Asperlican/Candinazol: thuốc điều trị và phòng nhiễm nấm

Nhà sản xuất

Hasan – Dermapharm.

Thành phần

Mỗi viên: Fluconazol 150mg.

Dược lực học

Phân loại dược lý

Thuốc kháng nấm.

Mã ATC: J02AC01.

Cơ chế tác dụng

Fluconazol là thuốc đầu tiên của nhóm thuốc tổng hợp triazol kháng nấm mới.

Fluconazol có tác dụng kháng nấm do làm biến đổi và tăng tính thấm màng tế bào, làm thoát các yếu tố thiết yếu (amino acid, kali) và làm giảm nhập các phân tử tiền chất (purin và pyrimidin tiền chất của DNA). Fluconazol tác động bằng cách ức chế cytochrom P450 14α-demethylase, ngăn chặn tổng hợp ergosterol là sterol chủ yếu ở màng tế bào nấm.

Fluconazol và các triazol kháng nấm khác (như itraconazol) có ái lực mạnh với enzym P450 của nấm và chỉ có ái lực yếu với enzym P450 của động vật có vú (tuy nhiên cũng đủ để gây ra nhiều tương tác thuốc) và cũng là những thuốc ức chế đặc hiệu các hệ thống cytochrom P450 của nấm hơn nhiều dẫn chất imidazol khác (như ketoconazol). Thuốc không có tác dụng trên sự tổng hợp cholesterol trong dịch đồng thể mô gan của động vật có vú.

Phổ kháng nấm: Fluconazol có tác dụng trên Blastomyces dermatitidis, Candida spp., Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton spp., Histoplasma capsulatum, Microsporum spp. và Trichophyton spp.. In vitro, fluconazol không có tác dụng trên Malassezia pachydermatis và nói chung không có tác dụng trên Aspergillus; Scopulariopsis (bao gồm S. acremonium và S. brevicaulis) thường kháng fluconazol.

Fluconazol không có tác dụng kháng khuẩn. Kháng thuốc đã phát triển ở một vài chủng Candida. Các chủng Candida albicans kháng ketoconazol cũng kháng chéo với fluconazol.

Dược động học

Hấp thu

Fluconazol được hấp thu tốt qua đường uống và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn. Sinh khả dụng theo đường uống ≥ 90% so với đường tiêm tĩnh mạch. Nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được trong vòng 1 - 2 giờ, nồng độ ổn định đạt được trong vòng 5 - 10 ngày. Không giống như một vài thuốc kháng nấm imidazol khác (ketoconazol), hấp thu fluconazol không chịu ảnh hưởng của pH dịch vị.

Phân bố

Thuốc phân bố rộng rãi trong các mô và dịch cơ thể. Nồng độ thuốc trong nước tiểu và da cao gấp khoảng 10 lần so với nồng độ trong huyết tương; nồng độ thuốc trong sữa mẹ, dịch khớp, nước bọt, đờm, dịch âm đạo và dịch màng bụng tương tự nồng độ trong huyết tương. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt từ 50 - 90% nồng độ trong huyết tương ngay cả khi màng não không bị viêm. Tỉ lệ gắn kết với protein khoảng 12%.

Chuyển hóa

Fluconazol được chuyển hóa với lượng nhỏ. Fluconazol là chất ức chế chọn lọc CYP2C9, CYP3A4 và cũng ức chế CYP2C19.

Thải trừ

Thời gian bán thải của fluconazol trong huyết tương khoảng 30 giờ. Thuốc thải trừ 80% qua nước tiểu ở dạng không đổi. Độ thanh thải fluconazol tỉ lệ với độ thanh thải creatinin. Fluconazol có thể thẩm phân được.

Dược động học ở một số đối tượng lâm sàng đặc biệt

Bệnh nhân suy thận: Thời gian bán thải của fluconazol tăng từ 30 - 98 giờ ở bệnh nhân suy thận nặng (GFR < 20 mL/phút). Vì vậy, cần thiết phải điều chỉnh liều. Fluconazol được đào thải bằng thẩm phân (khoảng 50% sau 3 giờ).

Trẻ em: Dữ liệu dược động học được đánh giá trên 113 bệnh nhi từ 5 nghiên cứu (2 nghiên cứu đơn liều, 2 nghiên cứu đa liều và 1 nghiên cứu ở trẻ sinh non). Sau khi sử dụng 2 - 8 mg/kg fluconazol ở trẻ em 9 tháng - 15 tuổi, giá trị AUC đạt khoảng 38μg.h/mL (tương ứng với từng đơn vị liều 1 mg/kg). Thời gian bán thải trung bình trong huyết tương biến đổi từ 15 - 18 giờ và thể tích phân bố đạt khoảng 880 mL/kg sau khi sử dụng đa liều. Thời gian bán thải khi sử dụng đơn liều đạt khoảng 24 giờ, có thể so sánh được với nhóm trẻ em 11 ngày - 11 tháng tuổi sử dụng đơn liều 3 mg/kg tiêm tĩnh mạch. Thể tích phân bố ở nhóm này khoảng 950 mL/kg.

Dữ liệu nghiên cứu ở trẻ sinh non có độ tuổi và cân nặng trung bình lần lượt là 24 giờ tuổi và 0,9 kg, sử dụng tối đa 5 liều 6 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi 72 giờ, thời gian bán thải trung bình khoảng 74 giờ ở ngày thứ nhất; 53 giờ ở ngày thứ 7 và 47 giờ ở ngày thứ 13. Giá trị AUC (μg.h/mL) khoảng 271 ở ngày thứ nhất, tăng lên khoảng 490 ở ngày thứ 7 và giảm xuống còn 360 ở ngày thứ 13. Thể tích phân bố (mL/kg) khoảng 1.183 ở ngày thứ nhất, 1.184 ở ngày thứ 7 và 1.328 ở ngày thứ 13.

Người cao tuổi: Dữ liệu nghiên cứu dược động học trên 22 bệnh nhân ≥ 65 tuổi, sử dụng liều đơn 50mg fluconazol. Trong số này có 10 bệnh nhân sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu. Cmax khoảng 1,54 μg/mL, đạt được sau khi uống 1,3 giờ. Giá trị AUC trung bình là 76,4 ± 20,3 μg.h/mL, thời gian bán thải trung bình là 46,2 giờ. Các thông số này cao hơn ở người trẻ tuổi. Sử dụng đồng thời với thuốc lợi tiểu không làm thay đổi ý nghĩa giá trị AUC và Cmax. Với độ thanh thải creatinin 74 mL/phút, lượng thuốc tìm thấy ở dạng nguyên vẹn trong nước tiểu khoảng 22% (0 - 24 giờ), độ thanh thải fluconazol ở thận (khoảng 0,124 mL/phút/kg) thấp hơn ở người trẻ. Các thay đổi trong dược động học có thể liên quan đến suy giảm chức năng thận ở người cao tuổi.

Chỉ định và công dụng

Asperlican 150/Candinazol 150 được chỉ định trong bệnh nhiễm nấm.

Người lớn

Điều trị nhiễm nấm: Viêm màng não do Cryptococcus; bệnh nấm Coccidioides immitis; bệnh nấm Candida ở màng nhầy miệng-họng, thực quản, đường niệu; Candida âm đạo (cấp tính hoặc tái phát), Candida âm hộ khi liệu pháp điều trị tại chỗ không hiệu quả; bệnh nấm da gồm nấm da chân, da thân, da đùi, lang ben, Candida da khi được chỉ định sử dụng liệu pháp trị liệu toàn thân; bệnh nấm móng khi các phương pháp trị liệu khác không hiệu quả.

Phòng ngừa tái phát: Nhiễm Candida miệng - họng hay thực quản ở bệnh nhân nhiễm HIV; Candida âm đạo (tần suất tái phát ≥ 4 lần/năm); nhiễm Candida ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài như bệnh nhân mắc bệnh lý huyết học ác tính đang sử dụng hóa trị liệu hoặc bệnh nhân cấy ghép tế bào gốc máu.

Trẻ em (0 - 17 tuổi)

Điều trị Candida miệng-họng, thực quản; Candida xâm lấn, viêm màng não do Cryptococcus và phòng ngừa nhiễm Candida ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch. Có thể sử dụng duy trì để phòng ngừa tái phát viêm màng não ở trẻ em có nguy cơ tái phát cao.

Lưu ý: Có thể bắt đầu sử dụng thuốc trước khi có kết quả cấy vi sinh và các xét nghiệm cận lâm sàng khác. Tuy nhiên, khi kết quả đã được xác định, cần thay thế bằng phương pháp đặc trị phù hợp.

Liều lượng và cách dùng

Liều lượng người lớn

Điều trị viêm màng não do Cryptococcus:

400mg trong ngày đầu tiên, sau đó sử dụng liều 200 - 400 mg/ngày. Thời gian điều trị tối thiểu là 6 - 8 tuần, trong trường hợp bệnh nghiêm trọng đe dọa tới tính mạng, liều duy trì là 800 mg/ngày.

Điều trị bệnh nấm Coccidioides immitis:

200 - 400 mg/ngày. Thời gian điều trị từ 11 - 24 tháng hoặc dài hơn phụ thuộc vào bệnh nhân. Liều 800 mg/ngày có thể cân nhắc sử dụng trong trường hợp nhiễm nấm và bệnh màng não.

Điều trị nhiễm Candida màng nhầy:

Candida miệng - họng, thực quản: Liều khởi đầu là 200 - 400 mg trong ngày 1, các liều tiếp theo là 100 - 200 mg/ngày. Thời gian điều trị (cho đến khi tình trạng bệnh thuyên giảm) từ 7 - 21 ngày đối với Candida miệng - họng hoặc 14 - 30 ngày đối với Candida thực quản; thời gian điều trị có thể dài hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nghiêm trọng.

Candida niệu: 200 - 400 mg/ngày. Thời gian điều trị từ 7 - 21 ngày; thời gian điều trị có thể dài hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nghiêm trọng.

Phòng ngừa tái phát Candida màng nhầy miệng - họng, thực quản ở bệnh nhân nhiễm HIV có nguy cơ tái phát cao: 100 - 200 mg/ngày hoặc 200 mg/lần x 3 lần/tuần. Thời gian điều trị không giới hạn.

Điều trị Candida âm đạo cấp tính, Candida âm hộ: Sử dụng liều duy nhất 150mg.

Điều trị và phòng ngừa tái phát Candida âm đạo (≥ 4 đợt tái phát/năm): 150mg mỗi 3 ngày trong tuần đầu (ngày 1, 4, 7), sau đó sử dụng liều 150 mg/tuần. Thời gian điều trị là 6 tháng.

Điều trị bệnh nấm da:

Nấm da chân, da thân, da đùi, nhiễm Candida da: 150 mg/tuần. Thời gian điều trị là 2 - 4 tuần, riêng nấm da chân có thể lên tới 6 tuần.

Lang ben: 300 - 400 mg/tuần. Thời gian điều trị là 1 - 3 tuần.

Nấm móng: 150 mg/tuần. Cần điều trị liên tục cho đến khi móng nhiễm bệnh được thay thế. Thông thường, thời gian mọc móng là 3 - 6 tháng đối với móng tay và 6 - 12 tháng đối với móng chân; tuy nhiên thời gian này khác nhau ở mỗi cá thể và độ tuổi. Đôi khi móng bị biến dạng sau thời gian điều trị nhiễm nấm mạn tính.

Phòng ngừa nhiễm Candida ở bệnh nhân giảm bạch cầu trung tính kéo dài: 200 - 400 mg/ngày. Quá trình điều trị nên bắt đầu vài ngày trước khi khởi phát giảm bạch cầu trung tính và tiếp tục 7 ngày sau hồi phục cho đến khi số lượng bạch cầu trung tính tăng lên đến hơn 1.000 tế bào/mm3.

Liều dùng đối với một số đối tượng lâm sàng đặc biệt

Người cao tuổi: Điều chỉnh liều dựa vào chức năng thận.

Bệnh nhân suy thận: Không cần điều chỉnh liều trong trường hợp sử dụng liều duy nhất để điều trị bệnh nấm âm hộ, âm đạo. Ở bệnh nhân (bao gồm trẻ em) suy thận phải điều trị nhiều liều fluconazol, liều khởi đầu thường là 50 - 400 mg, tùy thuộc vào chỉ định cụ thể. Các liều tiếp theo căn cứ vào độ thanh thải creatinin (ClCr):

ClCr > 50 mL/phút: Sử dụng 100% liều khuyến cáo.

ClCr ≤ 50 mL/phút và không kèm theo thẩm phân: Giảm 50% so với liều khuyến cáo.

Bệnh nhân thẩm phân nên sử dụng 100% liều khuyến cáo thông thường sau mỗi đợt thẩm phân, ở những ngày không thẩm phân, nên giảm liều dựa theo độ thanh thải creatinin.

Bệnh nhân suy gan:

Dữ liệu trên bệnh nhân suy gan còn hạn chế, vì vậy nên sử dụng thận trọng ở bệnh nhân suy giảm chức năng gan.

Trẻ em

Liều tối đa khuyến cáo là 400 mg/ngày. Thời gian điều trị phụ thuộc vào đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân. Với trẻ em suy giảm chức năng thận, liều dùng được áp dụng như hướng dẫn ở đối tượng bệnh nhân suy thận. Việc lựa chọn sử dụng viên nang cứng Asperlican 150/Candinazol 150 phụ thuộc vào liều dùng quy đổi từ cân nặng và độ tuổi theo hướng dẫn bên dưới và không phù hợp với trẻ khó nuốt (trẻ quá nhỏ hoặc chưa có khả năng tự nuốt).

Trẻ em từ 28 ngày - 11 tuổi:

Điều trị Candida màng nhầy: Liều khởi đầu là 6 mg/kg, các liều tiếp theo là 3 mg/kg/ngày. Liều khởi đầu nên được sử dụng trong ngày đầu tiên để đạt trạng thái cân bằng nhanh hơn.

Điều trị Candida xâm lấn và viêm màng não do Cryptococcus: 6 - 12 mg/kg/ngày.

Phòng ngừa tái phát viêm màng não ở trẻ có nguy cơ cao: 6 mg/kg/ngày.

Phòng ngừa nhiễm Candida ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch: 3 - 12 mg/kg/ngày.

Trẻ em 12 - 17 tuổi:

Phụ thuộc vào cân nặng và sự phát triển dậy thì, cần đánh giá liều dùng phù hợp nhất ở nhóm đối tượng này. Dữ liệu lâm sàng cho thấy trẻ em có độ thanh thải fluconazol cao hơn người lớn. Liều 100, 200 và 400mg ở người lớn tương đương với liều 3, 6 và 12 mg/kg ở trẻ em để cho đáp ứng toàn thân tương tự nhau. An toàn và hiệu quả của chỉ định nhiễm Candida sinh dục ở trẻ em chưa được thiết lập; nếu bắt buộc phải điều trị, liều dùng tương tự như ở người lớn.

Trẻ sơ sinh (0 - 27 ngày):

Dữ liệu dược động học trên đối tượng này còn ít, quá trình đào thải fluconazol chậm.

Trẻ sơ sinh 0 - 14 ngày: Liều mg/kg giống ở đối tượng trẻ em 28 ngày - 11 tuổi và nên được sử dụng mỗi 72 giờ. Liều tối đa khuyến cáo là 12 mg/kg mỗi 72 giờ.

Trẻ sơ sinh 15-27 ngày: Liều mg/kg giống ở đối tượng trẻ em 28 ngày - 11 tuổi và nên được sử dụng mỗi 48 giờ. Liều tối đa khuyến cáo là 12 mg/kg mỗi 48 giờ.

Cách dùng

Uống thuốc nguyên viên, không phụ thuộc vào bữa ăn.

Cảnh báo

Nghiên cứu việc sử dụng fluconazol điều trị nấm da đầu ở trẻ em (Tinea capitis) cho thấy hiệu quả không tốt hơn griseofulvin và tỉ lệ thành công thấp hơn 20%. Vì vậy, không nên sử dụng thuốc để điều trị nấm da đầu ở trẻ em.

Bằng chứng về hiệu quả của fluconazol trong điều trị cryptococcosis ở các vị trí khác (phổi, da) còn hạn chế, vì vậy không có khuyến cáo về liều dùng.

Bằng chứng về hiệu quả của fluconazol trong điều trị các dạng khác của nhiễm nấm địa phương như paracoccidioidomycosis, lymphocutaneous sporotrichosis và histoplasmosis còn hạn chế, vì vậy không khuyến cáo về liều dùng riêng biệt.

Sử dụng fluconazol có thể gây phát triển quá mức các chủng Candida không nhạy cảm (ngoài C. albicans), bao gồm C. krusei, bệnh nhân cần dùng thuốc kháng nấm khác thay thế.

Vì đã gặp kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh trên bệnh nhân sử dụng fluconazol, cần thận trọng trên bệnh nhân tiềm ẩn tình trạng loạn nhịp. Halofantrin gây kéo dài khoảng QT ở liều điều trị và là chất nền của CYP3A4, vì vậy không khuyến cáo sử dụng đồng thời fluconazol và halofantrin.

Đã có báo cáo về một số hiếm các trường hợp viêm da tróc vảy có nguy cơ đe dọa tính mạng khi dùng fluconazol trên bệnh nhân nặng. Với các bệnh nhân có tổn thương hệ miễn dịch (bệnh nhân nhiễm HIV), nếu xuất hiện ban da trong khi điều trị bằng fluconazol, cần giám sát chặt chẽ và ngừng thuốc khi tổn thương có biểu hiện tiến triển.

Thận trọng ở bệnh nhân suy thận.

Ketoconazol gây suy tuyến thượng thận, mặc dù hiếm khi xảy ra với fluconazol, cần thận trọng về nguy cơ suy tuyến thượng thận khi sử dụng đồng thời với prednisolon.

Thận trọng ở bệnh nhân suy gan. Nên ngừng điều trị fluconazol nếu bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng cho thấy bệnh gan tiến triển (suy nhược, chán ăn, buồn nôn hoặc nôn mửa kéo dài, vàng da). Nếu có bất thường về xét nghiệm chức năng gan xảy ra trong khi dùng fluconazol, cần theo dõi tình trạng tổn thương gan nghiêm trọng thêm trên bệnh nhân.

Do ức chế CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, cần thận trọng khi phối hợp fluconazol với các thuốc có khoảng điều trị hẹp được chuyển hóa qua các enzym này.

Thận trọng khi phối hợp fluconazol liều thấp hơn 400mg với terfenadin.

Chế phẩm Asperlican 150/Candinazol 150 có chứa lactose, không nên sử dụng ở bệnh nhân mắc các rối loạn di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose - galactose.

Ảnh hưởng của thuốc đối với công việc: Không có nghiên cứu về tác động của fluconazol trên khả năng làm việc. Bệnh nhân nên được cảnh báo về nguy cơ nhức đầu, chóng mặt, co giật khi đang sử dụng thuốc. Nếu gặp phải các tác dụng không mong muốn trên, không nên lái xe, vận hành máy móc, làm việc trên cao hoặc các trường hợp khác.

Quá liều

Triệu chứng: Đã có báo cáo về tình trạng quá liều fluconazol kèm theo các triệu chứng ảo giác, hoang tưởng.

Cách xử trí: Trong trường hợp quá liều fluconazol, điều trị triệu chứng (điều trị hỗ trợ và rửa dạ dày nếu cần). Fluconazol được đào thải phần lớn qua thận, lợi tiểu cưỡng bức có thể làm tăng mức độ đào thải. Sau 3 giờ thẩm phân, nồng độ thuốc trong huyết tương giảm khoảng 50%.

Chống chỉ định

Quá mẫn với fluconazol, các dẫn chất azol hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Chống chỉ định phối hợp terfenadin ở bệnh nhân sử dụng chế độ liều ≥ 400mg fluconazol/ngày trong nhiều ngày. Không sử dụng đồng thời với các thuốc kéo dài khoảng QT và được chuyển hóa qua CYP3A4 như cisaprid, astemizol, pimozid, quinidin, amiodaron, erythromycin.

Rối loạn chuyển hóa porphyrin cấp.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai: Đến nay, chưa có các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát chặt chẽ về việc sử dụng fluconazol cho phụ nữ mang thai. Nhưng cũng đã có thông báo về dị dạng bẩm sinh tại nhiều bộ phận ở trẻ có mẹ dùng fluconazol liều cao (400 - 800 mg/ngày) để điều trị nấm do Coccidioides immitis trong 3 tháng đầu thai kỳ. Mối liên quan giữa việc sử dụng fluconazol và các tác dụng này còn chưa rõ. Do đó, chỉ nên dùng fluconazol cho phụ nữ mang thai khi lợi ích điều trị lớn hơn nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Không được sử dụng fluconazol liều cao và kéo dài trừ khi tình trạng bệnh nghiêm trọng có nguy cơ đe dọa tính mạng người mẹ.

Phụ nữ cho con bú: Fluconazol tiết vào sữa ở nồng độ thấp hơn trong huyết tương. Có thể cho con bú sau khi sử dụng liều đơn ≤ 200mg. Không nên cho con bú khi sử dụng liều cao fluconazol hoặc sử dụng nhiều liều lặp lại. Cân nhắc ngừng sử dụng thuốc hoặc ngừng cho con bú.

Tương tác

Chống chỉ định phối hợp fluconazol với các thuốc sau

Cisaprid: Sử dụng đồng thời fluconazol và cisaprid có thể làm tăng nồng độ cisaprid trong huyết tương, có thể gây tác dụng phụ nguy hiểm trên tim (bao gồm xoắn đỉnh).

Terfenadin: Do nguy cơ loạn nhịp nghiêm trọng gây ra bởi kéo dài khoảng QT ở bệnh nhân sử dụng đồng thời thuốc kháng nấm azol và terfenadin, chống chỉ định phối hợp fluconazol liều ≥ 400mg với terfenadin. Thận trọng khi phối hợp fluconazol liều < 400mg với terfenadin.

Astemizol: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ astemizol trong huyết tương, có thể gây ra các tai biến tim mạch nguy hiểm (như loạn nhịp, ngừng tim, đánh trống ngực, ngất và tử vong).

Pimozid, quinidin: Sử dụng đồng thời fluconazol và pimozid hoặc quinidin có thể gây ức chế chuyển hóa của các thuốc trên và làm tăng nồng độ của chúng trong huyết tương, gây kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh.

Erythromycin: Sử dụng đồng thời erythromycin và fluconazol có nguy cơ gây tăng độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh) và có thể tử vong đột ngột do tim.

Amiodaron: Sử dụng đồng thời fluconazol và amiodaron có thể gây ức chế chuyển hóa của amiodaron, kéo dài khoảng QT.

Không khuyến cáo sử dụng đồng thời fluconazol với các thuốc sau

Halofantrin: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ huyết tương của halofantrin do ức chế CYP3A4, tăng độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh) và tử vong đột ngột do tim. Tránh phối hợp các thuốc trên.

Thận trọng và điều chỉnh liều nếu cần thiết khi sử dụng đồng thời fluconazol với các thuốc sau:

Tác động của các thuốc khác trên fluconazol

Rifampicin: Sử dụng đồng thời fluconazol và rifampicin có thể làm giảm 25% giá trị AUC và 20% thời gian bán thải của fluconazol. Cần cân nhắc tăng liều fluconazol nếu cần thiết.

Hydroclorothiazid: Trong một nghiên cứu tương tác dược động học, sử dụng đồng thời hydroclorothiazid và fluconazol có thể tăng 40% nồng độ fluconazol trong huyết tương, tuy nhiên không cần thiết phải điều chỉnh liều.

Sử dụng đồng thời fluconazol đường uống với thức ăn, cimetidin, thuốc kháng acid hoặc chiếu xạ toàn thân trong cấy ghép tủy xương không làm ảnh hưởng đến sự hấp thu của fluconazol.

Tác động của fluconazol trên thuốc khác

Fluconazol ức chế CYP2C9, CYP3A4, CYP2C19, có thể gây tăng nồng độ của các chất chuyển hóa qua các enzym trên. Cần thận trọng và theo dõi bệnh nhân khi phối hợp. Do thời gian bán thải dài, tác động ức chế enzym vẫn kéo dài 4 - 5 ngày sau khi ngừng sử dụng fluconazol.

Alfentanil: Phối hợp fluconazol (400mg) và tiêm tĩnh mạch alfentanil (20 μg/mL) có thể tăng gấp 2 lần AUC của alfentanil, có thể thông qua việc ức chế CYP3A4. Điều chỉnh liều của alfentanil nếu cần thiết.

Amitriptylin, nortriptylin: Fluconazol làm tăng tác động của amitriptylin và nortriptylin, điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Amphotericin B: Sử dụng đồng thời amphotericin B và fluconazol có thể cộng hợp tác động nhẹ trong điều trị nhiễm C. albicans, không có tương tác trong điều trị nhiễm Cryptococcus neoformans và đối kháng tác dụng của cả hai thuốc trong điều trị Aspergillus fumigatus.

Thuốc chống đông: Biến cố xuất huyết (thâm tím, chảy máu cam, xuất huyết tiêu hóa, huyết niệu, phân đen) và tăng thời gian prothrombin đã được báo cáo ở bệnh nhân sử dụng đồng thời fluconazol và warfarin. Thận trọng ở bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống đông coumarin, indandion, điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Benzodiazepin (tác động ngắn), midazolam, triazolam: Fluconazol làm tăng thời gian bán thải và giá trị AUC của midazolam và triazolam khi sử dụng đồng thời. Cần theo dõi bệnh nhân, cân nhắc giảm liều benzodiazepin nếu dùng chung với fluconazol.

Carbamazepin: Fluconazol ức chế chuyển hóa và làm tăng 30% nồng độ carbamazepin trong huyết thanh.

Thuốc chẹn kênh calci: Fluconazol làm tăng sinh khả dụng của các thuốc chẹn calci (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil, felodipin) do ức chế CYP3A4.

Celecoxib: Cmax và AUC của celecoxib tăng khi sử dụng đồng thời với fluconazol. Cân nhắc giảm 1/2 liều celecoxib khi phối hợp với fluconazol.

Cyclophosphamid: Phối hợp cyclophosphamid và fluconazol làm tăng nồng độ bilirubin và creatinin huyết thanh.

Fentanyl: Đã có trường hợp tử vong do ngộ độc fentanyl khi sử dụng đồng thời fentanyl và fluconazol. Các nghiên cứu còn cho thấy fluconazol làm giảm mạnh độ thanh thải của fentanyl. Bệnh nhân cần được theo dõi cẩn thận về nguy cơ ức chế hô hấp do tăng nồng độ fentanyl, điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Thuốc ức chế HMG CoA reductase: Tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân, do fluconazol ức chế CYP3A4 (atorvastatin, simvastatin) hoặc CYP2C9 (fluvastatin). Nên ngừng sử dụng thuốc ức chế HMG CoA reductase khi nồng độ creatin kinase tăng cao, có dấu hiệu hoặc nghi ngờ bệnh nhân mắc bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân.

Thuốc ức chế miễn dịch: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của ciclosporin, everolimus, sirolimus, tacrolimus (fluconazol đường uống). Nên giảm liều các thuốc trên khi phối hợp với fluconazol.

Losartan: Fluconazol ức chế chuyển hóa của losartan thành chất có hoạt tính, bệnh nhân cần theo dõi thường xuyên huyết áp trong quá trình phối hợp thuốc.

Methadon: Fluconazol có thể làm tăng nồng độ huyết thanh của methadon, điều chỉnh liều methadon nếu cần thiết.

Thuốc kháng viêm không steroid (NSAID): Fluconazol làm tăng giá trị Cmax và AUC của flurbiprofen và dạng hoạt tính S-(+)-ibuprofen; có thể làm tăng nồng độ của các NSAID chuyển hóa bởi CYP2C9 (naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Cần theo dõi các tác dụng không mong muốn có thể xảy ra và điều chỉnh liều NSAID nếu cần thiết.

Phenytoin: Fluconazol ức chế chuyển hóa qua gan của phenytoin, cần theo dõi nồng độ phenytoin huyết thanh để tránh nguy cơ ngộ độc phenytoin.

Prednison: Cần theo dõi cẩn thận bệnh nhân điều trị dài hạn đồng thời fluconazol và prednison do nguy cơ suy tuyến thượng thận khi ngừng fluconazol.

Rifabutin: Fluconazol làm tăng nồng độ huyết thanh và giá trị AUC của rifabutin. Đã có báo cáo về viêm màng bồ đào xảy ra ở bệnh nhân sử dụng đồng thời rifabutin và fluconazol.

Saquinavir: Fluconazol làm tăng giá trị AUC và Cmax của saquinavir do ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein. Điều chỉnh liều nếu cần thiết.

Sulfonylure: Fluconazol kéo dài thời gian bán thải của các sulfonylure đường uống khi sử dụng đồng thời (clopropamid, glibenclamid, glipizid, tolbutamid). Thường xuyên theo dõi nồng độ đường huyết và giảm liều các sulfonylure nếu cần thiết.

Theophyllin: Đã có báo cáo fluconazol làm giảm độ thanh thải của theophyllin. Bệnh nhân đang sử dụng liều cao theophyllin hoặc có nguy cơ ngộ độc theophyllin cần được theo dõi chặt chẽ khi sử dụng đồng thời với fluconazol.

Alkaloid vinca: Fluconazol có thể tăng nồng độ huyết tương của các alkaloid vinca (vincristin, vinblastin) dẫn đến ngộ độc. Cơ chế có thể là do ức chế CYP3A4.

Vitamin A: Thận trọng các tác dụng không mongmuốn trên thần kinh trung ương khi phối hợp vitamin A và fluconazol.

Voriconazol (chất ức chế CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4): Sử dụng đồng thời voriconazol và fluconazol đường uống có thể làm tăng giá trị Cmax và AUC của voriconazol. Chưa xác định việc giảm liều và/hoặc số lần sử dụng của voriconazol và fluconazol có thể làm giảm tương tác.

Zidovudin: Fluconazol làm tăng giá trị Cmax, AUC, thời gian bán thải và làm giảm độ thanh thải của zidovudin. Thận trọng khi phối hợp, giảm liều nếu cần thiết.

Azithromycin: Không có tương tác dược động học có ý nghĩa giữa fluconazol và azithromycin.

Thuốc tránh thai đường uống: Phối hợp fluconazol với thuốc tránh thai đường uống không gây tác động đến hiệu quả của thuốc tránh thai.

Ivacaftor: Fluconazol tăng 3 lần sinh khả dụng của ivacaftor, nên giảm liều ivacaftor đến 150 mg/ngày khi sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế CYP3A4 như fluconazol.

Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các phản ứng có hại được phân nhóm theo tần suất: rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000), không rõ tần suất (không đánh giá được tần suất từ dữ liệu sẵn có).

Máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu (ít gặp). Mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu trung tính (hiếm gặp).

Hệ thống miễn dịch: Phản ứng quá mẫn (hiếm gặp).

Chuyển hóa và dinh dưỡng: Giảm cảm giác ngon miệng (ít gặp). Tăng cholesterol huyết, tăng triglycerid huyết, hạ kali huyết (hiếm gặp).

Rối loạn tâm thần: Buồn ngủ, mất ngủ (ít gặp).

Thần kinh: Đau đầu (thường gặp). Co giật, dị cảm, chóng mặt, thay đổi vị giác (ít gặp). Run (hiếm gặp).

Tai và mê đạo: Chóng mặt (ít gặp).

Tim: Xoắn đỉnh, kéo dài khoảng QT (hiếm gặp).

Tiêu hóa: Đau bụng, buồn nôn, nôn mửa, tiêu chảy (thường gặp). Táo bón, khó tiêu, đầy hơi, khô miệng (ít gặp).

Gan mật: Tăng men gan (thường gặp). Tắc mật, vàng da, tăng bilirubin (ít gặp). Suy gan, hoại tử tế bào gan, viêm gan, tổn thương tế bào gan (hiếm gặp).

Da và mô dưới da: Ban da (thường gặp). Phát ban do thuốc, mày đay, ngứa, đổ mồ hôi (ít gặp). Hoại tử biểu bì nhiễm độc, hội chứng Stevens - Johnson, ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính, viêm da tróc vảy, phù mạch, phù mặt, rụng tóc (hiếm gặp).

Cơ xương và mô liên kết: Đau cơ (ít gặp).

Khác: Mệt mỏi, suy nhược, sốt (ít gặp).

Bảo quản

Nơi khô, dưới 30oC. Tránh ánh sáng.

Trình bày và đóng gói

Viên nang cứng: hộp 1 vỉ x 5 viên, hộp 3 vỉ x 5 viên, hộp 5 vỉ x 5 viên, hộp 10 vỉ x 5 viên.