêm được bảo vệ an toàn

Bộ phận bảo vệ an toàn bao ngoài mũi kim tiêm sau khi tiêm để tránh mũi kim gây tổn thương. Bộ phận này không ảnh hưởng đến hoạt động của bơm tiêm. Ấn từ từ và đều piston cho đến khi hết liều dùng và piston không thể ấn vào thêm được nữa. Rút bơm tiêm ra khỏi bệnh nhân trong khi vẫn duy trì áp lực của piston. Nắp an toàn kim tiêm sẽ bao lấy kim tiêm khi rút piston.

Sử dụng bơm tiêm đóng sẵn với kim tiêm không có bộ phận bảo vệ an toàn

Dùng thuốc theo quy trình chuẩn.

Bất cứ phần thuốc nào không sử dụng hoặc vật liệu thải cần được xử lý theo quy định tại địa phương.

Bảo quản

Bảo quản lạnh ở 2 - 8°C trong bao bì gốc để tránh ánh sáng, không để đông đá.

Lưu ý: Cần tuân thủ chặt chẽ điều kiện bảo quản nêu trên. Trường hợp bệnh nhân tự dùng thuốc tại nhà: cán bộ y tế cần thông tin cho bệnh nhân về cách bảo quản chế phẩm epoetin alfa để đảm bảo việc tuân thủ đúng điều kiện bảo quản như khuyến cáo nêu trên.

Trình bày và đóng gói

Dung dịch tiêm đóng sẵn trong bơm tiêm: hộp 6 bơm tiêm đóng sẵn, hộp 6 bơm tiêm đóng sẵn với kim tiêm có bộ phận bảo vệ an toàn.