Atracurium besylate: Hanaatra inj, Notrixum, Tracrium, thuốc phong bế thần kinh cơ

Tên chung quốc tế: Atracurium besylate.

Loại thuốc: Thuốc phong bế thần kinh - cơ không khử cực.

Dạng thuốc và hàm lượng

Dung dịch tiêm: 10 mg/ml.

Dược lý và cơ chế tác dụng

Atracurium besylat là một thuốc phong bế thần kinh - cơ không khử cực bằng cách cạnh tranh với acetylcholin ở các thụ thể trên bản vận động của chỗ nối thần kinh - cơ (synap). Các cơ mặt bị tác động đầu tiên, sau đó là các chi và thân, cuối cùng là cơ hoành.

Liệt có thể hồi phục theo chiều ngược lại. Có thể thúc đẩy hồi phục nhanh chức năng thần kinh - cơ bằng cách tăng nồng độ acetylcholin ở bản vận động như dùng một thuốc kháng cholinesterase (như neostigmin).

Trên cơ sở khối lượng, atracurium besylat có hiệu lực bằng khoảng 25 - 33% hiệu lực pancuronium bromid. Thời gian phong bế thần kinh - cơ dùng liều khởi đầu tương đương hiệu lực atracurium besylat bằng khoảng 33 - 50% thời gian do pancuronium bromid, nhưng tương tự hoặc hơi dài hơn thời gian do vecuronium bromid.

Hoạt tính phong bế thần kinh - cơ của atracurium besylat tăng lên khi dùng cùng một số thuốc mê hít (như enfluran, isofluran).

Ở người lớn, tuổi của người bệnh không ảnh hưởng đến liều atracurium besylat để đạt và duy trì phong bế ổn định thần kinh - cơ, cũng không ảnh hưởng đến thời gian hồi phục. Các trẻ em nhỏ tuổi có thể phải cần liều thuốc chẹn thần kinh - cơ cao hơn so với ở thiếu niên và người lớn, nếu tính theo trọng lượng cơ thể để đạt được cùng một mức độ phong bế thần kinh - cơ, dùng cùng một phương pháp gây mê; tuy vậy, chưa biết có mối liên quan nào đến atracurium besylat không.

Ở động vật, nhiễm toan chuyển hóa hay hô hấp kéo dài thời gian hồi phục khi dùng atracurium besylat, nhưng ở người các thay đổi pH không tác động nhiều đến chuyển hóa của atracurium besylat.

Hoạt tính phong bế thần kinh - cơ của atracurium besylat cũng bị ảnh hưởng do thay đổi nhiệt độ.

Atracurium besylat kích thích giải phóng histamin ít hơn so với tubocurarin clorid. Cho tới liều 0,5mg/kg, giải phóng histamin thường tối thiểu. Ở liều 0,6mg/kg, histamin giải phóng trung bình nhưng tác dụng hạ huyết áp rõ. Các tác dụng này nhất thời và dễ xử trí.

Atracurium besylat tác dụng tối thiểu đến tim mạch. Thuốc hầu như không tác động đến tần số tim, huyết áp trung bình, sức cản mạch máu toàn thân, cung lượng tim hoặc huyết áp tĩnh mạch trung tâm. Tuy vậy, thuốc có thể tác động gián tiếp đến tim mạch (như giảm sức cản mạch máu ngoại biên) thông qua giải phóng histamin.

Atracurium besylat có nhiều ưu điểm so với đa số các thuốc chẹn thần kinh - cơ hiện có vì rất ít tác dụng đến tim mạch, tác dụng tương đối ngắn và hầu như không có tác dụng tích lũy. Tuy vậy, trong trường hợp cấp cứu phải đặt ống nội khí quản, sucinylcholin thường được ưa dùng hơn vì tác dụng nhanh.

Dược động học

Hấp thu: Thời gian bắt đầu tác dụng, thời gian tác dụng, và tốc độ phục hồi phong bế thần kinh - cơ do atracurium besylat thay đổi tùy theo từng cá nhân, và có thể bị ảnh hưởng bởi thuốc mê (như enfluran, isofluran, halothan) và liều dùng. Điều kiện tốt để đặt ống nội khí quản thường trong vòng 2 - 2,5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch liều 0,4 - 0,5 mg/kg ở phần lớn bệnh nhân.

Phân bố: Phân bố atracurium besylat vào các mô và dịch cơ thể chưa được biết đầy đủ. Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc phân bố vào khoang ngoài tế bào; do thuốc ion hóa, nên có thể thuốc không phân bố vào mỡ.Thể tích phân bố ở người lớn có chức năng thận và gan bình thường sau khi tiêm 1 liều duy nhất 0,3 mg/kg hoặc 0,6 mg/kg: trung bình 160 ml/kg (dao động: 120 - 188 ml/kg). Vd ở trẻ nhỏ: 0,21 lít/kg; Vd ở trẻ em: 0,21 lít/kg.

Thuốc gắn với protein khoảng 82%. Ở người bị bỏng, tăng gắn vào protein, như vậy, phần thuốc tự do giảm trong máu.

Thuốc qua nhau thai một lượng nhỏ, chưa biết thuốc có vào sữa mẹ hay không. Nồng độ huyết tương giảm theo kiểu hai pha. Nửa đời huyết tương trong pha phân bố là 2 - 3,4 phút và trong pha thải trừ cuối cùng là 20 phút. Cả hai nửa đời của thuốc không bị ảnh hưởng nhiều do suy chức năng thận hoặc gan.

Chuyển hoá: Sau khi tiêm tĩnh mạch, atracurium besylat bị chuyển hoá nhanh qua sự thải trừ Hofmann và qua sự thuỷ phân ester do enzym không đặc trưng. Tất cả các chất chuyển hoá của thuốc không có hoạt tính phong bế thần kinh - cơ.

Thải trừ: Atracurium besylat và các chất chuyển hoá được thải trừ qua nước tiểu và phân.

Chỉ định

Atracurium besylat được dùng chủ yếu để gây giãn cơ vân trong khi phẫu thuật và để làm dễ kiểm soát hô hấp bằng máy sau khi gây mê.

Thuốc cũng được dùng để làm dễ dàng việc đặt ống nội khí quản trong các trường hợp không phải là cấp cứu.

Chống chỉ định

Không dùng atracurium besylat cho bệnh nhân được biết có quá mẫn với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

Thận trọng

Atracurium besylat có thể làm suy hô hấp và gây liệt hô hấp. Người dùng atracurium besylat phải có kinh nghiệm sử dụng thuốc phong bế thần kinh - cơ; phải có sẵn nhân viên và phương tiện để đặt ống nội khí quản, để làm hô hấp có kiểm soát. Phải có sẵn một thuốc ức chế cholinesterase như neostigmin, pyridostigmin, hoặc edrophonium để điều trị suy hô hấp do atracurium besylat.

Phải theo dõi liên tục bệnh nhân dùng atracurium besylat kéo dài trong cấp cứu. Không dùng liều bổ sung trước khi có một đáp ứng chắn chắn với thử nghiệm kích thích dây thần kinh. Nếu không có đáp ứng với kích thích thần kinh, phải ngừng thuốc cho tới khi đáp ứng trở lại.

Atracurium besylat tuy ít kích thích giải phóng histamin hơn một số thuốc giãn cơ khác, nhưng vẫn phải dùng thuốc một cách thận trọng và với liều ban đầu thấp hơn ở người có nhiều nguy cơ do giải phóng histamin (bệnh tim mạch hoặc tiền sử phản ứng phản vệ hoặc hen).

Phải cảnh giác với sự phát triển chứng sốt cao ác tính và chuẩn bị để xử lý ở bệnh nhân được gây mê. Sự kháng với atracurium có thể phát triển ở bệnh nhân bỏng nên cần tăng liều ở bệnh nhân này.

Vì atracurium besylat rất ít tác dụng đến tim mạch, đặc biệt khi dùng liều khuyến cáo, nên thuốc không chống lại được nhịp tim chậm do nhiều thuốc gây mê hoặc do kích thích thần kinh phó giao cảm; do đó phổ biến hơn có tim đập chậm khi atracurium besylat dùng phối hợp trong khi gây mê so với một số thuốc chẹn thần kinh - cơ khác.

Phải dùng atracurium besylat hết sức thận trọng ở bệnh nhân có bệnh nhược cơ nặng vì bệnh này có thể làm tăng tác dụng phong bế thần kinh - cơ của thuốc. Phải theo dõi mức độ phong bế thần kinh - cơ với một máy kích thích dây thần kinh ngoại biên. Cũng theo dõi mức độ phong bế thần kinh - cơ như vậy ở bệnh nhân có rối loạn chất điện giải nghiêm trọng hoặc ung thư di căn toàn thân.

Thời kỳ mang thai

Cho tới nay không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm chứng về việc sử dụng atracurium besylat ở phụ nữ mang thai nên chỉ sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai khi lợi ích có thể biện minh cho nguy cơ có thể xảy ra cho thai.

Thời kỳ cho con bú

Vì không biết atracurium besylat có được phân bố trong sữa mẹ hay không nên phải sử dụng thuốc một cách thận trọng cho phụ nữ cho con bú.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tác dụng không mong muốn của atracurium besylat thường nhẹ, xảy ra ở khoảng 5% bệnh nhân hoặc ít hơn sau khi tiêm tĩnh mạch và chủ yếu do sự giải phóng histamin. Các tác dụng không mong muốn quan trọng về lâm sàng xảy ra ở 0,8% bệnh nhân dùng thuốc.

Thường gặp, ADR > 1/100

Da: Đỏ bừng da.

Tim mạch: Tăng hoặc giảm huyết áp động mạch trung bình, tăng tần số đập của tim.

Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100

Da: Ban đỏ, ngứa, mày đay, nốt phỏng và ban đỏ ở nơi tiêm.

Hô hấp: Tiếng thở khò khè và tăng tiết dịch phế quản.

Tim mạch: Giảm tần số đập của tim.

Hiếm gặp, ADR < 1/1 000

Hô hấp: Co thắt phế quản.

Tim mạch: Hạ huyết áp, phù mạch.

Khác: Xanh tím, phản ứng dị ứng nặng (như phản ứng dẫn đến ngừng tim), co giật.

Hướng dẫn cách xử trí ADR

Hiếm khi phải ngừng thuốc và cần tiến hành điều trị một cách thích hợp khi có tăng tiết dịch phế quản hoặc thở khò khè. Nếu xảy ra nhịp tim chậm nặng, có thể điều trị với atropin. Khi có hạ huyết áp nặng cũng cần phải điều trị (truyền dịch).

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng

Atracurium besylat được tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc tiêm truyền tĩnh mạch. Trong các phẫu thuật kéo dài, có thể tiêm truyền tĩnh mạch liên tục. Để tiêm truyền tĩnh mạch liên tục, phải pha loãng thuốc tiêm atracurium besylat tới nồng độ 0,2 hoặc 0,5 mg/ml trong dung dịch tiêm dextrose 5%; dextrose 5% và natri clorid 0,9%, hoặc natri clorid 0,9%. Để tránh lo lắng cho người bệnh, chỉ cho thuốc khi người bệnh mất ý thức.

Liều lượng

Phải điều chỉnh cẩn thận liều atracurium besylat theo sự đáp ứng của từng cá nhân. Để theo dõi một cách chính xác mức độ giãn cơ và giảm thiểu khả năng quá liều, nên dùng máy kích thích dây thần kinh ngoại biên để theo dõi sự phong bế và sự phục hồi ở bệnh nhân được gây mê và được dùng atracurium besylat. Có thể cần phải tăng liều thuốc này ở bệnh nhân bị bỏng.

Liều ban đầu: Người lớn trong việc đặt ống nội khí quản là 0,4 - 0,5 mg/kg. Sau liều ban đầu này, có thể thực hiện đặt ống nội khí quản đối với phẫu thuật không cấp cứu trong vòng 2 - 2,5 phút ở phần lớn bệnh nhân và sự phong bế thần kinh - cơ tối đa thường xảy ra trong vòng 3 - 5 phút. Khi sử dụng đồng thời với gây mê phối hợp, liều ban đầu này thường phong bế thần kinh - cơ đủ trong lâm sàng khoảng 20 - 35 phút. Sự phục hồi tới 25% như lúc đầu sau khoảng 35 - 45 phút và tới 95% khoảng 1 giờ sau khi dùng.

Nhà sản xuất khuyến cáo phải giảm liều ban đầu ở người lớn khoảng 33% (nghĩa là từ 0,25 - 0,35 mg/kg) khi thuốc được cho sau khi gây mê ổn định bằng enfluran hoặc isofluran, giảm ít hơn khoảng 20% nếu gây mê bằng halothan vì halothan chỉ có tác dụng tối thiểu đến hoạt tính phong bế thần kinh - cơ của atracurium besylat.

Liều duy trì - Tiêm tĩnh mạch cách quãng: Để duy trì sự phong bế thần kinh - cơ trong các phẫu thuật kéo dài, liều được hiệu chỉnh theo từng cá nhân và liều thường dùng ở người lớn là 0,08 - 0,1 mg/kg.

Ở bệnh nhân được gây mê phối hợp, liều duy trì đầu tiên thường cần thiết ở 20 - 45 phút sau khi dùng liều ban đầu. Có thể dùng liều duy trì nhắc lại ở các khoảng cách tương đối đều là 15 - 25 phút ở bệnh nhân được gây mê phối hợp. Khi enfluran hoặc isofluran được dùng để gây mê hoặc khi dùng liều duy trì atracurium besylat cao hơn, có thể dùng liều duy trì này ở khoảng cách dài hơn.

Tiêm truyền tĩnh mạch liên tục: Trong các phẫu thuật kéo dài, có thể truyền tĩnh mạch liên tục atracurium besylat sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh liều ban đầu. Chỉ bắt đầu tiêm truyền thuốc sau khi bắt đầu phục hồi từ liều tiêm tĩnh mạch ban đầu. Tiêm truyền tĩnh mạch liên tục cho người lớn với tốc độ ban đầu là 9 - 10 microgam/kg/phút, và sau đó duy trì với tốc độ tiêm truyền là 5 - 9 microgam/kg/phút ở bệnh nhân được gây mê phối hợp. Tốc độ tiêm truyền giảm khoảng 33% khi gây mê ở trạng thái ổn định với enfluran hoặc isofluran.

Trẻ em:

Khuyến cáo đối với liều ban đầu, liều duy trì và tốc độ tiêm truyền tĩnh mạch liên tục atracurium besylat ở trẻ em 2 tuổi trở lên giống như ở người lớn.

Sơ sinh, trẻ bú mẹ, trẻ em < 2 tuổi:

Liều ban đầu: 0,3 - 0,4 mg/kg tiếp theo liều duy trì 0,3 - 0,4mg/kg nếu cần để duy trì phong bế thần kinh - cơ; hoặc: Truyền liên tục: 0,6 - 1,2 mg/kg/giờ hoặc 10 - 20 microgam/kg/phút.

Suy thận:

Không cần phải hiệu chỉnh liều.

Tương tác thuốc

Việc dùng đồng thời một số thuốc, gồm các thuốc gây mê, thuốc kháng sinh, lithi, thuốc giãn cơ xương, muối magnesi, procainamid và quinidin có thể ảnh hưởng tới hoạt tính phong bế thần kinh – cơ của atracurium besylat.

Thuốc gây mê: Enfluran, isofluran và halothan làm tăng hiệu lực và kéo dài thời gian phong bế thần kinh - cơ gây bởi atracurium besylat.

Thuốc giãn cơ xương: Cho succinylcholin trước khi cho atracurium besylat không ảnh hưởng đến thời giantác dụng phong bế thần kinh - cơ do atracurium besylat. Nhà sản xuất cho rằng atracurium besylat bắt đầu tác dụng nhanh hơn và cường độ tác dụng tăng lên khi cho trước succinylcholin.

Các thuốc chống nhiễm khuẩn: Một số thuốc chống nhiễm khuẩn (như các aminoglycosid, polymyxin) có thể làm tăng hoặc kéo dài sự giãn cơ xương gây bởi atracurium besylat.

Độ ổn định và bảo quản

Trong bao bì kín, để ở nhiệt độ 2 - 8 độ C và bảo vệ chống đóng băng.

Thuốc tiêm ổn định trong 18 tháng sau khi sản xuất khi bảo quản ở 2 - 8 độ C. Khi lấy ra khỏi tủ lạnh, thuốc tiêm atracurium besylat phải được dùng trong vòng 14 ngày, kể cả khi thuốc để tủ lạnh lại sau đó.

Ở nồng độ 0,2 hoặc 0,5 mg/ml, atracurium besylat ổn định trong 24 giờ khi bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặc khi để tủ lạnh trong các dung dịch tiêm tĩnh mạch sau đây: dextrose 5%; dextrose 5% và natri clorid 0,9%; hoặc natri clorid 0,9%.

Quá liều và xử trí

Triệu chứng: Có sự tăng kích thích giải phóng histamin và các tác dụng tim mạch, đặc biệt là giảm huyết áp, và sự kéo dài thời gian phong bế thần kinh - cơ do quá liều atracurium besylat.

Xử trí: Điều trị hỗ trợ và triệu chứng.

Đảo ngược tác dụng phong bế thần kinh - cơ: Có thể phong bế thần kinh - cơ do atracurium besylat bằng cách dùng một thuốc ức chế cholinesterase như neostigmin, pyridostigmin hoặc edrophonium, thường phối hợp với atropin hoặc glycopyralat để phong bế tác dụng phụ muscarinic của thuốc ức chế cholinesterase.

Tên thương mại

Hanaatra inj.; Notrixum; Tracrium.